抗HER3抗体‑药物偶联物的制作方法

技术特征：

1.抗体-药物偶联物，其中下式

[化学式1]

表示的抗肿瘤化合物与抗HER3抗体经由具有下式：

-L¹-L²-L^P-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-或-L¹-L²-L^P-

表示的结构的接头、通过在存在于所述抗HER3抗体的铰链部的二硫键部分中形成的硫醚键偶联；

其中，所述抗HER3抗体连接于L¹的末端；

所述抗肿瘤化合物以1位氨基的氮原子为连接部位连接于-(CH₂)n²-C(＝O)-部分的羰基或L^P的C末端；

其中，n¹表示0至6的整数，

n²表示0至5的整数，

L¹表示-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH₂)n³-C(＝O)-，

其中，n³表示2至8的整数，

L²表示-NH-(CH₂CH₂-O)n⁴-CH₂CH₂-C(＝O)-或单键，

其中，n⁴表示1至6的整数，

L^P表示由2至7个氨基酸构成的肽残基，

L^a表示-O-或单键，

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-具有下式：

[化学式2]

表示的结构，以该结构的3位与所述抗HER3抗体连接，在1位的氮原子上与包含该结构的接头结构中的亚甲基连接。

2.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其中，L^P的肽残基为包含选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的氨基酸的肽残基。

3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中，L^P为选自下组的肽残基：

-GGF-、

-DGGF-、

-(D-)D-GGF-、

-EGGF-、

-GGFG-、

-SGGF-、

-KGGF-、

-DGGFG-、

-GGFGG-、

-DDGGFG-、

-KDGGFG-、

-GGFGGGF-；

其中，“(D-)D”表示D-天冬氨酸。

4.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中，L^P为包含4或5个氨基酸的肽残基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，L^P为-GGFG-或-DGGFG-。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，L^P为-GGFG-。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，n³为2至5的整数，L²为单键。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述接头是-L¹-L²-L^P-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-。

9.根据权利要求8所述的抗体-药物偶联物，其中，n³为2至5的整数，L²为-NH-(CH₂CH₂-O)n⁴-CH₂CH₂-C(＝O)-，n⁴为2或4。

10.根据权利要求8或9所述的抗体-药物偶联物，其中，-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-是链长为4至7个原子的部分结构。

11.根据权利要求8或9所述的抗体-药物偶联物，其中，-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-是链长为5或6个原子的部分结构。

12.根据权利要求10或11所述的抗体-药物偶联物，其中，-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-为以下中的任一者：

-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂-O-CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂-O-CH₂-C(＝O)-。

13.根据权利要求12所述的抗体-药物偶联物，其中，-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-为以下中的任一者：

-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂-O-CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂-O-CH₂-C(＝O)-。

14.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其中，药物与-L¹-L²-L^P-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-或-L¹-L²-L^P-连接的药物-接头结构部分为选自下述组中的1种药物-接头结构：

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂-O-CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂-O-CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-(NH-DX)；

其中，-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-具有下式：

[化学式3]

表示的结构，以该结构的3位与所述抗HER3抗体连接，在1位的氮原子上与包含该结构的接头结构中的亚甲基连接；

-(NH-DX)表示下式：

[化学式4]

表示的、1位氨基的氮原子是连接部位的基团；

-GGFG-表示四肽残基-Gly-Gly-Phe-Gly-，-DGGFG-表示五肽残基-Asp-Gly-Gly-Phe-Gly-。

15.根据权利要求14所述的抗体-药物偶联物，其中，药物-接头结构部分为选自下述组中的1种药物-接头结构：

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂-O-CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂-C(＝O)-NH-CH₂CH₂O-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-C(＝O)-GGFG-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-(NH-DX)、

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-DGGFG-(NH-DX)。

16.抗体-药物偶联物，其中下式

[化学式5]

表示的抗肿瘤化合物与抗HER3抗体经由具有下式：

-L¹-L²-L^P-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-

表示的结构的接头、通过在存在于所述抗HER3抗体的铰链部的二硫键部分中形成的硫醚键偶联；

其中，所述抗HER3抗体连接于L¹的末端；

所述抗肿瘤化合物连接于-(CH₂)n²-C(＝O)-部分中的羰基；

其中，n¹表示0至6的整数，

n²表示0至5的整数，

L¹表示-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH₂)n³-C(＝O)-，

其中，n³表示2至8的整数，

L²表示-NH-(CH₂CH₂-O)n⁴-CH₂CH₂-C(＝O)-或单键，

其中，n⁴表示1至6的整数，

L^P表示四肽残基-GGFG-，

L^a表示-O-或单键，

-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-具有下式：

[化学式6]

表示的结构，以该结构的3位与所述抗HER3抗体连接，在1位的氮原子上与包含该结构的接头结构中的亚甲基连接。

17.根据权利要求16所述的抗体-药物偶联物，其中，n¹为3，n²为0，n³为2，L²为-NH-(CH₂CH₂-O)n⁴-CH₂CH₂-C(＝O)-，n⁴为2，L^a为单键，或

n¹为1，n²为1，n³为5，L²为单键，L^a为-O-，或

n¹为2，n²为1，n³为5，L²为单键，L^a为-O-。

18.根据权利要求16或17所述的抗体-药物偶联物，其中，n³为2或5，L²为单键。

19.根据权利要求16或17所述的抗体-药物偶联物，其中，n³为2或5，L²为-NH-(CH₂CH₂-O)n⁴-CH₂CH₂-C(＝O)-，n⁴为2或4。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，-NH-(CH₂)n¹-L^a-(CH₂)n²-C(＝O)-为以下中的任一者：

-NH-CH₂CH₂CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂-O-CH₂-C(＝O)-、

-NH-CH₂CH₂-O-CH₂-C(＝O)-。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所选择的1种药物-接头结构在每1抗体上偶联的平均单元数在1至10的范围内。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所选择的1种药物-接头结构在每1抗体上偶联的平均单元数在2至8的范围内。

23.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所选择的1种药物-接头结构在每1抗体上偶联的平均单元数在3至8的范围内。

24.药物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物。

25.抗肿瘤药和/或抗癌药，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物。

26.根据权利要求25所述的抗肿瘤药和/或抗癌药，其应用于肺癌、肾癌、尿路上皮癌、结直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、头颈癌、食道癌、表皮样癌、腹膜癌、成体多形性成胶质细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌、外阴癌、甲状腺癌、肝恶性肿瘤、肛门癌或阴茎癌。

27.药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物作为活性成分，且包含可药用制剂成分。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其应用于肺癌、肾癌、尿路上皮癌、结直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、头颈癌、食道癌、表皮样癌、腹膜癌、成体多形性成胶质细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌、外阴癌、甲状腺癌、肝恶性肿瘤、肛门癌或阴茎癌。

29.用于治疗肿瘤和/或癌的方法，其包括施用根据权利要求1至23中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物。

30.根据权利要求24所述的药物、根据权利要求25或26所述的抗肿瘤药和/或抗癌药、根据权利要求27或28所述的药物组合物或根据权利要求29所述的治疗方法，其用于与其他药物组合施用。

31.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其还进一步包含其他药物作为活性成分。

32.根据权利要求1至23中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体在重链和轻链中分别包含U1-49、U1-53、U1-59、U1-7或U1-9的CDRH1至CDRH3和CDRL1至CDRL3。

33.根据权利要求1至23和32中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体在重链和轻链中分别包含U1-49、U1-53、U1-59、U1-7或U1-9的重链可变区和轻链可变区。

34.根据权利要求1至23、32和33中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体在重链和轻链中分别包含SEQ ID No:42和33、SEQ ID No:54和56、SEQ ID No:70和72、SEQ ID No:92和94、或SEQ ID No:96和98所示的氨基酸序列，或者分别包含含有SEQ ID No:42和33、SEQ ID No:54和56、SEQ ID No:70和72、SEQ ID No:92和94、或SEQ ID No:96和98的氨基酸序列。

35.根据权利要求1至23和32至34中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体在重链和轻链中分别包含SEQ ID No:583(图1)和584(图2)所示的氨基酸序列，或者分别包含含有SEQ ID No:583(图1)和584(图2)的氨基酸序列。

36.药物组合物，其包含根据权利要求32至35中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物作为活性成分，且包含可药用制剂成分。

37.药物，其包含根据权利要求32至35中任一项所述的抗体-药物偶联物、其盐或其水合物。

38.根据权利要求36所述的组合物或根据权利要求37所述的药物，其应用于肺癌、肾癌、尿路上皮癌、结直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、头颈癌、食道癌、表皮样癌、腹膜癌、成体多形性成胶质细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌、外阴癌、甲状腺癌、肝恶性肿瘤、肛门癌或阴茎癌。