治病化合物、组合物、方法、及化合物制备方法与流程

技术特征：

1.化合物，选自式(I)、其盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、及其衍生物:

其中

-R¹是H，C₁-C₃烷基，C₂-C₃链烯基，或C₂-C₃炔基，其中C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、或C₂-C₃炔基任选被一或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基；

-R²是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，C₁-C₃烷基，C₂-C₃链烯基，C₂-C₃炔基，或C₁-C₂烷氧基，其中C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔基、或C₁-C₂烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基；

-R³是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，C₁-C₃烷基，C₂-C₃链烯基，C₂-C₃炔基，或C₁-C₂烷氧基，其中C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔基、或C₁-C₂烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，乙炔基(-CCH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基；

-R⁴是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₂-C₇链烯基，C₂-C₇炔基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)、羧基(-CO₂H)、C₁-C₇烷基、C₂-C₇链烯基、C₂-C₇炔基、C₁-C₆烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，苯基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基，或C₁-C₃烷氧基；

-R⁵是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₂-C₇链烯基，C₂-C₇炔基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)、羧基(-CO₂H)、C₁-C₇烷基、C₂-C₇链烯基、C₂-C₇炔基、C₁-C₆烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基，或C₁-C₃烷氧基；

-X是二价C₁-C₇烷基，其中所述C₁-C₇烷基碳中的1,2或3个任选地被杂原子取代，且当有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，以及其中C₁-C₇烷基或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，任选被一个或多个一下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基，或C₁-C₃烷氧基；和

-环A是包含1,2,3,4或5个双键和4,5,6,7,8,9或10个碳原子的单环或双环，其中1、2、3、4或5个非融合碳原子任选地被杂原子(如，N，O，S)取代，且当有不止一个碳原子被取代时这些碳原子可以相同或不同，其中环A碳原子或所述任一种杂原子取代基，只要是化学性质合适，可任选地被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₆烷基，C₁-C₆全氟烷基(如，三氟甲基或全氟乙基)，或C₁-C₅烷氧基，且所述融合碳原子彼此单键合或双键合。

2.权利要求1的化合物，其中R¹是H或C₁-C₃烷基，其中C₁-C₃烷基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基。

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹是H，甲基，乙基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

4.权利要求1-3之一的化合物，其中R²是H，卤素基团，羟基(-OH)，C₁-C₃烷基，或C₁-C₂烷氧基，其中C₁-C₃烷基或C₁-C₂烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基。

5.权利要求1-4之一的化合物，其中R²是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，甲基，乙基，甲氧基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

6.权利要求1-5之一的化合物，其中R³是H，卤素基团，羟基(-OH)，C₁-C₃烷基，或C₁-C₂烷氧基，其中C₁-C₃烷基或C₁-C₂烷氧基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，磺基(-SO₃H)，甲基，或乙基。

7.权利要求1-6之一的化合物，其中R³是H，卤素基团，羟基(-OH)，氰基(-CN)，磺基(-SO₃H)，甲基，乙基，甲氧基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

8.权利要求1-7之一的化合物，其中R⁴是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，苯基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基，或C₁-C₃烷氧基。

9.权利要求1-8之一的化合物，其中R⁴是Cl，羟基(-OH)，甲基，乙基，C_1-5烷基，C₃烷基，-CN，乙炔基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，2-(吗啉基)乙氧基，-CO-吗啉-4-基，乙氧基，甲氧基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，呋喃基，2-呋喃基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，苯基，苄基，吡啶基，3-吡啶基，亚甲基二氧基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

10.权利要求1-9之一的化合物，其中R⁴是甲基，乙基，C₃烷基，正丙基，异丙基，乙氧基，甲氧基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，呋喃基，2-呋喃基)，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，苯基，苄基，吡啶基，3-吡啶基，亚甲基二氧基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

11.权利要求1-10之一的化合物，其中R⁵是H，卤素基团，-CN，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基，其中甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，C₁-C₇烷基，C₁-C₆烷氧基，环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：卤素基团，氧代基(＝O)，羟基(-OH)，甲酰基(-COH)，羧基(-CO₂H)，硝基(-NO₂)，-NH₂，-N(CH₃)₂，氰基(-CN)，乙炔基(-CCH)，丙炔基，磺基(-SO₃H)，吗啉基，-CO-吗啉-4-基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基，或C₁-C₃烷氧基。

12.权利要求1-11之一的化合物，其中R⁵是苯基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，6-羟基吡啶基，6-羟基吡啶-3-基，4-羟基吡啶基，4-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，-CO-吗啉-4-基，-CON(CH₃)₂，Cl，羟基(-OH)，甲基，C_1-5烷基，C₃烷基，正丙基，异丙基，-CN，乙炔基，-CONH₂，-CON(CH₃)₂，2-(吗啉基)乙氧基，乙氧基，甲氧基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

13.权利要求1-12之一的化合物，其中R⁵是苯基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，甲基，C₃烷基，正丙基，异丙基，乙氧基，甲氧基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，3,5-双-三氟甲基苯基，苯基，苄基，吡啶基，3-吡啶基，亚甲基二氧基苯基，全氟化甲基，或全氟化乙基。

14.权利要求1-13之一的化合物，其中R⁵是苯基，5-羟基吡啶基，5-羟基吡啶-3-基，吲哚基，1-吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，2-1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-亚甲基二氧基苯基，2,3-亚甲基二氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,5-二乙氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二乙基苯基，3,5-二羟基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，或3,5-双-三氟甲基苯基。

15.权利要求1-14之一的化合物，其中X是

16.权利要求1-15之一的化合物，其中X是

17.权利要求1-16之一的化合物，其中环A是

18.权利要求1-17之一的化合物，其中环A是

19.权利要求1-18任一的化合物，其中式(I)化合物是I-1，I-2，I-3，I-4，I-5，I-6，I-7，I-8，I-9，I-10，I-11，I-12，I-13，I-14，I-15，I-16，I-17，I-18，I-19，I-20，I-21，I-22，I-23，I-24，I-25，I-26，I-27，I-28，I-29，I-30，I-31，I-32，I-33，I-34，I-35，I-36，I-37，I-38，I-39，I-40，I-41，I-42，I-43，I-44，I-45，I-46，I-47，I-48，I-49，I-50，I-51，I-52，I-53，或I-54。

20.权利要求1-19之一的化合物，其中R¹并非H，R²并非H，R³并非H，R⁴并非3-甲氧基苯基，R⁵并非3-甲氧基苯基，X并非或环A并非

21.权利要求1-20之一的化合物，其中化合物I-1从式(I)排除。

22.组合物，包含权利要求1-21任一项所述的化合物。

23.权利要求22的组合物，其中所述化合物的量是从约0.0001％(按组合物总重计)至约99％。

24.权利要求22或23的组合物，还包含配方成分、佐剂或载体。

25.药用组合物，包含权利要求1-21任一项所述的化合物。

26.权利要求25的药用组合物，其中所述化合物的量是从约0.0001％(按组合物总重计)至约50％。

27.权利要求25或26的药用组合物，还包含配方成分、佐剂或载体。

28.一种向动物提供化合物的方法，包括一次或多次给药一种或多种组合物，所述组合物包含权利要求1-21之一的化合物，其中给药多于一次时，所给药的组合物可以相同或不同。

29.权利要求28的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种还包含配方成分。

30.权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种包含权利要求22-24中任一项所述的组合物或权利要求25-27中任一项所述的药物组合物。

31.权利要求28-30中任一项的方法，其中所述一或多次给药中的至少一次包括胃肠外给药，粘膜给药，静脉给药，皮下给药，表面局部给药，皮内给药，口服给药，舌下给药，鼻内给药，或肌肉给药。

32.权利要求28-31中任一项所述的方法，其中如果存在多于一次给药，则用于至少一次给药的至少一种组合物与至少一次其他给药的组合物不同。

33.权利要求28-32中任一项的方法，其中所述一种或多种组合物中至少一种的化合物以约0.01mg/kg动物体重至约15mg/kg动物体重的量给药于动物。

34.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中，所述动物是人，啮齿动物或灵长类动物。

35.一种治疗动物疾病的方法，包括一次或多次给药一种或多种组合物，其中所述组合物包含权利要求1-21之一的化合物，其中如果存在多于一次给药，则所述组合物可以相同或不同。

36.权利要求35的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种还包含配方成分。

37.权利要求35或36的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种包含权利要求22-24之一的组合物或权利要求25-27之一的药物组合物。

38.权利要求35-37中任一项的方法，其中所述一次或多次给药中的至少一次包括肠胃外给药，粘膜给药，静脉内给药，皮下给药，表面局部给药，皮内给药，口服给药，舌下给药，鼻内给药或肌肉给药。

39.权利要求35-38之一的方法，其中如果存在多于一次给药，则用于至少一次给药的至少一种组合物与至少一次其他给药的组合物不同。

40.权利要求35-39之一的方法，其中将一种或多种组合物中至少一种组合物的化合物以约0.005mg/kg动物体重至约50mg/kg动物体重的量给药动物。

41.权利要求35-40之一的方法，其中所述动物是人类，啮齿动物或灵长类动物。

42.权利要求35-41之一的方法，其中所述动物需要所述治疗。

43.权利要求35-42之一的方法，其中所述方法是用于治疗癌症。

44.权利要求35-43之一的方法，其中所述方法用于治疗胰腺癌，胰腺导管腺癌，肺癌，肝癌，结直肠癌，结肠癌，直肠癌，黑素瘤，皮肤恶性黑素瘤，黑素瘤肿瘤发生，膀胱癌，前列腺癌，恶性神经鞘瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌，鳞状细胞癌，头颈部鳞状细胞癌，淋巴瘤，白血病，骨髓癌，非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，多形性成胶质细胞瘤，子宫内膜癌，肾癌，基底细胞癌，甲状腺癌，神经母细胞瘤，卵巢癌，肾细胞癌，肝细胞癌，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病，横纹肌肉瘤，脑膜瘤，胃癌，胶质瘤，口腔癌，鼻咽癌，胃癌，子宫癌，髓母细胞瘤，可导致转移的癌症，由转移导致的癌症或其癌性肿瘤。

45.权利要求35-44之一的方法，其中所述方法用于治疗胰腺癌，胰腺导管腺癌，肺癌，肝癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，黑素瘤，皮肤恶性黑素瘤，黑素瘤肿瘤发生，膀胱癌，恶性神经鞘瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌，鳞状细胞癌，头颈部鳞状细胞癌，卵巢癌，前列腺癌，髓母细胞瘤，可导致转移的癌症，由转移导致的癌症或其癌性肿瘤。

46.权利要求35-45之一的方法，其中该方法用于治疗胰腺癌，胰腺导管腺癌，肺癌，肝癌，卵巢癌，前列腺癌，髓母细胞瘤，可导致转移的癌症，由胰腺癌转移导致的癌症，由转移导致的肺癌，或其癌性肿瘤。

47.制备权利要求1-21之一的化合物的方法，包括，

(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，导致含式(IV)化合物的混合物；

(b)使式(IV)化合物与将氧代基转换成卤素基团的合适化合物反应，导致含式(V)化合物的混合物；

(c)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应；和

(d)回收式(I)，

其中式(II)是其中R¹¹是卤素基团或-CH₂-卤素基团；

式(III)是R⁵-X-H (III)；

式(IV)是

式(V)是和

式(VI)是

48.权利要求47的方法，其中R¹¹是-CH₂-卤素基团，-CH₂Br，或-CH₂Cl。

49.权利要求47或48的方法，其中将氧代基转换成卤素基团的合适化合物是POCl₃或POBr₃。