一种不含抗氧剂以及pH调节剂的18复方氨基酸注射液的制备方法及其产品与流程

本发明涉及一种18复方氨基酸注射液的制备方法及其产品，特别涉及一种不含抗氧剂以及pH调节剂的18复方氨基酸注射液的制备方法及其产品，本发明属于医药
技术领域：
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背景技术：
：氨基酸是生物体内构成蛋白质分子的基本单位，与生物的生命活动有着密切的关系，是生物体内不可缺少的营养成分之一，蛋白质在机体内的消化和吸收是通过氨基酸来完成，人体对蛋白质的需要实际上是对氨基酸的需要，氨基酸在蛋白质的合成与分解过程中起维持氮平衡的作用。必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸按适当配比，再加上碳水化合物、电解质等组成氨基酸制剂，可以促进体内蛋白质代谢正常，纠正其负氮平衡。氨基酸是一种两性化合物，含有羧基和氨基，根据取代基的不同可以分为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸，中性氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和脯氨；酸性氨基酸有谷氨酸、门冬氨酸；碱性氨基酸有赖氨酸、精氨酸、组氨酸。目前国内生产的18氨基酸注射液均含有抗氧剂如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，由于亚硫酸盐的存在虽然解决了氨基酸容易被氧化的问题，其也可以引起常见的副反应，如支气管痉挛、呼吸困难、恶性喉部水肿、低血压、休克等。各国药典对注射剂中附加量虽有差异，但从安全性考虑用量越少越好，亚硫酸盐日允许摄入量相当于70公斤体重的人80毫克亚硫酸氢钠，中国药典收载的所有氨基酸产品均含有抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，其用量为千分之零点五，从注射液使用的安全角度出发，生产出不含抗氧剂的18氨基酸注射液刻不容缓。此外，含十八种氨基酸的复方氨基酸注射液(简称18AA)各原辅料水溶后pH为3.8左右，而18AA样品稳定的pH范围为5.0～7.0，故需准备pH调节剂来调节制剂pH使其稳定，因此耗时长，工艺复杂，并且易引入许多不确定因素，增大污染概率。因此如何改变现有制备工艺，解决现有技术存在的上述问题，是本领域技术人员一直努力探索以及研究的主要方向。技术实现要素：本发明目的是提出一种不含抗氧剂以及pH调节剂的18复方氨基酸注射液的制备方法及其产品。为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：本发明的一种不含抗氧剂以及pH调节剂的18复方氨基酸注射液的制备方法，其包括以下步骤：(1)用注射用水冲洗所有生产设备，在配制罐中注入注射液总体积70％～90％的注射用水；(2)通入氮气，调节氮气压力至0.02MPa，待氧浓度降低至0.8～1.5ppm时，按照先后顺序依次加入精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸，并使其终浓度分别达到如下所示的浓度：(3)在搅拌下将氨基酸原料全部溶解，补足注射用水至注射液总体积，取样测试药液pH值；(4)配制好的氨基酸溶液经过过滤器转至配制罐内，经自动灌装机装入洗好的玻璃瓶内，并立即充氮，经加塞机加塞，再由全自动轧盖机轧盖；(5)按照设定的灭菌程序对氨基酸溶液在121℃灭菌，灭菌时间8～12分钟。(6)灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴标装箱入库，即得氨基酸注射液。在本发明所述的制备方法中，优选的，步骤(2)中待氧浓度降低至0.9～1.1ppm，更优选为1.0ppm时，按照先后顺序依次加入各氨基酸。进一步的，本发明还提出了按照本发明所述的制备方法制备得到的不含抗氧剂以及pH调节剂的18复方氨基酸注射液，所述的注射液的pH值为5.5～6.5，更优选的，所述的注射液的pH值为5.9～6.1。相较于现有技术，本发明的有益效果在于：按照本发明提出的加入顺序以及用量溶解氨基酸，在不加入抗氧化剂的情况下可提高产品的抗氧化性，而且无需再调pH值即可将注射液的pH值控制为5.5～6.5，因此生产过程简单，更易控制。附图说明图1为按照顺序1加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图2为按照顺序2加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图3为按照顺序3加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图4为按照顺序4加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图5为按照顺序5加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图6为按照顺序6加入各氨基酸后溶液的pH变化以及各氨基酸的等电点；图7为按照顺序1-6加入各氨基酸所配制得到的溶液在60℃放置2天后的颜色变化。具体实施方式下面结合具体实施例和附图来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例118复方氨基酸注射液(10L)的制备(1)按下表1称量各氨基酸原料：表1氨基酸加入的量单位异亮氨酸53.2g亮氨酸118.8g醋酸赖氨酸117.8g甲硫氨酸33.3g苯丙氨酸88.8g苏氨酸61.8g色氨酸12.4g丝氨酸20.9g缬氨酸42.8g组氨酸57.0g精氨酸75.1g丙氨酸58.9g门冬氨酸36.1g半胱氨酸9.5g谷氨酸61.8g脯氨酸31.4g酪氨酸3.3g甘氨酸101.7g(2)用注射用水冲洗所有生产设备，在配制罐中注入注射液总体积7L的注射用水；(3)通入氮气，调节氮气压力至0.02MPa，待氧浓度降低至1.0ppm时，按照先后顺序依次加入称量好的精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在搅拌下将氨基酸原料全部溶解，补足注射用水至10L，取样测试药液pH值，pH值5.91；(4)配制好的氨基酸溶液经过过滤器转至配制罐内，经自动灌装机装入洗好的玻璃瓶内，并立即充氮，经加塞机加塞，再由全自动轧盖机轧盖；(5)按照设定的灭菌程序对氨基酸溶液在121℃灭菌，灭菌时间8分钟。(6)灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴标装箱入库，即得氨基酸注射液，批号Y160411E1。实施例218复方氨基酸注射液(10L)的制备(1)按下表2称量各氨基酸原料：表2(2)用注射用水冲洗所有生产设备，在配制罐中注入注射液总体积8L的注射用水；(3)通入氮气，调节氮气压力至0.02MPa，待氧浓度降低至1.1ppm时，按照先后顺序依次加入称量好的精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在搅拌下将氨基酸原料全部溶解，补足注射用水至10L，取样测试药液pH值，pH值5.95；(4)配制好的氨基酸溶液经过过滤器转至配制罐内，经自动灌装机装入洗好的玻璃瓶内，并立即充氮，经加塞机加塞，再由全自动轧盖机轧盖；(5)按照设定的灭菌程序对氨基酸溶液在121℃灭菌，灭菌时间8分钟。(6)灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴标装箱入库，即得氨基酸注射液，批号Y160412E1。实施例318复方氨基酸注射液(10L)的制备(1)按下表3称量各氨基酸原料：表3(2)用注射用水冲洗所有生产设备，在配制罐中注入注射液总体积9L的注射用水；(3)通入氮气，调节氮气压力至0.02MPa，待氧浓度降低至1.0ppm时，按照先后顺序依次加入称量好的精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、缬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在搅拌下将氨基酸原料全部溶解，补足注射用水至10L，取样测试药液pH值，pH值5.99；(4)配制好的氨基酸溶液经过过滤器转至配制罐内，经自动灌装机装入洗好的玻璃瓶内，并立即充氮，经加塞机加塞，再由全自动轧盖机轧盖；(5)按照设定的灭菌程序对氨基酸溶液在121℃灭菌，灭菌时间10分钟。(6)灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴标装箱入库，即得氨基酸注射液，批号Y160413E1。实验例1对本发明实施例1-3制备得到的三批氨基酸注射液样品的性状外观、pH值、透光率以及渗透压进行了检测，结果如下表4所示：表4可见，采用本发明方法制备得到的氨基酸注射液能够满足复方氨基酸注射液(14AA)的国家标准，同时不含有抗氧化剂以及pH调节剂，使用上更加安全，且制备工艺更加简单，易控。实验例2不同氨基酸加入顺序对抗氧化性的影响为了证明不同氨基酸的加入顺序对氨基酸注射液抗氧化性的影响，本发明进行了如下对比实验：(1)按照表1缩小100倍的量分别称取各氨基酸，分别称量6份；(2)按照下表5的顺序加入各氨基酸，共制得6组溶液：表5(3)上述配制过程均未进行氮气保护，每加入一种氨基酸记录溶液pH值的变化，配制完不灭菌，刚配制完所有溶液均几乎无色溶液，60℃放置2天，观察溶液的颜色。结果：各组氨基酸溶液的pH值以及颜色变化如图1-7以及表6所示。表6加料顺序溶液60℃放置2天后的颜色pH值顺序1黄色4.95顺序2黄色5.37顺序3黄色5.02顺序4黄色5.02顺序5微黄5.02顺序6微黄(略浅于5号样品)5.91从图1-7以及表6结果可以看出，采用本发明的顺序加入各氨基酸(顺序6)能够使溶液的pH保持在5.9～6.1，而且60℃放置2天，溶液颜色变化最小，说明溶液稳定，抗氧化性强。当前第1页1 2 3