用于治疗眼部疾病的药物和组合物的制作方法

本申请要求2017年3月23日提交的临时美国申请号62/475,802和2017年12月14日提交的美国申请号62/598,933的权益。出于所有目的，通过引用将这些申请的全部内容合并于本文。
背景技术：
：：眼睛是具有独特解剖学和生理学的复杂器官。眼睛的结构可分为前部和后部两部分。角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体和晶状体位于前部。后部包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经和玻璃体液。影响前段的最重要疾病包括青光眼、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎和白内障。影响眼睛后段的最普遍的疾病是干性和湿性年龄相关的黄斑变性(amd)和糖尿病性视网膜病变。药物递送到眼睛的典型途径是局部、全身、结膜下、玻璃体内、泪小点、椎管内、经巩膜、前或后腱膜下、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下和视网膜下。为了解决眼部递送的问题，已经设计了多种类型的递送系统，包括常规的(溶液、混悬剂、乳剂、软膏剂、插入剂和凝胶剂)；囊的(脂质体、外泌体、囊泡、盘状体(discomes)和药质体)；先进材料(巩膜栓塞、基因传递、sirna和干细胞)；以及控释系统(植入物、水凝胶、树状聚合物、离子电渗疗法、胶原蛋白屏蔽、聚合物溶液、治疗性隐形眼镜、环糊精载体、微针和微乳状液以及颗粒(微粒和纳米粒子)。局部滴剂是治疗前眼疾病的最广泛使用的非侵入性药物施用途径。然而，有效的局部递送存在许多障碍，包括泪液周转(tearturnover)、鼻泪引流、反射性眨眼和粘膜障碍。认为不到5％的局部施用剂量到达较深的眼组织。每天可能需要患者滴入局部滴剂多达四次。实际上，某些患者，包括角膜移植受者，需要在角膜组织中连续维持治疗剂量的药物，并且一些患者需要忍受通常涉及多达每小时应用的漫长和繁重的给药方案。每次重复给药不仅需要患者花费更多的时间，而且还会增加恼怒和不依从的机会。药物递送至眼睛的后部区域通常需要与局部滴剂不同的给药方式，并且通常通过玻璃体内注射、眼周注射或全身给药来实现。考虑到眼睛与整个身体的体积比和因此不必要的全身毒性，全身施用不是优选的。因此，玻璃体内注射目前是用于后部疾病的最常见药物施用形式。然而，玻璃体内注射也存在风险，这是由于向该敏感区域施用异物引起的眼睛炎症的常见副作用、眼内炎、出血、视网膜脱离和患者顺应性差。经眼周施用的经巩膜递送是玻璃体内注射的替代方法，但是，诸如巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、淋巴流和一般血流之类的眼屏障损害了功效。为了治疗眼部疾病，特别是后房疾病，必须以一定量和持续时间来递送药物以达到功效。在实践中很难实现这个看似简单的目标。用于眼部疾病的常见药物类别的实例包括：前列素，碳酸酐酶抑制剂，受体酪氨酸激酶抑制剂(rtki)，rho激酶(rock)抑制剂，β-受体阻滞剂，α-肾上腺素能激动剂，副交感神经药，肾上腺素和高渗药。尽管许多前列素羧酸可有效治疗眼疾病，例如降低眼内压(iop)，但其亲水性可导致在实现有效治疗之前从眼表迅速清除。结果，前列素以选定的酯形式给药，以允许进入眼睛和“延长的”停留。当在眼睛中时，天然酯酶切割前列素酯以释放活性物质。尽管进行了这种创新，但是目前滴剂施用的前列腺素，例如拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素仍需要每天或每天数次的给药方案，并且可能对某些患者的眼睛造成刺激或充血。此外，将近一半接受前列素治疗青光眼的患者需要第二种药物来控制iop(2003年1月至6月，从verispan，l.c.获得的医师药物和诊断审核(pdda))碳酸酐酶抑制剂(cai)可以作为替代使用，有时与前列素联用以治疗眼疾病。不幸的是，可能会出现依从性问题，因为这些药物还需要每天给药或每天给药多达4次，并且在某些患者中还可能引起眼睛刺激或充血。治疗眼部疾病的另一种潜在途径涉及直接保护神经元。有关受体酪氨酸激酶抑制剂(rtki)和双亮氨酸拉链激酶抑制剂(dlki)的初步数据表明，诸如舒尼替尼和克唑替尼的分子不治疗增加的眼压，而可以预防与其相关的神经损伤。不幸的是，舒尼替尼在临床试验和上市后临床使用中均已观察到肝毒性。描述眼部疾病的治疗和与治疗眼部疾病有关的化合物的合成的参考文献包括以下：ongini等人，美国专利号8,058,467，名称为“前列腺素衍生物”；qltplugdeliveryinc，wo2009/035565，名称为“用于植入装置和方法的前列腺素类似物”；allerganinc，美国专利号5,446,041，名称为“降低眼内压的11-酰基前列腺素”；upjohnco.，de2263393，名称为“9-o-酰化前列腺素f2a”；shionogi&co.的专利出版物948,179，名称为“眼内高血压或青光眼的治疗”；ragactive，ep1329453，名称为“获得4-(正烷基胺)-5,6-二氢-4h-噻吩并-(2,3-b)-硫吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物和中间体产物的方法”；以及美国cyanamidco.，gb844946，名称为“2-(n-取代的)酰基氨基-1,3,4-噻二唑-5-磺酰胺”。其他出版物包括vallikivi，i.，etal.(2005)."themodellingandkineticinvestigationofthelipase-catalyzedacetylationofstereoisomericprostaglandins(脂肪酶催化的立体异构前列素的乙酰化的建模和动力学研究)."j.mol.catal.b:enzym.35(1-3):62-69.；parve，o.，etal.(1999)."lipase-catalyzedacylationofprostanoids(脂肪酶催化的前列腺素酰化)."bioorg.med.chem.lett.9(13):1853-1858.；andcarmely，s.，etal.(1980)"newprostaglandin(pgf)derivativesfromthesoftcorallobophytondepressum(来自软珊瑚lobophytondepressum的新的前列腺素(pgf)衍生物)"tetrahedronlett.21(9):875-878。描述dlk抑制剂的专利申请包括：浙江dtrm生物制药公司，专利出版物wo2014146486，名称为“用于治疗癌症的三级环胺alk激酶抑制剂”；kyowahakkokogyoco.，专利出版物wo2005012257，名称为“吲唑衍生物”；genetech，专利出版物wo2014177524，名称为“c-连接的杂环烷基取代的嘧啶及其用途”，和专利出版物wo2013174780，名称为“取代的二吡啶胺及其用途”。描述前列腺素衍生物的专利申请包括：allergan，名称为“f系列的5-反-前列腺素及其作为眼降压剂的用途”的5,767,154，名称为“f系列的5-反式-前列腺素及其作为眼降压剂的用途”的us5767154；alcon实验室，名称为“使用某些前列腺素类似物治疗青光眼和高眼压症”的ep0667160a2，名称为“使用某些前列腺素类似物治疗青光眼和高眼压症”的ep667160；旭硝子公司和santenpharmaceuticalco.，名称为“二氟前列素衍生物及其用途”的ep0850926a2；旭硝子株式会社，名称为“15-脱氧-15,15-二氟前列素作为选择性和化学稳定药物的制备”的jp2000080075，名称为“15-脱氧-15-单氟前列素衍生物的制备”的jp11255740，名称为“含氟前列素作为引产和控制动物性周期的试剂的制备”的jp10087607，名称为“制备用于治疗青光眼的氟化前列素衍生物”的wo9812175；santenpharmaceuticalco.，名称为“含多取代芳氧基的前列腺素的制备及其用途”的jp10259179，名称为“二氟前列素衍生物的制备及其在治疗眼疾病中的用途”的ep850926。约翰·霍普金斯大学已申请了要求用于眼部注射的制剂的许多专利，包括名称为“用于递送hif-1抑制剂的控释制剂”的wo2013/138343，名称为“用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物共轭物”的wo2013/138346，名称为“向眼部持续递送治疗剂”的wo2011/106702，名称为“预防角膜同种异体移植物排斥和新血管形成的负载糖皮质激素的纳米颗粒”的wo2016/025215，名称为“舒尼替尼制剂及其用于治疗眼部疾病的方法”的wo2016/100392，名称为“舒尼替尼制剂及其用于治疗青光眼的方法”的wo2016/100380，“持续释放抗青光眼剂以控制眼压的组合物”的wo2016/118506，名称为“有助于粘液中颗粒传输的纳米晶体、成分和方法”的wo2016/166385，名称为“快速穿过粘液屏障的药物和基因载体颗粒的”wo2005/072710，名称为“增强通过粘液的转运的组合物和方法”的wo2008/030557，名称为“与减少粘液粘附性有关的成分和方法”的wo2012/061703，名称为“穿透组织的大纳米颗粒”的wo2012/039979，名称为“穿透基因载体的粘液”的wo2012/109363，名称为“通过新型自组装乳化法制备的可生物降解的隐形纳米颗粒”的wo2013/090804，名称为“具有增强的粘膜渗透性的纳米颗粒制剂”的wo2013/110028，和名称为“快速渗透粘液衬里的基于脂质的药物载体”的wo2013/166498。graybugvision，inc.在us2018-0036416、us2018-0064823、us2018-0028673、授权的美国专利9,808,531和pct申请wo2017/053638中公开了用于治疗眼部治疗的前药。在us2017-0135960和wo2017/083779中描述了用于眼部治疗的聚集微粒。名称为“低聚物-β阻滞剂缀合物”的美国专利申请2010/227865描述了β-阻滞剂单药前药。本发明的目的是提供治疗眼部疾病的其他化合物、组合物和方法。技术实现要素：本发明提供了治疗活性化合物的新前药，包括低聚物前药，以及式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii”’、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv或者其药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方案中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗医学疾病，例如青光眼，由碳酸酐酶介导的疾病，由rho相关激酶介导的疾病，由双亮氨酸拉链激酶介导的疾病，由酪氨酸激酶抑制剂介导的疾病，由vegf介导的疾病，由α2肾上腺素受体介导的疾病，由与眼内压(iop)升高有关的疾病或异常，一氧化氮合成酶(nos)介导的疾病，或需要神经保护以再生/修复视神经的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是眼病。更一般地，在另一个实施方案中，所治疗的疾病是过敏性结膜炎，前葡萄膜炎，白内障，干性或湿性年龄相关的黄斑变性(amd)，地图状萎缩或糖尿病性视网膜病。在一个实施方案中，本发明的化合物具有用于眼部治疗的有利性质。在一个实施方案中，本发明是一种用于将活性药物递送至眼睛的方法，其实现了活性材料的控释。该方法任选地包括以持续递送系统例如聚合物组合物、疏水性液体、疏水性固体或缓释储库或包囊的形式呈递药物。通常，眼部治疗以可溶于眼液中的亲水性形式递送到眼睛。相反，在本发明中，提供了可以在聚合物控制的递送系统中递送的活性化合物或其衍生物的疏水性前药，其中该疏水化合物比眼内液更易溶于聚合物材料中，从而减慢了向眼内水性液中的释放。在另一个实施方案中，本文提供的化合物被设计为向眼睛递送用于眼部治疗的两种具有相同或相反地不同但具有累加或协同作用机理的活性化合物。在本发明的某些实施方案中，以修饰形式递送的至少一种活性治疗剂选自激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂，vegf抑制剂或双重亮氨酸拉链激酶抑制剂)，前列素，α2肾上腺素激动剂，碳酸酐酶抑制剂，β阻滞剂或rho相关激酶(rock)抑制剂。活性治疗剂的非限制性实例包括舒尼替尼或舒尼替尼的衍生形式(例如，具有羟基、氨基、硫代、羧基、酮基或非氟的其他可用于共价连接疏水部分的官能团)，帕唑帕尼，阿昔替尼，索拉非尼，帕纳替尼，乐伐替尼，凡德他尼，卡博替尼，瑞格拉菲尼，拉坦前列素，地诺前列素，曲伏前列素，他氟前列素，乌诺前列酮，噻吗洛尔，美替洛尔，布林佐胺，多佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，克唑替尼，kw-2449，陶扎色替，比马前列素，溴莫尼定，sr5834和sr3677。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于在至少两个、三个、四个、五个或六个月或更长时间的时间内，以在眼睛中维持对要治疗的疾病有效的至少一定浓度的方式向眼睛受控地施用活性化合物。在一些实施方案中，前药以微粒、微胶囊、囊泡、储库或纳米颗粒提供。在一个实施方案中，药物以提供化合物的有利释放的聚合物制剂施用。在一个实施方案中，即使在指定时间段内的最低释放浓度也等于或高于治疗有效剂量。在一个实施方案中，这通过将本发明的疏水性前药配制在聚合物递送材料中来实现，所述聚合物递送材料例如为至少包括乳酸、乙醇酸、环氧丙烷或环氧乙烷的部分的聚合物或共聚物。在一个具体的实施方案中，聚合物递送系统包括具有或不具有共价附接的或混合的聚乙二醇的聚丙交酯-共-乙交酯、pla或pga。例如，疏水性药物可以以plga和plga-peg或peg的混合物形式递送。在某些实施方案中，本发明的前药以微粒或纳米颗粒的形式递送，所述微粒或纳米颗粒为两种聚合物的共混物，例如(i)本文所述的plga聚合物或pla聚合物，以及(ii)plga-peg或pla-peg共聚物。在另一个实施方案中，微粒或纳米颗粒是三种聚合物的共混物，例如(i)plga聚合物；(ii)pla聚合物；(iii)plga-peg或pla-peg共聚物。在另一个实施方案中，微粒或纳米颗粒是以下的共混物：(i)pla聚合物；(ii)plga聚合物；(iii)与(ii)中的plga具有不同的丙交酯单体和乙交酯单体比例的plga聚合物；和(iv)plga-peg或pla-peg共聚物。可以使用达到所需的治疗效果的plga中丙交酯和乙交酯的任何比例。在某些说明性的非限制性实施方案中，所述聚合物共混物中按重量计pla与plga的比例为77/22、69/30、49/50、54/45、59/40、64/35、69/30、74/25、79/20、84/15、89/10、94/5或99/1。在某些实施方案中，三种聚合物的共混物，其具有(i)pla、(ii)plga、与(ii)中的plga具有不同比例的丙交酯和乙交酯单体的(iii)plga，其中重量比为按重量计74/20/5，按重量计69/20/10，按重量计69/25/5或按重量计64/20/15。在某些实施方案中，(ii)中的plga具有的丙交酯与乙交酯之比为85/15、75/25或50/50。在某些实施方案中，(iii)中的plga具有的丙交酯与乙交酯之比为85/15、75/25或50/50。在某些方面，药物可以以plga或pla与peg-plga的共混物形式递送，包括但不限于(i)plga+约1重量％的peg-plga或(ii)pla+约1重量％的peg-plga。在某些方面，药物可以以(iii)plga/pla+约1重量％的peg-plga的共混物的形式递送。在某些实施方案中，具有plga-peg的pla、plga或pla/pga的共混物包含按重量计约0.5％至约10％的peg-plga，按重量计约0.5％至约5％的peg-plga，按重量计约0.5％至约4％的peg-plga，按重量计为0.5％至约3％的peg-plga，按重量计约1.0％至约3.0％的peg-plga，约0.1％至约10％的peg-plga，约0.1％至约5％的peg-plga，约0.1％至约1％的peg-plga，或约0.1％至约2％的peg-plga。在某些非限制性实施方案中，如上所述的两种聚合物共混物中plga与peg-plga的重量百分比为约40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1，70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1。plga可以被酸或酯封端。在非限制性方面，药物可以以plga75：254a+约1％的peg-plga50：50；plga85：155a+约1％的peg-plga5050；plga75：256e+约1％的peg-plga50：50；或plga50：502a+约1％的peg-plga50：50的两种聚合物共混物形式递送。在某些非限制性实施方案中，如上所述的聚合物共混物中pla/plga-peg的重量百分比为约40/1、45/1、50/1、55/1、60/1、65/1，70/1、75/1、80/1、85/1、90/1、95/1、96/1、97/1、98/1、99/1。pla可以被酸封端或酯封端。在某些方面，pla是pla4.5a。在非限制性方面，药物以pla4.5a+1％的peg-plga的共混物形式递送。在非限制性实施方案中，peg-plga的peg片段可具有例如至少约1kda、2kda、3kda、4kda、5kda、6kda、7kda、8kda、9kda或10kda，通常不大于10kda、15kda、20kda或50kda，或在一些实施方案中为6kda、7kda，8kda或9kda的分子量。在某些实施方案中，peg-plga的peg片段具有约3kda至约7kda或约2kda至约7kda的分子量。peg-plga的plga片段的非限制性实例是plga50：50，plga75：25或plga85：15。在一个实施方案中，peg-plga片段是peg(5kda)-plga50：50。当药物以plga+peg-plga的共混物形式递送时，可以使用达到所需治疗效果的plga或plga-peg中丙交酯和乙交酯的任意比例。plga或plga-peg中丙交酯/乙交酯的比例的非限制性说明性实施方案为约5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5。在一个实施方案中，plga是嵌段共聚物，例如二嵌段、三嵌段、多嵌段或星形嵌段。在一个实施方案中，plga是无规共聚物。在某些方面，plga是plga75：254a；plga85：155a；plga75：256e；或plga50：502a。在另一个实施方案中，聚合物包括聚环氧乙烷(peo)或聚环氧丙烷(ppo)。在某些方面，聚合物可以是无规、嵌段、二嵌段、三嵌段或多嵌段共聚物(例如，聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯，聚乙交酯或普朗尼克)。为了注射入眼睛，该聚合物是药学上可接受的并且通常是可生物降解的，因此不必将其除去。如实施例9中所述以及图32、图33、图34和图35所示，本发明的前药的累积药物释放在长达约90天的时间内发生。测量如图32所示的布林酰胺-乙酰基pla(n＝5)(18-3)的药物释放，其从0天到大约90天发生。活性物质向眼腔的释放速率降低可能导致炎症减少，这迄今为止是眼部治疗的重要副作用。同样重要的是，使用足够小的微粒通过针头施用不会给眼睛造成明显的损伤或不适，而且不给有黑点在眼睛中漂浮的患者以错觉，在长达2、3、4、5、6个月的延长时间内保持功效的同时，实现药物的释放速率降低。这通常意味着控释颗粒应小于约300、250、200、150、100、50、45、40、35或30μm，例如小于约30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20μm。一方面，颗粒在体内不凝聚形成更大的颗粒，而是通常保持其施用的尺寸并随时间减小尺寸。缀合药物的疏水性可以根据本领域技术人员众所周知的方法使用分配系数(p；例如辛醇/水中的logp)或分布系数(d；例如辛醇/水中的logd)来测量。logp通常用于在水中基本未离子化的化合物，而logd通常用于评估在水中离子化的化合物。在某些实施方案中，缀合衍生药物的logp或logd大于约2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6。在其他实施方案中，缀合衍生药物的logp或logd分别比亲母体水性药物高至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4个logp或logd单位。式i、式ii和式iii的化合物是前列素的前药或衍生物。在某些实施方案中，式i、式ii和式iii的化合物ii是前列素的疏水性前药。式iv的化合物是前列素和溴莫尼定的单药前药，其允许这两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。式v、式vi、式v’和式vi’的化合物是前列素与一种或多种噻吗洛尔衍生物的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。式vii和式viii的化合物是α2肾上腺素激动剂溴莫尼定的疏水性前药。在某些实施方案中，式ix和式ix’的化合物是前列素和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式ix和式ix’的化合物是碳酸酐酶抑制剂和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式ix和式ix’的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式ix和式ix’的化合物是rho激酶抑制剂和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式ix和式ix’的化合物是舒尼替尼和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式ix和式ix’的化合物是β-阻滞剂和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式x、式xi和式xii的化合物是前列素和舒尼替尼衍生物的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式x、式xi和式xii的化合物是溴莫尼定和舒尼替尼衍生物的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式x、式xi和式xii的化合物是噻吗洛尔和舒尼替尼衍生物的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。式x’的化合物是舒尼替尼的前药或衍生物。在某些实施方案中，式x’的化合物是舒尼替尼的疏水性前药。在其他实施方案中，式xiii的化合物是噻吗洛尔和前列素衍生物的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xiii的化合物是噻吗洛尔和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式xiv的化合物是β-阻滞剂噻吗洛尔的疏水性前药。在替代的实施方案中，式xiv的化合物是β-阻滞剂噻吗洛尔的疏水前药的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式xv、式xv’、式xv”和式liv的化合物是前列素和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xv、式xv’、式xv”和式liv的化合物是碳酸酐酶抑制剂和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许在眼睛中释放这两种化合物。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xv、式xv’、式xv”和式liv的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许在眼睛中释放这两种化合物。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xv、式xv’、式xv”和式liv的化合物是溴莫尼定和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许在眼睛中释放这两种化合物。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xv、式xv’、式xv”和式liv的化合物是rho激酶抑制剂和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许在眼睛中释放这两种化合物。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式xvi和式xvii的化合物是β-阻滞剂噻吗洛尔的疏水性前药。在替代的实施方案中，式xvi和式xvii的化合物是β-阻滞剂噻吗洛尔的药学上可接受的疏水性前药。在某些实施方案中，式xvii’、式xvii”和式xvii”’的化合物是溴莫尼定的疏水性前药。在替代的实施方案中，式xvii’、式xvii”和式xvii”’的化合物是溴莫尼定的药学上可接受的疏水性前药。在某些实施方案中，式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx和式xxi的化合物是双亮氨酸拉链激酶和前列素的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx和式xxi的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和溴莫尼定的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代实施方案中，式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx和式xxi的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和噻吗洛尔的单药前药结合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx和式xxi的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和舒尼替尼的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式xxii、式xxiii、式xxiv、式xxv、式xvi和式xvii的化合物是碳酸酐抑制剂和前列素的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxii、式xxiii、式xxiv、式xxv、式xvi和式xvii的化合物是碳酸酐抑制剂和β-阻滞剂的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxii、式xxiii、式xxiv、式xxv、式xvi和式xvii的化合物是碳酸酐抑制剂和双亮氨酸拉链激酶抑制剂的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式xxviii、式xxviiia、式xxix、式xxixa、式xxx和式xxxa的化合物是rock抑制剂和前列素的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxviii、式xxviiia、式xxix、式xxixa、式xxx和式xxxa的化合物是rock抑制剂和噻吗洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxviii、式xxviiia、式xxix、式xxixa、式xxx和式xxxa的化合物是rock抑制剂和碳酸酐抑制剂的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代实施方案中，式xxviii、式xxviiia、式xxix、式xxixa、式xxx和式xxxa的化合物是rock抑制剂和双亮氨酸拉链激酶抑制剂的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。式xxxi、式xxxii和式xxxiii的化合物是rock抑制剂的疏水性前药。在某些实施方案中，式xxxiv的化合物是前列素和美替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv的化合物是碳酸酐酶抑制剂和美替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和美替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv的化合物是溴莫尼定和美替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv的化合物是噻吗洛尔和美替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。式xxxv的化合物是美替洛尔的疏水性前药。在某些实施方案中，式xxxiv和式xxxviii的化合物是前列素和左布诺洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv和式xxxviii的化合物是碳酸酐酶抑制剂和左布诺洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv和式xxxviii的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和左布诺洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv和式xxxviii的化合物是溴莫尼定和左布诺洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xxxiv和式xxxviii的化合物是噻吗洛尔和左布诺洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。式xxxvii和式xxxix的化合物是左布诺洛尔衍生物的单前药。在某些实施方案中，式xl和式xlii的化合物是前列素和卡替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xl和式xlii的化合物是碳酸酐酶抑制剂和卡替洛尔的单药前药缀合物，其允许在眼睛中释放这两种化合物。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xl和式xlii的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和卡替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xl和式xlii的化合物是溴莫尼定和卡替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xl和式xlii的化合物是噻吗洛尔和卡替洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。式xli和式xlii的化合物是卡替洛尔的单前药。在某些实施方案中，式xliv和式xlvi的化合物是前列素和倍他洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物都在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xliv和式xlvi的化合物是碳酸酐酶抑制剂和倍他洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xliv和式xlvi的化合物是双亮氨酸拉链激酶抑制剂和倍他洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xliv和式xlvi的化合物是溴莫尼定和倍他洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式xliv和式xlvi的化合物是噻吗洛尔和倍他洛尔的单药前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。式xlv和式xlvii的化合物是倍他洛尔的单前药。式xlviii的化合物是β-阻滞剂的双前药。式xlix的化合物是β-阻滞剂的单前药。式l的化合物是rock抑制剂sr5834的单前药。式li的化合物是rock抑制剂sr3677的单前药。在某些实施方案中，式lii的化合物是rock抑制剂sr5834和前列素的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式lii的化合物是rock抑制剂sr5834和噻吗洛尔的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式lii的化合物是rock抑制剂sr5834和碳酸酐抑制剂的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式lii的化合物是rock抑制剂sr5834和双亮氨酸拉链激酶抑制剂的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在某些实施方案中，式liii的化合物是rock抑制剂sr3677和前列素的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式liii的化合物是rock抑制剂sr3677和噻吗洛尔的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式liii的化合物是rock抑制剂sr3677和碳酸酐抑制剂的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。在替代的实施方案中，式liii的化合物是rock抑制剂sr3677和双亮氨酸拉链激酶抑制剂的前药缀合物，其允许两种化合物在眼睛中释放。在一个实施方案中，两种化合物同时释放。这些化合物可用于治疗需要其的宿主例如人的眼部疾病。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗这种疾病的方法，该方法包括施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii”’、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv或其药学上可接受的盐或组合物，任选在药学上可接受的载体中，所述载体包括聚合物载体，这在以下详细描述。提供了另一个实施方案，其包括将有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体(包括聚合物载体)中施用于宿主以治疗可得益于外部或局部递送的眼部疾病或其他疾病。该治疗可以被递送到眼睛的前房或后房。在特定方面，施用活性化合物以治疗角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体、晶状体巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮、神经视网膜、视神经或玻璃体液的疾病。本文所述的任何化合物(式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii”’、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv)可以以如本文进一步描述的组合物、以任何期望的施用形式、以即释或控释的方式施用于眼睛，包括通过玻璃体内、基质内、前房内、肌腱下、视网膜下、眼球后、球周、脉络膜上腔、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜上、近后巩膜(posteriorjuxtascleral)、角膜周和泪腺注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障。在本文所述的任何式(式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii”’、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式l1、式lii、式liii或式liv)中，如果手性碳的立体化学在式中未特别指定，则其意图是该碳可用作r对映异构体、s对映异构体或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。如式v、式vi、式v’、式vi’、式x、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xvi、式xvii、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxviii、式xxviiia、式xxix、式xxixa、式xxx、式xxxa、xxxiv、式xxxiv、式xxxviii、式xl、式xlii、式lii、式lii所用的噻吗洛尔具有如商业噻吗洛尔马来酸盐滴眼液(例如和)中的(s)-立体化学。在两者的美国fda标签上，噻吗洛尔马来酸盐被描述为“在其结构中具有不对称碳原子，并作为左旋异构体提供”的单一对映异构体((-)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇马来酸酯)。(s)-对映体的cas号为26839-75-8，(r)-对映体的cas号为26839-76-9，但是仅将(s)-对映体描述为“噻吗洛尔”。同样，除非另有说明，否则以批准的用于监管使用的立体化学形式提供作为商业产品或商业产品类似物出现的化合物。另外，具有重复单元的部分，例如包括但不限于具有手性碳的聚乳酸、聚环氧丙烷和聚丙交酯-共乙交酯的低聚物，可以与具有相同立体化学、无规立体化学、或有序但不同的立体化学(例如每个低聚单元中有一个s对映异构体单元嵌段，然后是一个r对映异构体单元嵌段)的手性碳一起使用。在一些实施方案中，乳酸以其天然存在的s对映体形式使用。在某些实施方案中，缀合的活性药物以具有按重量计至少约5％、7.5％、10％、12.5％、15％、20％、25％或30％或更多的缀合活性药物的可生物降解的微粒或纳米颗粒递送。在一些实施方案中，可生物降解的微粒在一段时间内降解，并且无论如何提供持续至少约2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间的受控递送。在一些实施方案中，通过结膜下或脉络膜下注射施用负载的微粒。在某些实施方案中，缀合的活性药物以药学上可接受的盐形式递送。化合物的盐形式与它们各自的游离碱或游离酸形式相比，将显示出独特的溶液和固态性质，因此，药用盐在药物制剂中用来改善水溶性、化学稳定性和物理稳定性问题。相对于化合物的游离酸或游离碱形式，在脂溶性媒介物中具有增强的溶解性的化合物的亲脂性盐形式在药理特性方面通常是有利的，部分是由于它们的低熔点。化合物的亲脂盐形式用于增加口服和肠胃外药物递送的水溶性，增强通过疏水性屏障的渗透，并增强在基于脂质的制剂中的药物载量。如实施例7中所讨论，噻吗洛尔前药的亲脂盐形式可溶于水和dmso，并且如实施例9中所讨论，噻吗洛尔盐形式的理论载药量为13.8％。图35显示了噻吗洛尔盐形式的药物释放动力学，与盐无关，噻吗洛尔前药在25天内释放。在本说明书中描述的所有聚合物部分中，当所述结构被描述为嵌段共聚物(例如，“x”嵌段随后是“y”嵌段)，其旨在聚合物可以交替地是无规或交替共聚物(例如，“x”和“y”是无规分布的或交替分布的)。除非明确指出立体化学，否则每个具有手性中心的低聚物的每个单独的部分都可以以手性碳是(r)或(s)构型或其混合物(包括外消旋混合物)存在。以下的各式使用在其他式中定义的r基团，除非上下文明确地改变，否则每个r基团具有如在其所呈现的第一式中所呈现的定义。在本文呈现的大多数式中，前药被描述为与所述前药部分共价结合或通过所述前药部分共价结合的一个或多个活性部分，所述活性部分和前药部分各自具有确定的可变范围、通常通过使用描述符n、m、o、x、y、z、u、v、w、x’、y’或zz。如下所示，这些描述符可以独立地具有下面提供的数值范围，并且在大多数实施方案中，通常也在下面提供的较小范围内。每个变量是独立的，从而一个变量的任何整数可以与另一变量的任何整数一起使用，并且每个组合被认为是分离和独立公开的，并且下面仅出于空间考虑而这样列出。例如，n、m和o可以独立为0至29之间的任何整数(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)。在某些实施例中，n或m或o可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且在某些方面为1、2、3或4。同样，x、y和z可以独立地为1至30之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。在某些实施例中，x或y或z可以独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且在某些方面为1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，x为1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，y为1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，x为1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，y为1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，z为1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，y为1、2或3。在某些实施例中，x为1、2或3。在某些实施例中，x为选自1、2、3或4的整数且y为1。在某些实施例中，x为选自1、2、3或4中的整数，y为2。在某些实施例中，x为选自1、2、3或4中的整数，y为3。当x，y或z与单个原子结合使用时，例如x、y或z通常独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，更通常为1、2、3、4、5或6，甚至为1、2、3或4，或1或2。当x、y或z与低聚物中的单体残基结合使用时，包括例如但不限于：则在一些实施方案中，x、y或z独立地是1、2、3、4、5、6、7或8，甚至例如2、4或6个残基。类似地，u、v和w可以独立为0至29之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)，其中u+v+w是20至30个碳。在某些实施例方案中，u或v或w可以独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或，在某些方面，为1、2、3或4。同样，x’和y’独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，其中如果x’和y’在接头内，则x’和y’不能同时为0。在某些实施方案中，x’和y’独立为0、1、2、3、4、5、6或7，或者甚至是1、2、3或4。变量zz选自1、2、3、4、5或6，并且在一些实施方案中，选自1、2、3或4，并且在另外的实施方案中，zz选自7、8或9。在另外的实施方案中，如果可以使化合物足够稳定，则zz可以为0。式i和式ii的非限制性实例至少包括以下前列素的疏水性前药或衍生物：本公开提供了式i的化合物：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。l1选自：l2选自：a选自：h，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基，其中每个基团可以任选地被另一个期望的取代基取代，该另一个期望的取代基是药学上可接受的并且在使用条件下足够稳定，例如选自r5。r103选自：h，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基，其中每个基团可以任选地被另一个期望的取代基取代，该另一个期望的取代基是药学上可接受的并且在使用条件下足够稳定，例如选自r5。r3选自-c(o)r4，-c(o)a和氢。式i的非限制性实例包括：r100选自：(i)c1-c10烷基，-c0-c10烷基(c3-c7环烷基)，杂环，-c0-c10烷基(c3-c7杂环烷基)，-芳基c0-c10烷基，-杂芳基烷基，-c0-c10烷基c2-c10烯基，和c2-c10炔基；(ii)不饱和脂肪酸残基，包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(ch2)8(ch)2ch2(ch)2(ch2)4ch3))，二十二碳六烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸(paullinicacid)，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸(gondoicacid)，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸(meadacid)；(iii)-c10-c30烷基r5，-c10-c30烯基r5，-c10-c30炔基r5，-c10-c30烯基炔基r5，-c10-c30烷基，-c10-c30烯基，-c10-c30炔基，-c10-c30烯基炔基；和(iv)r50。在一个实施方案中，r100的定义中使用的-c10-c30为-c12-c28，-c12-c26，-c12-c24，-c14-c22，-c14-c20，-c14-c18，-c14-c16，或-c12-c14。其中在式i中，如果r7和r8中的至少一个被选择为r50，则r100仅可以选自以上的(i)、(ii)和(iii)。r5选自：卤素，羟基，氰基，巯基，氨基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-s(o)2烷基，-s(o)烷基，-p(o)(o烷基)2，b(oh)2，si(ch3)3，-cooh，-coo烷基，和-conh2，除了卤素、氰基和-si(ch3)3以外，如果需要，并且如果所得化合物是稳定的并达到所需目的，每个均可任选被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代，其中该基团不能被其本身取代，例如烷基将不会被烷基取代；r7和r8独立地选自：-c(o)r4，-c(o)a，氢和r50；r50选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丙烷、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺和其他可生物降解的聚合物的羰基衍生物，每个r50可任选地被r31封端或取代；或r50选自：或r50为在一些实施方案中，化合物可以被氢封端，或者可以被封端以产生末端酯或醚。例如，该部分可以用末端羟基或羧基封端，并可以进一步衍生化为醚或酯；和r31为氢，羟基，氨基，a，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基或聚乙二醇；r31a为氢，a，-c(o)烷基，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乙二醇，硬脂酰基或r4选自：(i)-c20-c30烷基r5，-c20-c30烯基r5，-c20-c30炔基r5，-c20-c30烯基炔基r5，-c20-c30烷基，-c20-c30烯基，-c20-c30炔基，-c20-c30烯基炔基；(ii)包含至少20个碳原子的不饱和脂肪酸残基，包括但不限于来自以下的碳链：二十二碳六烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，二十二碳四烯酸和二十四烯酸，其中，如果需要，它们中的每一个都可以被r5取代。x、y和z可以独立为1至30之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。r50的非限制性实例包括：r50的其他非限制性实例包括：r4的其他非限制性实例包括：n、m和o可独立地为0至29之间的任何整数(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)；其中，如在上述r4中使用的，n+m+o为18至30个碳。在一个实施方案中，x、y和z独立地选自以下范围：1至5，6至11，12至17，18至23，和24至30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。r50的其他非限制性实例包括：其中x和y如上定义。在一个实施方案中，r100为乙基，r103为氢。在一个实施方案中，式i或式ii的化合物在体内可被酶如酯酶水解。本公开还提供式ii的化合物：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。l3选自：和其中所有的其他变量如本文所定义。式ii的非限制性实例包括：在一个实施方案中，r100为乙基，r103为氢。在一个实施方案中，r50为在一个实施方案中，本公开提供了用于眼部治疗的碳酸酐酶抑制剂的前药，其可以从治疗(包括聚合的)递送系统释放，同时在延长的时间(例如多至4、5或6个月)保持功效。本公开提供了式iii的前列腺素前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。l2’选自：b选自：杂环，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基和烷氧基，其中每个基团可以任选地被另一个所需的取代基取代，该取代基是药学上可接受的并且在使用条件下足够稳定，例如选自r5；和r1、r2和r3在每种情况下独立地选自：-c(o)r4，c(o)a和氢，其中，在式iii中，r1或r2为-c(o)r4；r124选自：(i)包含至少22个碳原子的不饱和脂肪酸残基，包括但不限于来自二十二碳六烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，二十二碳四烯酸和二十四烯酸的碳链，(ii)-c22-c30烷基r5，-c22-c30烯基r5，-c22-c30炔基r5，-c22-c30烯基炔基r5，-c22-c30烷基，-c22-c30烯基，-c22-c30炔基，-c22-c30烯基炔基；其中，如果需要，每个r124可以被r5取代。r124的非限制性实例包括：其中u、v和w可以独立为0到29之间的任何整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)，其中u+v+w为20至30个碳；和其中所有其他变量如本文所定义。式iii的非限制性实例包括：在一个实施方案中，在r4的定义中使用的-c22-c30为-c22-c28，-c22-c26，-c22-c24。尽管将各种结构描绘为嵌段共聚物(即，“x”的嵌段后面是“y”的嵌段)，但是在一些实施方案中，聚合物可以是无规或交替共聚物(“x”和“y”是无规分布的或交替)。在另一个实施方案中，式i、式ii或式iii的化合物或其组合物用于睫毛或眉毛的美容增强。在另一个实施方案中，式i、式ii或式iii的化合物或其组合物用于睫毛或眉毛的生长。本公开还提供了式iv的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r11选自：(i)r102；(ii)-nh-c2-c30烯基-c(o)r102，-nh-c2-c30炔基-c(o)r102，-nh-c2-c30烯基炔基-c(o)r102，-nh-c1-c30烷基-c(o)r102，-o-c2-c30烯基-c(o)r102，-o-c2-c30炔基-c(o)r102，-o-c2-c30烯基炔基-c(o)r102，和-o-c1-c30烷基-c(o)r102；(iii)(iv)用r102封端的聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丙烷、聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)；(v)或r11为其中r11可以在化合价允许的情况下进一步被r5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；zz选自1、2、3、4、5或6；或zz选自7、8或9；或如果所得化合物足够稳定，则zz为0。r11的非限制性实例包括：r11的其他非限制性实例包括：其中n、m、o、x和y如上所定义；r102为：或r102为：和其中所有的其他变量如本文所定义。在各种不同的实施方案中，如在r11的定义中使用的-c2-c30可以为-c2-c28，-c4-c26，-c4-c24，-c6-c22，-c6-c20，-c8-c18，-c8-c16，-c8-c14，-c8-c12，-c8-c20，或-c6-c24；式iv的非限制性实例包括：本公开还提供式v和vi的化合物：及其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r310为烷基或氢；l7选自：r208和r209独立地选自：-c(o)r4b，-c(o)a，氢，r211和l8-r212；r4b选自：(i)-c10-c30烷基r5，-c10-c30烯基r5，-c10-c30炔基r5，-c10-c30烯基炔基r5，-c10-c30烷基，-c10-c30烯基，-c10-c30炔基，-c10-c30烯基炔基；(ii)不饱和脂肪酸残基，包括但不限于来自以下的碳链：亚油酸(-(ch2)8(ch)2ch2(ch)2(ch2)4ch3))，二十二碳六烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸，其中如果需要，每个都可以被r5取代；其中r208和r209中的至少一个为r211或l8-r212；或l7选自l8为-c(o)-烷基-c(o)-或l8为-c(o)-烯基-c(o)-；r211选自：聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，可生物降解的聚合物和聚(乳酸-共-乙醇酸)，它们各自任选地通过羰基连接，并各自被r212封端，包括：或r211选自：或r211为r212选自：r41选自：(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中在一些实施方案中，末端羟基或羧基可被取代以产生醚或酯；(ii)-c10-c30烷基r5，-c10-c30烯基r5，-c10-c30炔基r5，-c10-c30烯基炔基r5，-c10-c30烷基，-c10-c30烯基，-c10-c30炔基，和-c10-c30烯基炔基；(iii)不饱和脂肪酸残基；和(iv)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基烷基和杂芳基烷基；和其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r212为r41的非限制性实例包括：本公开还提供式v’和vi’的化合物：及其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r210为l9-r212；l9选自：r212选自：以及其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r212为本公开还提供式vii、式viii和式viii’的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r118选自：(i)-c(o)c5-c30烷基r5，-c(o)c2-c30烯基r5，-c(o)c2-c30炔基r5，-c(o)c4-c30烯基炔基r5，-c(o)c5-c30烷基，-c(o)c2-c30烯基，-c(o)c2-c30炔基，和-c(o)c4-c30烯基炔基；(ii)-c(o)(c1-30烷基，烷基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c1-30烯基，烯基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c1-30炔基，炔基链上具有至少一个r5取代基)，-(乳酸)1-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-30烷基，-(乳酸)4-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-20c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-10c(o)oh，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-30烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10c(o)c1-30烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c4-22烷基，-(乙醇酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乙醇酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，和-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基；(iii)不饱和脂肪酸残基，包括但不限于取自以下的羰基片段：亚油酸(-(ch2)8(ch)2ch2(ch)2(ch2)4ch3))，二十二碳六烯酸(–(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；如果化合价允许，则它们中的每一个还可以任选地进一步被r5取代(包括例如第二个r5)，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的；(iv)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺和其他可生物降解的聚合物，每个都可以被封端以完成末端价或生成末端醚或酯；和(v)或r118选自：(vi)-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)2-10(c(o)ch(ch3)o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-12烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-22烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)2-10(c(o)ch2o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-12烷基，和-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-22烷基；或r118为在各种不同的实施方案中，在r118的定义中使用的-c10-c30为-c10-c18，-c10-c16，-c10-c14，-c10-c12，-c19-c28，-c19-c26，-c19-c24,-c19-c22，-c19-c20，-c20-c28，-c20-c26，-c20-c24，-c20-c22，-c22-c28，-c22-c26，-c22-c24，或-c26-c28。式vii的非限制性实例包括：式viii’的化合物画为其中芳环和咪唑环之间的键画成波浪线。在一个实施方案中，式viii’的化合物是z异构体。在一个实施方案中，式viii’的化合物是e异构体。例如，化合物115-1绘制为：在一个实施方案中，化合物115-1为z异构体：在一个实施方案中，化合物115-1为e异构体：本公开还提供式ix、ix’或ix”的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r116选自：r117，烷基，烷氧基，酰基，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中r117以外的各个r116被至少一个l4-r110取代。其中，如果化合价允许，r116还可以被r5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。r117选自：或r117为r110选自：或r110为l4选自：键，烷基，烯基，炔基，-c(o)-，-c(s)-，-nh-，-n(烷基)-，-o-，和烷基-c(o)-；r31b为氢，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乙二醇，聚乳酸，聚乙二醇酸或硬脂酰基；q选自：n，ch和cr23；r23、r24和r25独立地选自：氢，卤素，羟基，氰基，巯基，硝基，氨基，芳基，烷基，烷氧基，烯基，炔基、环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳氧基，-s(o)2烷基，-s(o)烷基，-p(o)(o烷基)2，b(oh)2，-si(ch3)3，-cooh，-coo烷基，-conh2，除卤素、硝基和氰基外，每一个都可以任选地被例如卤素、烷基、芳基、杂环或杂芳基取代；r26选自h，c(o)a，-c0-c10烷基r5，-c2-c10烯基r5，-c2-c10炔基r5，-c2-c10烯基，和-c2-c10炔基；r180为c1-c6烷基，酰基或氢；r191选自：和r195；或在替代的实施方案中，r191选自：t独立地选自0、1、2、3和4；r192独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、氰基、氨基、羟基和酰基，其中每个r192任选地被r175基团取代；r193独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，氨基，羟基和酰基；或两个r193基团与它们所连接的碳原子形成羰基；或两个r193基团与它们所连接的碳原子形成稠环或螺环；r194选自烷基，环烷基，r175和酰基；和r195选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，其中每个r195任选地被1、2、3或4个r192基团取代；r175选自：c(o)a，c(o)r4，和r178；r178选自：(i)羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，以及其他可生物降解的聚合物，其中每个r178任选地被r31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的r178可以被取代以产生醚或酯；(ii)-(乳酸)1-20c(o)c1-22烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-22烷基，-(乳酸)4-20c(o)c1-22烷基，-(乳酸)1-20c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-10c(o)oh，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10c(o)c1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c4-22烷基，-(乙醇酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乙醇酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，或-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基；或r178选自：(i)-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)2-10(c(o)ch(ch3)o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-12烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-22烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)2-10(c(o)ch2o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-12烷基，和-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-22烷基；和或r178为其中所有其他变量如本文所定义。本公开还提供了式x的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。该结构与舒尼替尼(由pfizer以(-)-苹果酸盐形式的出售，先前称为su11248)有关，其是一种口服小分子、多靶点受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，于2006年1月26日被fda批准用于治疗肾细胞癌(rcc)和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤(gist)。舒尼替尼是首个同时被批准用于两种不同适应症的癌症药物。舒尼替尼通过靶向多种受体酪氨酸激酶(rtk)抑制细胞信号传导。这些包括血小板衍生生长因子(pdgf-r)的所有受体和血管内皮生长因子受体(vegfr)，它们在肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖中均发挥作用。同时抑制这些靶标导致肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡，并最终导致肿瘤缩小。舒尼替尼及其衍生物描述于美国专利号7,211,200，6,573,293和7,125,905，其全部通过引用并入本文。r114选自：或r114为以及其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，l2为l2’，其中l2’如上所定义。在一个实施方案中，a为b，其中b如上所定义。在另一个实施方案中，本发明提供了式x’的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物其中l10为-o-，-nh-或-n(烷基)-；r314为不饱和脂肪酸残基，包括但不限于取自以下的碳链：亚油酸(-(ch2)8(ch)2ch2(ch)2(ch2)4ch3))，二十二碳四烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；以及其中，如果需要，它们中的每一个都可以被r5取代；且r5如上所定义。在一个实施方案中，r314为：本公开还提供式xi的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r32选自：r35，烷基，烷氧基，酰基，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，或其他可生物降解的聚合物，其中除r35以外的各r32被至少一个l4-r101取代；其中，如果化合价允许，r32还可以被r5取代，形成稳定的化合物，并且所得化合物是药学上可接受的。r35选自：或r35为r101选自：或r10为和其中所有其他变量如本文所定义。式xi的非限制性实例包括本公开还提供式xii或式xiii的前药：或其化学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r37选自：r38，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除r38之外的每个r37被至少一个l4-r108取代；l6选自-o-，-nh-，-s-，-c(o)-和-oc(o)-；r38选自：以及或r38为r108选自或r108为或在替代的实施方案中，r108为以及其中所有其他变量如本文所定义。本公开还提供式xiv的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r104选自-c(o)c17-30烷基，-c(o)c10-30烯基，-c(o)c10-30炔基，-c(o)(c10-30烷基，在烷基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c10-30烯基，在烯基链上具有至少一个r5取代基)，和-c(o)(c10-30炔基，在炔基链上具有至少一个r5取代基)；其中r5如上所定义。在一个实施方案中，r104为-c(o)(ch2)16ch3。在一个实施方案中，r104为在一个实施方案中，式xiv的化合物是药学上可接受的hcl盐。在一个实施方案中，式xiv的化合物是药学上可接受的马来酸盐。在一个实施方案中，式xiv的化合物是药学上可接受的琥珀酸盐。在一个实施方案中，式xiv的化合物是药学上可接受的富马酸盐。本发明还提供了式xv的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r34选自：酰基，r36，羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，或其他可生物降解的聚合物，其中除r36之外的每个r34被至少一个l4-r115取代；或r34为在一个实施方案中，r34选自：在一个实施方案中，r31a选自-c(o)a，硬酯酰基，和在替代的实施方案中，r31b选自-c(o)a，硬酯酰基，和r36选自：或r36为r115选自或r115为其中r53和r54独立地选自-c(o)r4，-c(o)a和氢；r55选自：(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸或聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中末端羟基或羧基可以被分别取代以生成醚或酯；(ii)c10-c30烷基r5，-c10-c30烯基r5，-c10-c30炔基r5，-c10-c30烯基炔基r5，-c10-c30烷基，-c10-c30烯基，-c10-c30炔基，和-c10-c30烯基炔基；(iii)不饱和脂肪酸残基，包括但不限于取自以下的碳片段：亚油酸(-(ch2)8(ch)2ch2(ch)2(ch2)4ch3))，二十二碳六烯酸(-(ch2)3(chchch2)6ch3))，二十碳五烯酸(-(ch2)4(chchch2)5ch3))，α-亚麻酸(-(ch2)8(chchch2)3ch3))，十八碳四烯酸，y-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳四烯酸，棕榈油酸，十八碳烯酸，二十烯酸，油酸，反油酸，巨头鲸鱼酸，芥酸，二十四烯酸和蜜酒酸；(iv)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，芳基烷基和杂芳基烷基；以及其中所有其他变量如本文所定义。在替代的实施方案中，本公开还提供式xv’的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r364选自：酰基，羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，或r364为r361选自氢，a，-c(o)烷基，-c(o)a，芳基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乙二醇和硬脂酰基；r360选自：或r360选自以及r315选自x'和y’独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，其中如果x’和y’在接头内，则x’和y’不能同时为0；r141选自氢，-c(o)nr1r2，-c(o)r1，-c(o)or1，硝基，氨基，-nr134r135，烷基，烷氧基，烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，芳基和卤素；r134和r135独立地选自h，烷基，-so2ch3，-c(o)ch3和-c(o)nh2；r301选自氢，-c(o)nr1r2，-c(o)r1，-c(o)or1，硝基，氨基，-nr134r135，烷基，烷氧基，烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，芳基，卤素，-o(ch2)2nr334r335和-n(ch3)(ch2)2nr334r335；r334和r335独立地选自h，烷基，-so2ch3，-c(o)ch3，和-c(o)nh2；或r334和r335可以一起形成杂环烷基；和其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r364为r361为-c(o)烷基；在一个实施方案中，r364为r361为-c(o)me；在一个实施方案中，r364为r361为-c(o)me，x’为1至6之间的整数(1、2、3、4、5或6)；在一个实施方案中，r364为r361为硬酯酰基；在一个实施方案中，r364为x’为1至6之间的整数(1、2、3、4、5或6)，y为11或17，或者在替代的实施方案中，y为10或16。在一个实施方案中，r360为r315为r1为氢。在一个实施方案中，r360为r315为r1为氢。在一个实施方案中，r360为r315为在一个实施方案中，r360为r315为在某些实施方案中，r360为x和y独立地选自1、2、3、4、5或6，zz为1、2或3。在某些实施方案中，r360为x和y独立地选自1、2或3，zz为1、2或3。在某些实施方案中，r360为x和y独立地选自1、2或3，zz为1、2或3，r360为在某些实施方案中，x’和x为1，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为2，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为3，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为1，y和y’独立地选自1、2或3。在某些实施方案中，x’和x为2，y和y’独立地选自1、2或3。在某些实施方案中，y和y’为1，x’和x独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y和y’为2，x’和x独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y和y’为3，x’和x独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y和y’为1，x’和x独立地选自1、2和3。在某些实施方案中，y和y’为2，x’和x独立地选自1、2和3。式xv’的化合物的非限制性实例包括式xv’的化合物的其他非限制性实例包括在替代的实施方案中，本公开还提供式xv”的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。其中，r360和r364如上所定义。在一个实施方案中，r360为r315为r1为氢。在一个实施方案中，r360为r315为r1为氢。在一个实施方案中，r360为r315为在一个实施方案中，r360为r315为在某些实施方案中，x’和x为1，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为2，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为3，y和y’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，x’和x为1，y和y’独立地选自1、2或3。在某些实施方案中，x’和x为2，y和y’独立地选自1、2或3。在某些实施方案中，y’和y为1，x和x’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y’和y为2，x和x’独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y’和y为3，x’和x独立地选自1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，y’和y为1，x和x’独立地选自1、2和3。在某些实施方案中，y’和y为2，x和x’独立地选自1、2和3。式xv”的化合物的非限制性实例包括：本公开还提供式xvi的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r105选自：(i)其中每个r105任选地被r31取代；(ii)-c(o)c10-30烷基，-c(o)c10-30烯基，-c(o)c10-30炔基，-c(o)(c10-30烷基，烷基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c10-30烯基，烯基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c10-30炔基，炔基链上具有至少一个r5取代基)，-(乳酸)1-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-30烷基，-(乳酸)4-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-20c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)oh、-(乳酸)1-10c(o)oh、-(乳酸)4-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-10c(o)oh，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)4-10c(o)c1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c4-22烷基，-(乙醇酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乙醇酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，或-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基；或r105选自(iii)-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)2-10(c(o)ch(ch3)o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-12烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-22烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)2-10(c(o)ch2o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-12烷基，和-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-22烷基；或r105为r107选自：氢，-c(o)a,，芳基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基；和其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r105为-c(o)(ch2)16ch3。在一个实施方案中，r105为在替代的实施方案中，r105为x为1，r107为-c(o)a。在替代的实施方案中，r105为r31a为-c(o)烷基。在替代的实施方案中，r105为r31a为-c(o)烷基，其中烷基为甲基。式xvi的替代的非限制性实例包括本发明还提供式xvii的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r123选自：(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，其中每个r123任选地被r31取代，并且其中每个具有末端羟基或羧基的r123可以被取代以产生醚或酯；(ii)-c(o)c17-30烷基，-c(o)c10-30烯基，-c(o)c10-30炔基，-c(o)(c10-30烷基，烷基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c10-30烯基，烯基链上具有至少一个r5取代基)，-c(o)(c10-30炔基，炔基链上具有至少一个r5取代基)，-(乳酸)1-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-30烷基，-(乳酸)4-20c(o)c1-30烷基，-(乳酸)1-20c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh、-(乳酸)4-20c(o)oh，-(乳酸)1-10c(o)oh，-(乳酸)4-10c(o)oh，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-22烷基、-(丙交酯-共-乙交酯)4-10c(o)c1-22烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c1-12烷基，-(丙交酯-共-乙交酯)1-10c(o)c4-22烷基，-(乙醇酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乙醇酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)4-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c1-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基，或-(乳酸)1-10c(o)c4-10烷基；或r123选自：(iii)-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-20c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-20c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)4-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-10烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)2-10(c(o)ch(ch3)o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c1-12烷基，-(c(o)ch2o)1-10(c(o)ch(ch3)o)1-10c(o)c4-22烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)2-10(c(o)ch2o)2-10c(o)c1-30烷基，-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c1-12烷基，和-(c(o)ch(ch3)o)1-10(c(o)ch2o)1-10c(o)c4-22烷基；或r123为r106选自：酰基，芳基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，并且在一个实施方案中，r106为-c(o)(ch2)16ch3；和或r106为其中所有其他变量如本文所定义。在替代的实施方案中，r106选自在一个实施方案中，r123为在一个实施方案中，r123为在替代的实施方案中，r123为式xvii的非限制性实例包括式xvii的其他非限制性实例包括在替代的实施方案中，本公开还提供式xvii’、xvii”或xvii”’的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。其中r323独立地选自聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺，或r323为r341a和r341b独立地选自氢和烷基；以及其中所有的其他变量如本文所定义。在式xvii’的一个实施方案中，r323为r31a为-c(o)烷基。在式xvii’的一个实施方案中，r323为r31a为-c(o)烷基。在式xvii’的一个实施方案中，r323为r31a为-c(o)烷基。在式xvii”的一个实施方案中，r341a和r341b为氢。在式xvii”的一个实施方案中，r341a为氢，r341b为甲基。在式xvii”的一个实施方案中，r341a为甲基，r341b为氢。在式xvii”的一个实施方案中，式xviii’为苹果酸盐。在式xvii”的一个实施方案中，式xviii’为马来酸盐。式xvii’的非限制性实例包括式xvii’的化合物绘制为其中芳香环和咪唑环之间的键以波浪线绘制。在一个实施方案中，式xvii’的化合物是z异构体。在一个实施方案中，式xvii’的化合物是e异构体。本公开还提供了式xviii、式xviii’、式xix，式xix’、式xx和式xxi的前药：或其药学上可接受的盐。r39选自：r40，羰基连接的聚乙二醇，羰基连接的聚丙二醇，羰基连接的聚环氧丙烷，聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除r40以外的每个r39被至少一个l4-r114取代；r40选自：或r40为其中所有其他变量如本文所定义。本发明还提供式xxii、式xxiii、式xxiv、式xxv、式xxvi和式xxvii的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r119选自：酰基，r120，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除r120之外的每个r119被至少一个l4-r121取代；r120选自：或r120为r121选自：以及其中所有其他变量如本文所定义。本发明还提供式xxviii、xxix、xxx、xxx’和xxx”的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。z为cr130或n；t独立地选自0、1、2、3和4；r130、r131和r133在每次出现时均独立选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基和r136；r132选自r136、c1-c30烷基、c1-c30环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷基芳基，它们中的任何一个可以任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f、-oso2ch3、甲苯磺酰基或卤素中的一个或多个取代；r140选自r136、氢、烷基、环烷基、杂环烷基和芳基，除了氢以外的任何一个可以任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选地被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f、-oso2ch3、甲苯磺酰基或卤素中的一个或多个取代；r136选自：r137、酰基、烷基、烷氧基、聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丙烷、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除r137以外的每个r136被至少一个l4-r138取代；或r136为l4-r138或r138；其中式xxviii、式xxix、式xxx、式xxx’和式xxx”中的r130、r131和r133中的至少一个为r136；r137选自：或r137为r138选自：或r138为或者，在替代的实施方案中，r138选自以及其中所有其他变量如本文所定义。在替代的实施方案中，式xxviii为式xxviiia其中：r142和r143独立地选自h、-oh、乙酰基、-c(o)nh2、c1-c6烷基、c1-c6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中c1-c6烷基、c1-c6环烷基、杂c1-c6环烷基、芳基或杂芳基基团中的任何一个任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选地被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷基-o-r136、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f中的一个或多个取代；r139选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们中的任何一个任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选地被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f、-oso2ch3、甲苯磺酰基或卤素中的一个或多个取代；p是1、2或3；和其中所有其他变量如本文所定义。在一个替代的实施方案中，式xxviii是式xxviiib其中：r230和r231在每次出现时均独立地选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基和r136；r242和r243在每种情况下独立地选自h、-oh、乙酰基、-c(o)nh2、c1-c6烷基、c1-c6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中c1-c6烷基、c1-c6环烷基、杂c1-c6环烷基、芳基或杂芳基基团中的任何一个任选地被选自羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷基-o-r136、-o-r136、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3,-ocf3、-ochf2、-och2f的一个或多个取代基取代；其中r230、r231、r242或r243的至少一个为r136或含有o-r136取代基；和其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，该化合物为：其中：r230a和r231a在每次出现时独立地选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基和c1-c30杂烷基；以及其中所有其他变量如本文所定义。式xxviii的非限制性实例包括在替代的实施方案中，式xxix为式xxixa其中所有其他变量如本文所定义。在替代的实施方案中，式xxix为式xxixb其中：r230、r231和r233在每次出现时独立地选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基和r136；其中r230、r231、r233、r242或r243的至少一个为r136或含有o-r136取代基；其中所有其他变量如本文所定义。式xxix的非限制性实例包括在替代的实施方案中，式xxx为式xxxa其中所有其他变量如本文所定义。在替代的实施方案中，式xxx为式xxxb其中r230、r231、r242或r243的至少一个为r136或含有o-r136取代基；以及其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，该化合物为：其中所有其他变量如本文所定义。式xxx的非限制性实例包括本发明还提供式xxxi、xxxii和xxxiii的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。y为cr150或n；r150和r151在每次出现时均独立选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基和r156；在一个实施方案中，杂烷基在链中包含至少一个杂原子，例如代替碳原子的胺、羰基、羧基、氧、硫、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氧。“杂烷基部分的非限制性实例是聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-o-烷基-o-烷基和烷基-o-卤代烷基。r152选自c1-c30烷基、c1-c30环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基芳基，其中任何一个可以任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选地被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f、-oso2ch3、甲苯磺酰基或卤素中的一个或多个取代；或者r151和r152可一起形成环烷基或杂环烷基；r160选自h、c1-c30烷基、c1-c30环烷基、杂环烷基和芳基，除了氢以外的它们中的任何一个可以任选地被羟基、-ch2oh、-c(o)nh2、乙酰基、羰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代，它们中的任何一个可以任选地被羟基、硝基、氨基、-nr134r135、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基羰基、杂芳基、-och3、-ocf3、-ochf2、-och2f、-oso2ch3、甲苯磺酰基或卤素中的一个或多个取代；或者r151和r152可一起形成环烷基或杂环烷基；其中r150和r151中的至少一个是r156；r156选自：(i)聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧丙烷，聚乳酸，聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚乙醇酸，聚酯，聚酰胺和其他可生物降解的聚合物，它们中的任何一个可被封端以完成末端价或产生末端醚或酯，在一个实施方案中所述封端基团选自r31；和(ii)或r156为其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r156选自：在一个实施方案中，r156选自：本公开还提供式xxxiv、式xxxvi、式xxxviii、式xl、式xlii、式xliv、式xlvi、式xlviii的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。r170、r171和r172独立选自：r1、r173、酰基、羰基连接的聚乙二醇、羰基连接的聚丙二醇、羰基连接的聚环氧丙烷、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺或其他可生物降解的聚合物，其中除r173之外的r170、r171和r172中的每一个任选地被l8-r174取代；其中r170、r171和r172中的至少一个是r173或被l8-r174取代r181选自：和r185；r182独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、氰基、氨基、羟基和酰基，其中每个r182任选地被r170基团取代；r183独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基、羟基和酰基；或两个r183基团与它们所连接的碳原子形成羰基；或两个r183基团与它们所连接的碳原子形成稠环或螺环；r184选自烷基、环烷基、r170和酰基；r185选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，其中每个r185任选地被1、2、3或4个r182基团取代；r173选自：以及或r173为r174选自：或r174为以及其中所有其他变量如本文所定义。本公开还提供式xxxv、式xxxvii、式xxxix、式xli、式xliii、式xlv、式xlvii和式xlix的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物。在一些实施方案中，式xxxiv至式xlix的化合物可以以r对映体、s对映体或包括外消旋混合物的对映体的混合物的形式使用。在一些实施方案中，式xxxiv至式xlix的化合物具有与相应的市售药物相同的立体化学。r175、r176和r177独立地选自：c(o)a，c(o)r4和r178；其中r175、r176和r177中的至少一个是r178；以及其中所有其他变量如本文所定义。式xxxv的非限制性实例包括：在替代的实施方案中，本公开提供式(l)、(l’)和(li)的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物其中r302和r333独立地选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基，c2-c30烯基和r356；r350选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c1-c30杂烷基，c2-c30烯基和r356；r356选自(i)聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧丙烷、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺和其他可生物降解的聚合物，它们中的每一个可以被封端以完成末端价或形成末端醚或酯；(ii)或r356为其中r302、r333和r350中的至少一个为r356；以及其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r141为och3。在一个实施方案中，r301选自-n(ch3)2，在一个实施方案中，r301为在一个实施方案中，r301为-och3。在一个实施方案中，r301选自f和cl。在一个实施方案中，r350为氢。在一个实施方案中，r350为ch3。在一个实施方案中，r350为ch2h5。在一个实施方案中，r356为r361为-c(o)ch3。在一个实施方案中，r356为r361为硬酯酰基。在一个实施方案中，r356为r361为-c(o)ch3。在一个实施方案中，r356为r361为-c(o)ch3。在一个实施方案中，r356为x为1至6之间的整数。在一个实施方案中，r356为y为11，或在替代的实施方案中，y为10。在一个实施方案中，r356为y为17，或在替代的实施方案中，y为16。在一个实施方案中，r333为r361为-c(o)烷基。式l和式li的非限制性实例包括在替代的实施方案中，本公开还提供式(lii)和(liii)的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物其中r303、r304和r344在每次出现时独立地选自h，c1-c30烷基，-c(o)c1-c30烷基，c2-c30烯基，c1-c30杂烷基和r336；其中r303、r304和r344中的至少一个为r336；r336选自：以及或r336为其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r141为och3。在一个实施方案中，r301选自-n(ch3)2，在一个实施方案中，r301为在一个实施方案中，r301为-och3。在一个实施方案中，r301选自f和cl。在一个实施方案中，r304为氢。在一个实施方案中，r304为ch3。在一个实施方案中，r304为ch2h5。在一个实施方案中，r303为在一个实施方案中，r303为r138为在一个实施方案中，r303为r138为在进一步的实施方案中，x为2，y为2。式lii和式liii的非限制性实例包括在替代的实施方案中，本公开提供式(liv)的前药：或其药学上可接受的组合物、盐或同位素衍生物其中r366选自r316选自以及其中所有其他变量如本文所定义。在一个实施方案中，r360为r366为在一个实施方案中，r360为r366为在一个实施方案中，r360为x为1、2、3或4，y为1、2、3或4。在一个实施方案中，r366为x’和y’独立地选自0至4之间的整数。在一个实施方案中，r360为r366为r315为r316为在一个实施方案中，r360为r366为r315为r316为式(liv)的化合物的非限制性实例包括：在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2、3、4、5或6；y和y’独立地选自1、2、3、4、5或6；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下为1。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下为2。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下为3。在式liv的某些实施方案中，x和x’为1；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’为2；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’为3；y和y’独立地选自1、2或3；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’为1；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’为2；zz在至少一种情况下选自1、2或3。在式liv的某些实施方案中，x和x’独立地选自1、2或3；y和y’为3；zz在至少一种情况下选自1、2或3。本发明的其他化合物包括：在一个实施方案中，以上任一式的亚单元被替换为在一个实施方案中，以上任一式的亚单元被替换为在替代的实施方案中，r基团中可被本文所定义的r5取代的部分反而被氧取代形成还公开了包含与药学上可接受的载体一起的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或盐的药物组合物。公开了治疗或预防眼部疾病的方法，所述眼部疾病包括青光眼、碳酸酐酶介导的疾病、rho相关激酶介导的疾病、双亮氨酸拉链激酶介导的疾病、α2肾上腺素受体介导的疾病、与眼内压(iop)升高相关的疾病或异常介导的疾病、一氧化氮合酶(nos)介导的疾病、需要神经保护以再生/修复视神经的疾病、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(amd)、地图状萎缩或糖尿病性视网膜病，所述方法包括向需要这种治疗的宿主(包括人)施用治疗有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或盐。在另一个实施方案中，提供有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物以降低由青光眼引起的眼内压(iop)。在替代的实施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物可用于降低眼内压(iop)，无论其是否与青光眼相关。在一个实施方案中，该疾病与对青光眼治疗的潜在的或先前的不良患者依从性引起的眼内压(iop)升高有关。在又一个实施方案中，该疾病通过神经元一氧化氮合酶(nos)与潜在的或不良的神经保护有关。因此，本文中提供的活性化合物或其盐或前药可通过以合适的方式向需要其的宿主(通常是人)施用有效量来减弱或抑制宿主的青光眼。还公开了用于治疗与青光眼、眼内压升高(iop)和由高眼内压(iop)或神经元一氧化氮合酶(nos)引起的视神经损害相关的疾病的方法，所述方法包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐。还公开了用于治疗与年龄相关性黄斑变性(amd)和地图状萎缩相关的疾病的方法，包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐。提供了用于治疗由碳酸酐酶介导的疾病的方法以治疗有此需要的患者，其中提供了本文所述的碳酸酐酶抑制剂的前药。提供了用于治疗由rho相关激酶介导的疾病的方法以治疗有此需要的患者，其中提供了本文所述的rho相关激酶抑制剂的前药。提供了用于治疗由β-阻滞剂介导的疾病的方法以治疗有此需要的患者，其中提供了本文所述的β-阻滞剂的前药。提供了用于治疗由双亮氨酸拉链激酶介导的疾病的方法以治疗有此需要的患者，其中提供了本文所述的双亮氨酸拉链激酶抑制剂的前药。提供了用于治疗由α2肾上腺素介导的疾病的方法以治疗有需要的患者，其中提供了本文所述的α2肾上腺素能激动剂的前药。本发明至少包括以下特征：(a)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐或前药(其中的每一个及其所有亚属及种类均被单独考虑并进行具体描述)；(b)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，用于治疗或预防本文进一步描述的眼部疾病；(c)如本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，用于治疗或预防与眼部疾病有关的疾病，所述眼部疾病例如青光眼、由碳酸酐酶介导的疾病、与眼内压(iop)升高有关的疾病或异常、由一氧化氮合酶(nos)介导的疾病，需要神经保护以再生/修复视神经的疾病、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、白内障、与干性或湿性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩或糖尿病性视网膜病变；(d)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，在制造用于治疗或预防青光眼和涉及眼内压(iop)升高或与iop或一氧化氮合酶(nos)相关的神经损伤的疾病和本文进一步描述的其他疾病的药物中的用途；(e)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，在制造用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性(amd)和本文进一步描述的其他疾病的药物中的用途；(f)制造用于治疗或预防青光眼和涉及与(iop)和一氧化氮合酶(nos)有关的神经损伤的疾病以及本文进一步描述的其他疾病的治疗用途的药物的方法，其特征在于，本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物用于所述制造中；(g)包含有效治疗宿主量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂；(h)本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物的基本上纯的形式(例如，至少90％或95％)；(i)制造式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或其药学上可接受的盐或前药的方法；以及(j)制备包括药物递送剂的治疗产品的方法，其中所述药物递送剂含有有效量的本文所述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物。附图说明图1是描述如实施例8中所述的在8天的过程中噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的稳定性的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔马来酸盐的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图2是描述如实施例8中所述的在8天的过程中被降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝1)马来酸盐(44-2)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝1)马来酸盐(44-2)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图3是描述如实施例8中所述的在8天的过程中被降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝1)马来酸盐(38-2)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝1)马来酸盐(38-2)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图4是描述如实施例8中所述的在8天的过程中被降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝1)hcl(39-1)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝1)hcl(39-1)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图5是描述如实施例8中所述的在8天的过程中被降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝4)马来酸盐(45-2)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝4)马来酸盐(45-2)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图6是描绘如实施例8中所述的在8天的过程中降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)马来酸盐(40-2)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)马来酸盐(40-2)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图7是描述如实施例8中所述的在3.5天的过程中降解成母体噻吗洛尔马来酸盐(35-1)的噻吗洛尔-o-boc-n-乙酸酯(37-2)的百分比的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示未降解的噻吗洛尔-o-boc-n-乙酸酯(37-2)的量占噻吗洛尔马来酸盐总量的百分比。图8是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-o-亚油酸马来酸盐(70-1)的稳定性的图。在4天的过程中，前药表现出稳定产生母体噻吗洛尔。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图9是如实施例8中所述的测量在37℃下8小时内n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)-硬脂酸酯(65-1)的稳定性的图。65-1的浓度不降低因为前药抗水解。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图10是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝1)-dha和母体噻吗洛尔的n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)-dha(102-1)的稳定性的图。在8天的过程中，前药表现出稳定生成中间体n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝1)-dha，并缓慢水解为母体噻吗洛尔。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图11是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝1)(47-1)和母体噻吗洛尔的n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)(48-1)的稳定性的图。在8天的过程中，前药显示出稳定生成中间体(47-1)，并缓慢水解为母体噻吗洛尔。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图12是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)(118-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图13是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)(119-6)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图14是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)-o-乙基琥珀酸酯(120-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图15是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)-o-乙基琥珀酸酯(117-6)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图16是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)-o-乙酰基pla(n＝2)(229)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图17是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体噻吗洛尔的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)-o-乙酰基pla(n＝4)(230)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图18a是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为多佐胺-pla(n＝4)、多佐胺-pla(n＝2)和多佐胺-pla(n＝1)的多佐胺-硬脂基pla(n＝8)的稳定性的图。x轴为以天测量的时间，y轴为以曲线下面积(auc)测量的强度。图18b是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成多佐胺-pla(n＝4)、多佐胺-pla(n＝2)和多佐胺-pla(n＝1)的多佐胺-硬脂基pla(n＝12)(13-2)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图18c是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为多佐胺-pla(n＝4)、多佐胺-pla(n＝2)和多佐胺-pla(n＝1)的多佐胺-硬脂基pla(n＝14)(14)稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图19a是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为多佐胺-pla(n＝2)、多佐胺-pla(n＝1)和母体多佐胺的多佐胺-乙酰基pla(n＝10)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图19b是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成多佐胺-pla(n＝4)、多佐胺-pla(n＝2)、多佐胺-pla(n＝1)和母体多佐胺的多佐胺-乙酰基pla(n＝12)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图20是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成多佐胺-pla(n＝4)、多佐胺-pla(n＝2)、多佐胺-pla(n＝1)和母体多佐胺的多佐胺-乙酰基pla(n＝14)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图21是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为溴莫尼定-pla(n＝2)和母体溴莫尼定的溴莫尼定-乙酰基pla(n＝4)(27-2)的稳定性的图。x轴是以小时测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图22是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体溴莫尼定的溴莫尼定-乙酰基pla(n＝8)(109-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图23是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体溴莫尼定的溴莫尼定-双-乙酰基pla(n＝2)(111-4)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图24是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体溴莫尼定的溴莫尼定-乙酰基pla(n＝2)-n-乙酸酯(114-4)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图25是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体溴莫尼定的溴莫尼定-乙酰基pla(n＝4)-n-乙酸酯(115-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图26是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解成母体溴莫尼定的溴莫尼定-双-乙酰基pla(n＝4)(116-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图27是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体sr5834的sr5834-乙酰基pla(n＝4)(88-3)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图28是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体sr5834的sr5834-双-乙酰基pla(n＝4)(113-1)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图29是如实施例8中所述的测量在37℃下作为前药降解为母体rki-h-1y的rki-h-1y-乙酰基pla(n＝4)(90-3)的稳定性的图。x轴是以天测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图30a是如实施例8中所述的测量在37℃下在5小时内的噻吗洛尔-多唑酰胺前药(58-2)的稳定性的图。58-2的浓度随着前药裂解产生游离的噻吗洛尔和与1-3个pla部分连接的多佐胺(多佐胺前药)而降低。x轴是以小时测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图30b是如实施例8中所述的测量在37℃下在25小时内的噻吗洛尔-多唑胺前药(64-4)的稳定性的图。64-4的浓度随着前药裂解产生游离的噻吗洛尔和与1-3个pla部分连接的多佐胺(多佐胺前药1和多佐胺前药2)而降低。前药64-4裂解以在不到5小时的时间内提供活性部分。x轴是以小时测量的时间，y轴是以曲线下面积(auc)测量的强度。图31a是如实施例9中所述的包封有布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)(18-3)的颗粒的40倍放大的光学显微镜图像。发现颗粒本质上是球形的。图31b是如实施例9中所述的包封有多佐胺-乙酰基pla(n＝5)的颗粒的40倍放大的光学显微镜图像。发现颗粒本质上是球形的。图31c是如实施例9中所述的包封有拉坦前列素-乙酰基pla(n＝5)的颗粒的40倍放大的光学显微镜图像。发现颗粒本质上是球形的。图31d是如实施例9所述的包封有噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝5)(45-2)的颗粒的40倍放大的光学显微镜图像。发现颗粒本质上是球形的。图32是描述如实施例9中所述的在100天的过程中来自用浓度为140mg/ml和200mg/ml的聚合物制备的颗粒的布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图33是如实施例9中所述的比较在100天的过程中布林佐胺-乙酰pla(n＝5)(18-3)、多佐胺-乙酰基pla(n＝5)和拉坦前列素-乙酰基pla(n＝5)的药物释放动力学的图。x轴代表以天测量的时间，y轴代表以百分比测量的累积药物释放。图34是如实施例9中所述的比较在60天的过程中布林佐胺pla(n＝4)和多佐胺pla(n＝4)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图35是如实施例9中所述的比较在25天的过程中噻吗洛尔硬脂基pla(n＝4)马来酸盐(40-2)、噻吗洛尔硬脂基pla(n＝4)hcl(41-2)和噻吗洛尔乙酰基pla(n＝4)(45-2)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴代表以百分比测量的累积药物释放。图36是如实施例9中所述的比较在100天的过程中包封在plga75254a颗粒中的多佐胺-pla(n＝10)、多佐胺-pla(n＝12)和多佐胺-pla(n＝14)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴代表以百分比测量的累积药物释放。图37是如实施例9中所述的比较在100天的过程中包封在pla4.5a/plga85155a颗粒中的多佐胺-pla(n＝10)、多佐胺-pla(n＝12)和多佐胺-pla(n＝14)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图38是如实施例9中所述的比较噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)马来酸盐(40-2)、噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)hcl(41-2)和噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝4)马来酸盐(45-2)的药物释放动力学的图。x轴代表以天测量的时间，y轴代表以百分比测量的累积药物释放。图39是如实施例9中所述的比较双-噻吗洛尔前药噻吗洛尔-琥珀酸-噻吗洛尔-马来酸盐(76-4)、噻吗洛尔-戊二酸-替莫洛尔-马来酸盐(77-1)和噻吗洛尔-富马酸酯-噻吗洛尔-马来酸盐(78-1)到单-噻吗洛尔前药噻吗洛尔-o-月桂基富马酸酯-马来酸盐和噻吗洛尔-o-硬脂基富马酸酯-马来酸盐的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图40是如实施例9中所述的比较来自由pla和plga聚合物的不同共混物产生的颗粒的噻吗洛尔-双-乙酰基pla(n＝4)(119-6)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图41是如实施例9中所述的比较来自具有不同聚合物共混物的颗粒的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)-o-乙酰基pla(n＝2)(229)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图42是如实施例9中所述的比较来自具有不同聚合物共混物的颗粒的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)-o-乙酰基pla(n＝4)(230)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图43是如实施例9中所述的来自具有15％、20％和30％理论药物载量的颗粒的溴莫尼定-pla(n＝4)-n-乙酸酯(115-1)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图44是如实施例9中所述的来自不同聚合物共混物的颗粒的sr5834的药物释放动力学的曲线图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图45是如实施例9中所述的比较来自plga75254a微粒的sr5834和sr5834-乙酰基pla(n＝4)(88-3)的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图46是如实施例9中所述的来自不同聚合物共混物的颗粒的天然rki-h-1y的药物释放动力学的图。x轴表示以天测量的时间，y轴表示以百分比测量的累积药物释放。图47是如实施例8中所述的比较噻吗洛尔-多佐胺前药58-2的实际载药量和目标载药量的图。随着目标载药量从15％增加到30％，实际载药量起初增加，然后开始下降。x轴是以百分比测量的目标载药量，y轴是以百分比测量的实际载药量。图48是具有30％噻吗洛尔-多佐酰胺前药58-2的目标载药量的微球的图像。如实施例8所述，当目标载药量超过20％时，药物趋于破坏聚合物基质的物理完整性。图49a和图49b是比较从包封噻吗洛尔-多佐胺前药58-2的微粒中释放的游离的噻吗洛尔(图16a)和与pla部分相连的多佐胺(图16b)的释放百分比的曲线图。如实施例8中所述，前药58-2包封在具有快速降解的聚合物基质(plga50504a)和缓慢降解的聚合物基质(pla4a和plfa75258e)的微粒中。x轴是以天测量的时间，y轴是以百分比测量的累积释放量。图50是测量从以15％的目标载药量包封噻吗洛尔-多佐胺前药58-2的微粒释放的游离的噻吗洛尔和与pla部分连接的多佐胺的释放百分比的图。如实施例8中所述的，观察到大约10天的滞后期。图51是测量从以20％的目标载药量包封噻吗洛尔-多佐胺前药58-2的微粒中释放的游离的噻吗洛尔和与pla部分相连的多佐胺的释放百分比的图。如实施例8中所述的，未观察到释放的滞后期。图52a是如实施例8中所述的以20％的目标载药量包封噻吗洛尔-多佐酰胺前药58-2的微球的图像。在微球表面观察到小孔。图52b是如实施例8中所述的以15％的目标载药量包封噻吗洛尔-多佐胺前药58-2的微球的图像。微球具有光滑的表面，在表面上具有最小的孔。图53是化合物76-4的合成，该化合物是β-阻滞剂噻吗洛尔的双前药。图54是1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基2-((2-((2-羟基丙酰基)氧基)丙酰基)氧基)丙酸酯(f25-7)的合成。在第一反应(i)中，生成1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基2-羟基丙酸酯(f25-2)，在第二反应(ii)中，生成2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰基)氧基)丙酸(f25-5)。最后，f25-2和f25-5在第三反应(iii)中合并，得到f25-7，它是用于合成单前药和双前药的pla衍生物。f25-1以32g的规模转化为f25-2，并通过lc-ms确认化合物f25-2的形成。以49.5g(粗品)的规模分离出化合物f25-2。f25-2以49.5g的规模转化为f25-3，并通过nmr和lc-ms确认化合物f25-3的形成。化合物f25-3为29.5g的规模。f25-4以12.5g的规模转化为f25-5，并通过nmr和lc-ms确认化合物f25-5的形成。以27.5g的规模分离出化合物f25-5。化合物f25-5以27.5g的规模转化为f25-6，并通过nmr和lc-ms确认f25-6的形成。以10.5g的规模分离出化合物f25-6。图55是rock抑制剂sr5834的合成。通过首先生成作为中间体的(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡唑-4-基)硼酸来合成sr5832。图56是pla衍生物2,5,8,11-四甲基-4,7,10,13-四氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(f27-6)的合成。化合物f27-1以35g的规模转化为f27-2，并通过nmr和lc-ms确认化合物f27-2的形成。以39g的规模分离出化合物f27-2。化合物f27-2以39g的规模转化为f27-3，并通过nmr和ms确认化合物f27-3的形成。以21.5g的规模分离出化合物f27-3。化合物f27-4以21.5g的规模转化为f27-5，并通过nmr和lc-ms确认化合物f27-5的形成。以26g的规模分离出化合物f27-5。化合物f27-5以26g的规模转化为f27-6，并通过nmr和ms确认化合物f27-6的形成。以19.5g的规模分离出化合物f27-6。图57是rock抑制剂rki-h-1y的合成。图58是通过pla衍生物f27-6和rock抑制剂rki-h-1y的偶联反应合成rock抑制剂化合物90-1。以类似方式合成化合物91-1。图59是化合物101-3的合成，该化合物是rock抑制剂和溴莫尼定的双前药。图60是舒尼替尼衍生物化合物108-1的合成。图61是溴莫尼定单前药化合物f32-6的合成。化合物f32-1以14.0g的规模转化为f32-2。通过nmr和lc-ms确认化合物f32-2的形成，并且以4.8g的规模分离出化合物f32-2。化合物f32-2以4.8g的规模转化为f32-4。通过nmr和lc-ms确认化合物f32-4的形成，并且以8.2g的规模分离出化合物f32-4。化合物f32-4以8.2g的规模转化为f32-5。通过nmr和lc-ms确认化合物f32-5的形成，并且以5.7g的规模分离出化合物f32-6。图62是溴莫尼定衍生物化合物110-1的合成。图63是噻吗洛尔单前药化合物117-6的合成。图64是噻吗洛尔单前药化合物118-1的合成。化合物119-6以类似方式合成。图65是噻吗洛尔单前药化合物120-1的合成。具体实施方式i.术语本公开的主题可以以许多不同的形式来体现，并且不应被解释为限于本文阐述的实施例。实际上，本公开的主题所属领域的技术人员受益于本文包括的描述中呈现的教导将会想到本公开主题的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本公开的主题不限于公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在被包括在公开的主题的范围内。尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。本文所述的任何式中的化合物包括对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、顺式/反式异构体、互变异构体、外消旋体和其他异构体，例如旋转异构体，就如同具体描述每一个的那样。任何式中的化合物可以由合适的光学纯前体通过手性或不对称合成制备，或者通过任何常规技术，例如通过使用手性柱的色谱拆分、tlc或者通过制备非对映异构体、分离非对映异构体和再生所需的对映异构体或非对映异构体，由外消旋体或者对映异构体或非对映异构体的混合物获得。参见例如j.jacques、a.collet和s.h.wilen的“enantiomers,racematesandresolutions”(wiley-interscience,newyork,1981)；s.h.wilen、a.collet和j.jacques,tetrahedron,2725(1977)；e.l.elielstereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；和s.h.wilentablesofresolvingagentsandopticalresolutions268(e.l.elieled.,univ.ofnotredamepress,notredame,in,1972,stereochemistryoforganiccompounds,ernestl.eliel,samuelh.wilenandlewisn.manda(1994johnwiley&sons,inc.)；和stereoselectivesynthesisapracticalapproach,mihálynógrádi(1995vchpublishers,inc.,ny,ny)。术语“一”和“一个/种”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。除非另有说明，否则数值范围的列举仅仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独描述一样。所有范围的端点都包含在该范围内，并且可以独立地组合。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行。除非另外声明，否则使用实施例或示例性语言(例如，“例如”)仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围构成限制。本发明包括式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物以及具有至少一种所需的原子的同位素取代的化合物的用途，其量高于该同位素的自然丰度(即富集)。同位素是原子序数相同但质量数不同，即质子数相同但中子数不同的原子。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f31p、32p、35s、36ci、125i。本发明包括同位素修饰的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物。通常可以通过进行下文描述的方案或实施例和制备中公开的方法，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物及其前药。作为一般示例而非限制，可以在所描述的结构中的任何位置使用氢的同位素，例如氘(2h)和氚(3h)，获得所需结果。替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13c和14c。在一个实施方案中，同位素取代是分子上一个或多个位置上氢被氘取代，以改善药物的性能，例如药效学、药代动力学、生物分布、半衰期、稳定性、auc、tmax、cmax等。例如，氘可以结合至新陈代谢过程中键断裂位置的碳上(α-氘动力学同位素效应)或与键断裂位点紧邻或附近的碳上(β-氘动力学同位素效应)。同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分的氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素在感兴趣的任何位置富集90％、95％或99％或更多。在一个实施方案中，氘在所需位置富集90％、95％或99％。在一个实施方案中，可以在a、l1或l2中的任何一个中提供氢原子取代为氘原子。在一个实施方案中，氢原子被氘原子取代发生在选自r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、r11、r16、r17、r23、r24、r25、r26、r31、r32、r34、r35r36r37r38r39r40、r41、r50、r100、r101、r102r103r104、r105、r106、r107、r108、r110、r114、r116、r117、r118、r119、r120、r121、r123、r124、r130、r131、r132、r133、r134、r135、r136、r137、r138、r139、r140、r141、r142、r143、r150、r151、r152、r153、r156、r160、r170、r171、r172、r173、r174、r175、r176、r177、r178、r182、r183、r192、r193、r194、r208、r209、r210、r211、r212、r301、r302、r303、r304、r334、r335、r336、和r356中的任何一个的r基团内。例如，当任何r基团为或包含例如通过取代的甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方案中，cd3、ch2cd3、cd2cd3、cdh2、cd2h、cd3、chdch2d、ch2cd3、chdchd2、ocdh2、ocd2h、或ocd3等)。本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施方案中，本发明包括活性化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的实例是水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如d2o、d6-丙酮、d6-dmso。溶剂化物可以是液体或固体形式。破折号(“-”)由上下文定义，除其文学含义外，还可指示取代基的连接点。例如，-(c＝o)nh2通过酮(c＝o)基团的碳连接。破折号(“-”)也可以表示化学结构内的键。例如，-(c＝o)nh2通过与氨基(nh2)结合的酮基的碳连接。等号(“＝”)由上下文定义，除其文学含义外，还可以指示通过双键进行连接的取代基的连接点。例如，＝ch2表示双键键合至母体结构由一个碳和以末端方式键合的两个氢组成的片段。另一方面，＝chch3表示双键键合到母体结构且由两个碳组成的片段。在以上实施例中，应注意的是，没有描绘出立体异构体，并且顺式和反式异构体均独立地由该基团表示。如本文所用，术语“取代的”是指在指定原子或基团上的任意一个或多个氢被选自指定基团的部分取代，条件是不超过指定原子的正常价。例如，当取代基是氧代(即＝o)时，则在一个实施方案中，原子上的两个氢被取代。当氧代基团代替芳族部分中的两个氢时，相应的部分不饱和环代替芳族环。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许这些组合。稳定的化合物或稳定的结构是指具有足够长的停留时间以或者用作合成中间体或者用作治疗剂的化合物，如与上下文相关的。“烷基”是直链饱和脂族烃基。在某些实施方案中，烷基是c1-c2、c1-c3、c1-c6、或c1-c30(即，烷基链的长度可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)。如本文所用的指定范围表示具有该范围的每个成员的长度的烷基作为独立的物质被描述。例如，本文所用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烷基，并且旨在表示它们中的每一个被描述为独立的物质。例如，本文所用的术语c1-c4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示它们中的每一个作为独立的物质被描述。当本文的c0-cn烷基与另一个基团结合使用时，例如(c3-c7环烷基)c0-c4烷基或-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)，所指示的基团(在这种情况下为环烷基)为通过单个共价键(c0烷基)直接结合，或通过烷基链(在这种情况下为1、2、3或4个碳原子)结合。烷基还可以通过其他基团连接，例如-o-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)中的杂原子。烷基还可以被烷基进一步取代以形成支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个实施方案中，烷基如上所述被任选地取代。“烯基”是具有一个或多个可在沿链在稳定点上出现的碳-碳双键的直链脂族烃基，每个碳-碳双键独立地是顺式或反式。在一个实施方案中，类似于脂肪酸的长链中的双键具有自然界中常见的立体化学。非限制性实例是c2-c30烯基、c10-c30烯基(即具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)和c2-c4烯基。如上文针对烷基部分所述，本文所用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的烯基被作为独立的物质描述。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。烯基还可以进一步被烷基取代以制备支链烯基。在一个实施方案中，烯基如上所述被任选地取代。“炔基”是具有一个或多个可在沿链的任何稳定点出现的碳-碳三键的直链脂族烃基，例如，c2-c8炔基或c10-c30炔基(即具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳)。如上文针对烷基部分所述，本文所用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的炔基被作为独立的物质描述。炔基还可以进一步被烷基取代以制备支链炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方案中，炔基如上所述被任选地取代。“亚烷基”是二价饱和烃。亚烷基例如可以是1至8个碳的部分、1至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c1-c4亚烷基、c1-c3亚烷基或c1-c2亚烷基。“亚烯基”是具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基例如可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c2-c4亚烯基。“亚炔基”是具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基例如可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c2-c4亚炔基。在一个实施方案中，“烯基炔基”是具有至少一个碳-碳双键和至少一个碳-碳三键的二价烃。本领域技术人员将认识到，二价烃不会导致高价，例如，包括-c＝c≡c-c或-c≡c≡c-c的烃，并且必须稳定。烯基炔基例如可以是4至8个碳的部分、4至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如c4-c6烯基炔基。“烷氧基”是通过氧桥(-o-)共价结合的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团是具有通过硫桥(-s-)共价结合的指定数量碳原子的如上定义的烷基。在一个实施方案中，烷氧基如上所述被任选地取代。“烯氧基”是通过氧桥(-o-)共价结合至其取代的基团的定义的烯基。“酰胺”或“羧酰胺”是-c(o)nrarb，其中ra和rb各自独立地选自氢，烷基(例如c1-c6烷基)，烯基(例如c2-c6烯基)，炔基(例如c2-c6炔基)，-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)，-c0-c4烷基(c3-c7杂环烷基)，-c0-c4烷基(芳基)和-c0-c4烷基(杂芳基)；或与它们所键合的氮一起，ra和rb可形成c3-c7杂环。在一个实施方案中，ra和rb基团如上所述各自独立地任选地被取代。“碳环基团”、“碳环”或“环烷基”是包含所有碳环原子的饱和或部分不饱和的(即，非芳香族的)基团。碳环基团通常包含1个3至7个碳原子的环或2个稠环，每个稠环均包含3至7个碳原子。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或者可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有作为螺环基团连接的环烷基。碳环的实例包括环己烯基环、环己基环、环戊烯基环、环戊基环、环丁烯基环、环丁基环和环丙基环。在一个实施方案中，碳环如上所述被任选地取代。在一个实施方案中，环烷基是包含所有碳环原子的部分不饱和的(即，非芳族)基团。在另一个实施方案中，环烷基是包含所有碳环原子的饱和基团。在另一个实施方案中，碳环包含笼状碳环基团。在一个实施方案中，碳环包括桥连的碳环基团。笼状碳环基团的实例是金刚烷。桥连的碳环基团的实例包括双环[2.2.1]庚烷(降冰片烷)。在一个实施方案中，笼状碳环基团如上所述被任选地取代。在一个实施方案中，桥接的碳环基团如上所述被任选地取代。“羟基烷基”是被至少一个羟基取代基取代的如前所述的烷基。“卤代”或“卤素”独立地表示氟、氯、溴和碘中的任何一种。“芳基”表示在一个或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。在一个实施方案中，芳基含有1至3个分开的或稠合的环并且为6至约14或18个环原子，而没有杂原子作为环成员。当指出时，这样的芳基基团还可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括与4至7元饱和的环状基团稠合，该环状基团任选地包含1或2个独立地选自n、o、b和s的杂原子，以形成例如3,4-亚甲基二氧苯基。芳基基团包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方案中，芳基为侧基。侧基环的实例是被苯基基团取代的苯基。在一个实施方案中，芳基如上所述被任选地取代。在一个实施方案中，芳基包括例如可以任选地被取代的二氢吲哚、二氢苯并呋喃、异吲哚啉-1-酮和吲哚啉-2-酮。如本文所用，术语“杂环”或“杂环环”是指3至约12个(更通常为3、5、6、7至10个)环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双和/或三键而没有芳香性)的碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷、硅、硼和硫的杂原子，其余的环原子为c，其中一个或多个环原子任选地独立地被一个或多个上述取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自n、o、p和s的杂原子)的单环，或可以是具有5至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自n、o、p和s的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子是硫。杂环在以下中描述：paquette，leoa.，“principlesofmodernheterocyclicchemistry”(w.a.benjamin,newyork,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs”(johnwiley&sons,newyork，1950年至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和j.am.chem.soc.(1960)82:5566。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代(＝o)部分取代的杂环基团的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。“杂芳基”表示稳定的单环芳香环或稳定的双环或三环体系，稳定的单环芳香环包含1至3个或在一些实施方案中为1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；稳定的双环或三环体系包含至少一个5至7元芳族环，其含有1、2、3或4个，或在一些实施方案中为1或2个选自n、o、b和s的杂原子，其余的环原子为碳。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子是硫。单环杂芳基基团通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9至10元杂芳基，即含有9或10个环原子的基团，其中一个5至7元芳族环与第二个芳族环或非芳族环稠合。当杂芳基基团中的s和o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一个实施方案中，杂芳基中的s和o原子的总数不超过2。在另一实施方案中，芳族杂环中的s和o原子的总数不超过1。杂芳基基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。“杂环烷基”是饱和的环基。它可以具有例如1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。在典型的实施方案中，氮为杂原子。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。术语“酯酶”是指催化酯水解的酶。如本文所用，酯酶可以催化本文所述的前列腺素的水解。在某些情况下，酯酶包括可以催化前列腺素的酰胺键水解的酶。“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、经口、舌下、局部、凝胶、粘膜等。“剂型”也可以包括植入物、例如光学植入物。“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质(例如药学上可接受的载体)的组合物，活性剂例如式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或盐。“药物组合”是可以在单一剂型中组合或可以在分开的剂型中一起提供并伴有将活性剂一起用于治疗本文所述的任何病症的说明书的至少两种活性剂的组合。“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机的、无毒的酸式或碱式加成盐而被修饰。可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明化合物的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如na、ca、mg或k氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应，或通过使该化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备这样的盐。这样的反应通常在水或有机溶剂或者两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，通常使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机盐或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸的盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；和由有机酸制备的盐，有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，帕莫酸(pamoic)，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等。盐的其他非限制性实例包括1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，4-氨基水杨酸，己二酸，天冬氨酸，苯磺酸，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，碳酸，肉桂酸，环拉酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，甲酸，半乳糖酸，龙胆酸，葡萄糖庚酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，戊二酸，甘油磷酸，马尿酸，异丁酸，乳糖酸，月桂酸，丙二酸，扁桃酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，烟碱酸，硝酸，油酸，棕榈酸，焦谷氨酸，癸二酸，硫氰酸和十一碳烯酸。可以在例如remington'spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany,easton,pa.，第1418页(1985)中找到其他合适的盐的清单。术语“载体”是指用其提供活性化合物的稀释剂、赋形剂或媒介物。“患者”或“宿主”或“受试者”通常是人类，但是更一般地可以是哺乳动物。在替代的实施方案中，它可以指例如牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。如本文所用，“前药”是指当施用于宿主时在体内转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”是指化合物的活性形式，其赋予生物学效应以治疗本文所述的任何病症，或控制或改善宿主通常是人类的与本文所述的任何生理或病理病症有关的潜在原因或症状。前药可用于实现任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或改善母体的药理或药代动力学性质。存在前药策略，其提供了调节体内产生母体药物的条件的选择，所有这些都被认为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可去除基团或基团的可去除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酰化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、磺酰氧基或砜衍生物、羰基化或酸酐等。在本发明的某些方面，至少一个疏水基团共价结合到母体药物以减慢母体药物在体内的释放。本发明的药物组合物/药物组合的“治疗有效量”是指当施用于患者时有效提供治疗益处，例如减轻所选病症(通常是眼部疾病)的症状的量。在某些方面，该疾病是青光眼，由碳酸酐酶介导的疾病，与眼内压(iop)升高有关的疾病或异常，由一氧化氮合酶(nos)介导的疾病，需要神经保护以再生/修复视神经的疾病，过敏性结膜炎，前葡萄膜炎，白内障，与年龄相关的干性或湿性黄斑变性(amd)或糖尿病性视网膜病。“y-亚麻酸”是γ-亚麻酸。如本文所用，术语“聚合物”包括低聚物。ii.活性化合物的详细说明在某些实施方案中，提供了用于眼部递送的化合物，其是例如噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普乐定、舒尼替尼、拉坦前列素、地诺前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、sr8165、sr5834、阿西替尼、博舒替尼、来那替尼、克唑替尼、陶扎色替、来沙替尼(lestautinib)、福雷替尼、tae-684、kw-2449、y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、帕纳替尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼(cabzantinib)或瑞格非尼(regorafenib)的亲脂性单前药，它们共价连接至可生物降解的低聚物，如本文更详细地描述。在各种实施方案中，两种生物活性化合物共价连接(任选地用与可生物降解的接头，例如，其包括贯穿本说明书详细示例的连接酯、酰胺等键，例如，-“”通过连接至”--)用于眼部综合治疗。在一些实施方案中，双前药处于可生物降解的聚合物递送系统中，例如可生物降解的微粒或纳米颗粒，用于受控递送。在一个实施方案中，β-阻滞剂(例如，噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔或倍他洛尔)共价连接到碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺或醋甲唑胺)。在另一个实施方案中，α-激动剂(例如溴莫尼定或安普乐定)共价连接至β-阻滞剂(例如，噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔或倍他洛尔)。或者，α-激动剂(例如溴莫尼定或安普乐定)共价连接至碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺或醋甲唑胺)。本发明包括双前药中每种命名的活性剂与其它每种命名的活性剂之间的特定组合，就好像每种组合都被单独描述(并且仅出于空间效率的目的才这样写)。在另一个实施方案中，rho相关激酶抑制剂(例如y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔或sr5834)(rock抑制剂)共价连接至β阻滞剂(例如噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔或倍他洛尔)。在另一个实施方案中，rock抑制剂(例如y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔或sr5834)共价连接至碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺或醋甲唑胺)。在另一个实施方案中，rock抑制剂(例如y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、sr5834或法舒地尔)共价连接至α-激动剂(例如溴莫尼定或安普乐定)。或者，神经保护剂dlk抑制剂(例如，舒尼替尼、sr8165、阿西替尼、博舒替尼、来那替尼、克唑替尼、陶扎色替、来沙替尼、福雷替尼或tae-684)共价连接到rock抑制剂(例如y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔或sr5834)。在替代的实施方案中，可以选择选rock抑制剂用于选自公开于以下的那些的这些实施方案：pireddu,et.al.,“pyridylthiazole-basedureaseasinhibitorsofrhoassociatedproteinkinases(rock1and2))”med.chem.comm.2012,3,699；patel,etal.,“identificationofnovelrockinhibitorswithanti-migratoryandanti-invasiveactivities”oncogene2014,33,550-555；patel,etal,“rki-1447isapotentinhibitoroftherho-associatedrockkinasewithanti-invasiveandantitumoractivitiesinbreastcancer”cancerresearch,onlinejuly30,2012,5025-5033)；yinetal.,“discoveryofpotentandselectiveurea-basedrockinhibitorsandtheireffectsonintraocularpressureinrats”acsmed.chem.lett.2010,1,175-179；或mei,etal.“discoveryofpotentandselectiveurea-basedrockinhibitors:exploringtheinhibitor’spotencyandrock2/pkaselectivityby3d-qsar,moleculardockingandmoleculardynamicssimulations”bioorganic&medicinalchemistry2015,23,2505-2517。还参见美国专利号9,221,808和9,409,868，其全部内容通过引用结合到本文中。同样，本发明包括双前药中每种命名的活性剂与其它每种命名的活性剂之间的特定组合，就好像每种组合被单独描述(并且仅仅出于空间效率的目的才这样写)。在其他实施方案中，小分子vegf抑制剂(例如，帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、帕纳替尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼或瑞格非尼)共价连接到rock抑制剂(例如，y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔或sr5834)，β-阻滞剂(例如，如上所命名)，α-激动剂(例如，如上所命名)，碳酸酐酶抑制剂(例如，如上所命名)，前列腺素(例如，拉坦前列素、地诺前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮)，或神经保护性dlk抑制剂例如sr8165、阿西替尼、博舒替尼、来那替尼、克唑替尼、陶扎色替、来沙替尼、福雷替尼、tae-684或kw-2449。本发明包括双前药中每种命名的活性剂与其它每种命名的活性剂之间的特定组合，就好像每种组合被单独描述(并且仅仅出于空间效率的目的才这样写)。在特定的实施方案中，舒尼替尼共价连接到上面命名的β-阻滞剂之一。在另一个实施方案中，舒尼替尼共价连接到上面命名的碳酸抑制剂。或者，舒尼替尼共价连接到上述α-激动剂。在某些实施方案中，舒尼替尼共价连接到前列腺素(例如，拉坦前列素、地诺前列素、曲伏前列素、他氟前列素或乌诺前列酮)。或者，代替舒尼替尼，tki神经保护剂dlk抑制剂(例如sr8165、阿西替尼、博舒替尼、来那替尼、克唑替尼、陶扎色替、来沙替尼、福雷替尼tae-684或kw-2449)共价连接到如上所命名的β-阻滞剂、α-激动剂、rock抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、vegr抑制剂或前列腺素。同样，本发明包括双前药中每种命名的活性剂与其它每种命名的活性剂之间的特定组合，就好像每种组合被单独描述(并且仅仅出于空间效率的目的才这样写)。在其他各种实施方案中，本文所述的用于眼部治疗的生物活性化合物共价连接(任选地用可生物降解的接头，其包括在整个说明书中详细示例的连接酯、酰胺等键)至第二个相同生物活性的化合物，以产生用于眼部联合治疗的可生物降解的二聚体。二聚体更具亲脂性，因此将增强活性化合物随时间的受控递送，特别是在聚合物递送系统中，例如当在眼睛的亲水性玻璃体腔液中施用时。可以用用于可生物降解的聚合物组合物中的可生物降解的接头二聚化的生物活性化合物包括但不限于噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普乐定、舒尼替尼、拉坦前列素、地诺前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、sr8165、阿西替尼、博舒替尼、来那替尼、克唑替尼、陶扎色替、来沙替尼、福雷替尼、tae-684、kw-2449、y-27637、ama0076、ar-13324、rki-1447、rki-1313、wf536、cid5056270、k-115、法舒地尔、sr5834、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、帕纳替尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼或瑞格非尼。在整个本说明书中例示了用可生物降解的接头使这些化合物二聚化的方法。根据本发明，提供式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物：以及其药学上可接受的盐或组合物。式i、式ii和式iii可以被认为是通过酯或酰胺键共价结合到疏水部分的前列腺素，其可以在眼睛中代谢以提供母体前列腺素。式iv可以被认为是通过直接键或通过与两种物质结合的连接片段共价结合到溴莫尼定的前列腺素，其可以在眼睛中代谢以提供母体前列腺素和溴莫尼定。式v、式v’、式vi和式vi’可以被认为是通过直接键或与两种物质结合的连接片段共价结合到噻吗洛尔的前列腺素，其可以在眼睛中代谢以提供母体前列腺素和每个前列腺素1、2或3个噻吗洛尔部分。式vii和式viii可以被认为是通过酰胺键共价结合到疏水部分的溴莫尼定，其可以在眼睛中代谢得到溴莫尼定。式ix和ix’可以被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价结合到前列腺素、噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的溴莫尼定，其可以在眼睛中代谢得到溴莫尼定，以及前列腺素、噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式x可被认为是通过酯或酰胺键共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的舒尼替尼衍生物，其可在眼睛中代谢从而提供母体舒尼替尼衍生物以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式x’可以被认为是通过酯或酰胺键共价结合到疏水部分的舒尼替尼衍生物，其可在眼睛中代谢从而提供母体舒尼替尼。式xi可以被认为是通过酯或酰胺键共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的舒尼替尼衍生物，其可以在眼睛中代谢从而提供母体舒尼替尼衍生物以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xii可被认为是通过酯或酰胺键共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的舒尼替尼衍生物，其可在眼睛中代谢从而提供母体舒尼替尼衍生物以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xiii可被认为是共价结合到前列腺素或溴莫尼定的噻吗洛尔，其可以在眼睛中代谢从而提供噻吗洛尔以及前列腺素或溴莫尼定。式xiv可被认为是通过酯键共价结合到疏水部分的噻吗洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供噻吗洛尔。式xv、式xv’、式xv”和式liv可被认为是共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的噻吗洛尔，其可以在眼睛中代谢从而提供噻吗洛尔，以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xvi可被认为是通过酯键共价结合到疏水部分的噻吗洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供噻吗洛尔。式xvii可被认为是通过酯键共价结合到疏水部分噻吗洛尔，可在眼睛中代谢以提供噻吗洛尔。式xviii和式xviii’可以被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的克唑替尼，其可以在眼睛中代谢以释放克唑替尼以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xix和式xix’可被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的kw-2449，其可以在眼睛中代谢以释放kw-2449以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xx可被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价键合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的活性dlk抑制剂，其可以在眼睛中代谢以释放活性dlk抑制剂以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xxi可被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔的陶扎色替衍生物，其可以在眼睛中代谢以释放陶扎色替以及前列腺素、溴莫尼定或噻吗洛尔。式xxii可被认为是通过与两种物质结合的连接片段共价结合到前列腺素的布林佐胺，其可以在眼睛中代谢以提供布林佐胺和前列腺素。式xxiii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素的多佐胺，其可以在眼睛中代谢以提供多佐胺和前列腺素。式xxiv可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素的乙酰唑胺，其可以在眼睛中代谢以提供乙酰唑胺和前列腺素。式xxv可以被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素的醋甲唑胺，其可以在眼睛中代谢以提供醋甲唑胺和前列腺素。式xxvi可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素的布林佐胺，其可以在眼睛中代谢以提供布林佐胺和前列腺素。式xxvii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素的多佐胺，其可以在眼睛中代谢以提供多佐胺和前列腺素。式xxviii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂、双亮氨酸拉链激酶的活性rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以释放活性rock抑制剂。式xxix可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂、双亮氨酸拉链激酶的活性rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以释放活性rock抑制剂。式xxx可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂、双亮氨酸拉链激酶的活性rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以释放活性rock抑制剂。式xxxi可被认为是通过酰胺键共价结合到疏水部分的rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以提供母体rock抑制剂。式xxxii可被认为是通过与两种物质相连的酰胺键共价结合到疏水部分的rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以提供母体rock抑制剂。式xxxiii可被认为是通过与两种物质键合的酰胺键共价结合到疏水部分的rock抑制剂，其可以在眼睛中代谢以提供母体rock抑制剂。式xxxiv可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的美替洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供美替洛尔以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xxxv可被认为是通过酰胺或酯键共价结合到疏水部分的美替洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供美替洛尔。式xxxiv和式xxxviii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的左布诺洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供左布诺洛尔以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xxxvii和式xxxix可被认为是通过酰胺或酯键共价结合到疏水部分的左布诺洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供左布诺洛尔。式xl和式xlii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的卡替洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供卡替洛尔以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xli和式xlii可被认为是通过酰胺或酯键共价结合到疏水部分的卡替洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供卡替洛尔。式xliv和式xlvi可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的倍他洛尔，其可以在眼睛中代谢以提供倍他洛尔，以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xlv和式xlvii可被认为是通过酰胺或酯键共价结合到疏水部分的卡替洛尔，其可以在眼睛中代谢得到倍他洛尔。式xlviii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的β-阻滞剂，其可以在眼睛中代谢以提供β-阻滞剂以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式xlix可被认为是通过酰胺或酯键共价结合到疏水部分的β-阻滞剂，其可以在眼睛中代谢以提供β-阻滞剂。式l可被认为是通过酰胺或胺键共价结合到疏水部分的sr5834，其可以在眼睛中代谢以提供sr5834。式l1可被认为是通过酰胺或胺键共价结合到疏水部分的sr3677，其可以在眼睛中代谢以提供sr3677。式lii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的sr5834，其可以在眼睛中代谢以提供sr5834以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶。式liiilii可被认为是通过与两种物质键合的连接片段共价结合到前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸拉链激酶的sr3677，其可以在眼睛中代谢以提供sr3677以及前列腺素、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂或双亮氨酸双拉链激酶。在一个实施方案中，该化合物治疗青光眼，因此可以以有效量用于治疗需要青光眼治疗的宿主。在另一个实施方案中，该化合物通过除与青光眼有关的那些以外的机制起作用，以治疗宿主(通常是人)的本文所述的病症。如本文所述的化合物可以包括例如可水解以形成活性羧酸化合物的前药。因此，当式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式v’或式vi’的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺或酯修饰可以被裂解以释放母体游离酸化合物：如本文所述的化合物可以包括例如可水解形成活性咪唑化合物的前药。因此，当式vii、式viii、式ix、式ix’、式xvii’、式xvii”或式xvii’”的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺修饰可被裂解以释放溴莫尼定。如本文所述的化合物可包括例如可水解形成活性β-阻滞剂噻吗洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔或倍他洛尔的前药。因此，当式iii、式iv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii或式liv的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或酯修饰可以被裂解以释放噻吗洛尔。当式xxxiv或式xxxv的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或酯修饰可以被裂解以释放美替洛尔。当式xxxvi或式xxxviii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或酯修饰可以被裂解以释放左布诺洛尔。当式xl或式xlii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或酯修饰可被裂解以释放卡替洛尔。当式xliv或式xlvi的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或酯修饰可被裂解以释放倍他洛尔。如本文所述的化合物可以包括例如可水解形成活性磺酰胺化合物的前药。因此，当式xii或式xxiv的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或磺酰胺修饰可以被裂解以释放布林佐胺。当式xxiii或式xxvii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺或磺酰胺修饰可以被裂解以释放多佐胺。当式xxiv的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放乙酰唑胺。当式xxv的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放醋甲唑胺。如本文所述的化合物可包括例如可水解形成活性舒尼替尼衍生物和活性羧酸或活性磺酰胺化合物的前药。因此，当式x、式x’、式xi或式xii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，前药可被裂解以释放母体舒尼替尼衍生物。活性舒尼替尼衍生物是酚化合物，在文献中已被证明是活性rtki(kuchar,m.,etal.(2012)."radioiodinatedsunitinibasapotentialradiotracerforimagingangiogenesis-radiosynthesisandfirstradiopharmacologicalevaluationof5-[125i]iodo-sunitinib."bioorgmedchemlett22(8):2850-2855)。分别在wo2016/100392和wo2016/100380中描述了用于治疗眼部疾病和青光眼的舒尼替尼制剂。如本文所述的化合物可包括例如可水解以释放活性dlk抑制剂的前药。因此，当式xviii或式xviii’的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺键可以被裂解以释放克唑替尼。当式xix或xix’的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺键可以被裂解以释放kw-2449。当式xx的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺键可以被裂解以释放哌啶基(piperidino)dlk抑制剂。当式xxi的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺键可以被裂解以释放陶扎色替衍生物。如本文所述的化合物可包括例如可水解以释放活性rock抑制剂的前药。因此，当式xxx或xxxiii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放rki-1447或rki-1313。当式xxix或xxxii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常为人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放rki-11或rki-18。当式l或lii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放sr5834(1-(2-羟乙基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1h-吡唑-4-基)苯基]脲)、rki-h-1y(1-(2-羟乙基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]脲)或rki-1y(3-(4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-(吡咯烷基-1-基)乙氧基)苯基)-1-乙基-1-(3-甲氧基苄基)脲)。当式li或式liii的化合物施用于哺乳动物受试者(通常是人类)时，酰胺修饰可以被裂解以释放sr3677。据信商业前列腺素的酰胺和酯在眼睛中充当前药，因为该酯或酰胺形式被内源性眼酶水解，释放出作为游离酸、为活性药理剂的母体化合物。然而，这也会向眼睛释放潜在毒性的和潜在刺激性的小脂肪族醇，例如异丁醇。尽管可以有效降低眼内压，但目前使用的大多数药物(包括拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素)可能会在某些患者中引起严重的眼刺激。除上述内容外，前列腺素例如拉坦前列素和氟前列腺素的异丙酯，是高粘度的玻璃状油，其可能难以处理和配制成眼用溶液。另外，这些化合物可能易于保留潜在毒性的加工溶剂。前列腺素的高级烷基酯或酰胺可以更容易处理，并且在水解时不会释放刺激性的醇或胺。除了由前列腺素本身引起的刺激，尤其是目前市场上销售的这种类型的天然存在的和合成的前列腺素引起的刺激之外，已知通常在眼用溶液中使用的防腐剂可能会刺激一定比例的人群。因此，尽管前列腺素代表了一类重要的用于治疗青光眼的有效治疗剂，但这些药物的不良副作用，特别是眼部刺激和炎症，可能会限制患者使用，并可能与患者退出使用这些药物有关。本文公开的前列腺素的高级烷基酯和酰胺对患者的刺激较小，但在治疗上有效。下面图示了变量(例如，l1、l2、r1-r27和a)变化的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii或式liii的化合物的非限制性实例。本公开包括这些定义的所有组合，只要产生稳定的化合物即可。x和y的实施方案在本文提供的实施方案中，以下的每一个被单独考虑并具体描述。在一个实施方案中，x为1，y为1。在一个实施方案中，x为1，y为2。在一个实施方案中，x为1，y为3。在一个实施方案中，x为1，y为4。在一个实施方案中，x为1，y为5。在一个实施方案中，x为1，y为6。在一个实施方案中，x为1，y为7。在一个实施方案中，x为1，y为8。在一个实施方案中，x为2，y为1。在一个实施方案中，x为2，y为2。在一个实施方案中，x为2，y为3。在一个实施方案中，x为2，y为4。在一个实施方案中，x为2，y为5。在一个实施方案中，x为2，y为6。在一个实施方案中，x为2，y为7。在一个实施方案中，x为2，y为8。在一个实施方案中，x为3，y为1。在一个实施方案中，x为3，y为2。在一个实施方案中，x为3，y为3。在一个实施方案中，x为3，y为4。在一个实施方案中，x为3，y为5。在一个实施方案中，x为3，y为6。在一个实施方案中，x为3，y为7。在一个实施方案中，x为3，y为8。在一个实施方案中，x为4，y为1。在一个实施方案中，x为4，y为2。在一个实施方案中，x为4，y为3。在一个实施方案中，x为4，y为4。在一个实施方案中，x为4，y为5。在一个实施方案中，x为4，y为6。在一个实施方案中，x为4，y为7。在一个实施方案中，x为4，y为8。在一个实施方案中，x为5，y为1。在一个实施方案中，x为5，y为2。在一个实施方案中，x为5，y为3。在一个实施方案中，x为5，y为4。在一个实施方案中，x为5，y为5。在一个实施方案中，x为5，y为6。在一个实施方案中，x为5，y为7。在一个实施方案中，x为5，y为8。在一个实施方案中，x为6，y为1。在一个实施方案中，x为6，y为2。在一个实施方案中，x为6，y为3。在一个实施方案中，x为6，y为4。在一个实施方案中，x为6，y为5。在一个实施方案中，x为6，y为6。在一个实施方案中，x为6，y为7。在一个实施方案中，x为6，y为8。在一个实施方案中，x为7，y为1。在一个实施方案中，x为7，y为2。在一个实施方案中，x为7，y为3。在一个实施方案中，x为7，y为4。在一个实施方案中，x为7，y为5。在一个实施方案中，x为7，y为6。在一个实施方案中，x为7，y为7。在一个实施方案中，x为7，y为8。在一个实施方案中，x为8，y为1。在一个实施方案中，x为8，y为2。在一个实施方案中，x为8，y为3。在一个实施方案中，x为8，y为4。在一个实施方案中，x为8，y为5。在一个实施方案中，x为8，y为6。在一个实施方案中，x为8，y为7。在一个实施方案中，x为8，y为8。iii.药物制剂一个实施方案提供了包含本文所述化合物的组合物。在某些实施方案中，该组合物包括式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。在一个实施方案中，该组合物是用于治疗眼疾或眼病的药物组合物。可用该组合物治疗的非限制性示例性眼疾或眼病包括年龄相关的黄斑变性，碱性糜烂性角膜结膜炎，过敏性结膜炎，过敏性角膜炎，前葡萄膜炎，贝塞特氏病(behcet'sdisease)，睑缘炎，血水屏障破坏，脉络膜炎，慢性葡萄膜炎，结膜炎，隐形眼镜诱导的角膜结膜炎，角膜擦伤，角膜创伤，角膜溃疡，结晶性视网膜病，囊状黄斑水肿，泪囊炎，糖尿病角膜病，糖尿病黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，干眼病，干性年龄相关的黄斑变性，地图状萎缩，嗜曙红细胞肉芽肿，巩膜外层炎，渗出性黄斑水肿，福克斯营养不良(fuchs'dystrophy)，巨细胞动脉炎，巨乳头性结膜炎，青光眼，青光眼手术失败，移植排斥，带状疱疹，白内障手术后炎症，虹膜角膜内皮综合症，虹膜炎，干燥性角结膜炎(keratoconjunctivasicca)，角膜结膜炎性疾病(keratoconjunctivalinflammatorydisease)，圆锥形角膜，格子状营养不良，地图点指纹营养不良(map-dot-fingerprintdystrophy)，坏死性角膜炎，涉及视网膜、葡萄膜或角膜的新生血管疾病例如新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、玻璃体切除术和晶状体切除术联合导致的新生血管形成、视神经新生血管形成和由于眼睛渗透或挫伤性眼外伤引起的新生血管形成，神经麻痹性角膜炎，非感染性葡萄膜炎，眼淋巴瘤，眼红斑狼疮，眼睛感染，眼睛类天疱疮，视神经炎，全葡萄膜炎，视神经乳头炎，睫状体扁平部炎(parsplanitis)，持续性黄斑水肿，晶体过敏症，后葡萄膜炎，术后炎症，增生性糖尿病视网膜病变，增生性镰状细胞性视网膜病变，增生性玻璃体视网膜病变，视网膜动脉阻塞，视网膜脱离，视网膜静脉阻塞，色素性视网膜炎，早产儿视网膜病变，红肿性虹膜炎，巩膜炎，史蒂文森-约翰逊综合征(stevens-johnsonsyndrome)，交感性眼炎，颞动脉炎，甲状腺相关性眼病，葡萄膜炎，春季结膜炎，维生素a不足诱导的角膜软化症，玻璃体炎和湿性年龄相关的黄斑变性。可以通过任何已知的眼部递送方法来递送式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物或其盐。这些方法包括但不限于常规方法(溶液，悬浮液，乳剂，软膏，插入剂和凝胶剂)；囊(微脂囊，囊泡，类脂囊泡和药脂体)，颗粒(微粒和纳米颗粒)，高级材料(巩膜栓塞，基因递送，sirna和干细胞)；和控释系统(植入物，水凝胶，树状聚合物，离子电渗，胶原罩，聚合物溶液，治疗性隐形眼镜，环糊精载体，微针和微乳剂)。在某些方面，使用递送系统，包括但不限于以下；i)可降解的聚合物组合物；ii)不可降解的聚合物组合物；(iii)凝胶，包括水凝胶；(iv)储库(depot)；(v)含有核的颗粒；vi)表面涂覆的颗粒；vii)多层聚合物或非聚合物或者混合的聚合物和非聚合物颗粒；viii)聚合物共混物和/或ix)在颗粒表面上具有包衣的颗粒。聚合物可以包括例如疏水性区域。在一些实施方案中，包衣分子中至少约30％、40％或50％的疏水性区域具有至少约2kda的分子量。在一些实施方案中，包衣分子中至少约30％、40％或50％的疏水性区域具有至少约3kda的分子量。在一些实施方案中，包衣分子中至少约30％、40％或50％的疏水性区域具有至少约4kda的分子量。在一些实施方案中，包衣分子中至少约30％、40％或50％的疏水性区域具有至少约5kda的分子量。在某些实施方案中，多达5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至95％或更多的共聚物或聚合物共混物由疏水性聚合物或聚合物片段组成。在一些实施方案中，聚合物材料包括多达2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％或更多的亲水性聚合物。在一个实施方案中，疏水性聚合物是乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物，包括plga。在一个实施方案中，亲水性聚合物是聚乙二醇。在某些实施方案中，使用三嵌段聚合物，例如普朗尼克。药物递送系统可以适合于施用于患者的眼腔内，例如通过注射到眼腔内。在一些实施方案中，核包括生物相容性聚合物。如本文所用，除非上下文另有指示，否则“药物递送系统”、“载体”和“颗粒组合物”都可以互换使用。在典型的实施例中，该递送系统用于眼部递送。药物递送系统中的颗粒可以具有达到期望结果的任何期望尺寸。如本领域技术人员根据本文公开的教导将理解的，合适的粒径可基于施用方法、药物递送系统所施用的眼腔、所采用的治疗剂和待治疗的眼疾而变化。例如，在一些实施方案中，颗粒的直径为至少约1nm，或约1nm至约50微米。颗粒的直径也可以例如为约1nm至约15、16、17、18、19、2、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30微米；或约10nm至约小于30、35、40、45或50微米；或约10nm至约小于28微米；或从约1nm到约5微米；小于约1nm；约1nm至约3微米；或约1nm至约1000nm；或约25nm至约75nm；或约20nm至小于或约30nm；或约100nm至约300nm。在一些实施方案中，平均粒径可以为约高达1nm、10nm、25nm、30nm、50nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm或更多。在一些实施方案中，粒径可以为约100微米或更小，约50微米或更小，约30微米或更小，约10微米或更小，约6微米或更小，约5微米或更小，约3微米或更小，约1000nm或更小，约800nm或更小，约600nm或更小，约500nm或更小，约400nm或更小，约300nm或更小，约200nm或更小或约100nm或更小。在一些实施方案中，颗粒可以是纳米颗粒或微粒。在一些实施例中，药物递送系统可包含多种尺寸的颗粒。颗粒可以全部是纳米颗粒、全部是微粒或纳米颗粒和微粒的组合。当在聚合物递送组合物中递送活性材料时，活性材料可以均匀地、非均质地或在多层组合物的一个或多个聚合物层中分布，包括在聚合物涂覆的核或裸露的未涂覆的核中。在一些实施方案中，药物递送系统包括包含芯的颗粒。在一些实施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物可以以适当的量存在于芯中，例如，芯的至少约1％重量(wt)，至少约5％wt，至少约10％wt，至少约20％wt，至少约30％wt，至少约40％wt，至少约50wt％，至少约60％wt，至少约70％wt，至少约80％wt，至少约85％wt，至少约90％wt，至少约95％wt或至少约99％wt。在一实施方案中，芯由100wt％的药剂形成。在某些情况下，药剂在芯中的存在量可以小于或等于约100wt％，小于或等于约90wt％，小于或等于约80wt％，小于或等于约70％wt，小于或等于约60％wt，小于或等于约50％wt，小于或等于约40％wt，小于或等于约30％wt，小于或等于约20wt％，小于或等于约10wt％，小于或等于约5wt％，小于或等于约2wt％，或小于或等于约1wt％。上述范围的组合也是可能的(例如，以至少约80wt％且小于或等于约100wt％的量存在)。其他范围也是可能的。在其中芯颗粒包含相对大量的药剂(例如，芯颗粒的至少约50％wt)的实施方案中，与通过将药剂包封在聚合物载体中形成的颗粒相比，芯颗粒通常具有增加的药剂载量。这对于药物递送应用是有利的，因为与使用含有聚合物载体的颗粒相比，较高的载药量意味着可能需要较少数量的颗粒来达到期望的效果。在一些实施方案中，芯由具有相对低的水溶解度(即，在水中的溶解度，任选地具有一种或多种缓冲剂)的固体材料形成，和/或由具有溶液中相对低的溶解度的固体材料形成(固体材料在该溶液中被涂覆表面改性剂)。例如，固体材料在25℃下的水溶解度(或在涂覆溶液中的溶解度)可以为小于或等于约5mg/ml，小于或等于约2mg/ml，小于或等于约1mg/ml，小于或等于约0.5mg/ml，小于或等于约0.1mg/ml，小于或等于约0.05mg/ml，小于或等于约0.01mg/ml，小于或等于约1μg/ml，小于或等于约0.1μg/ml，小于或等于约0.01μg/ml，小于或等于约1ng/ml，小于或等于约0.1ng/ml，或小于或等于约0.01ng/ml。在一些实施方案中，固体材料的水溶解度(或在涂覆溶液中的溶解度)可以为至少约1pg/ml，至少约10pg/ml，至少约0.1ng/ml，至少约1ng/ml，至少约10ng/ml，至少约0.1μg/ml，至少约1μg/ml，至少约5μg/ml，至少约0.01mg/ml，至少约0.05mg/ml，至少约0.1mg/ml，至少约0.5mg/ml，至少约1.0mg/ml，至少约2mg/ml。上述范围的组合是可能的(例如，水溶解度或在涂覆溶液中的溶解度为至少约10pg/ml且小于或等于约1mg/ml)。其他范围也是可能的。固体材料可在整个ph范围内(例如，ph1至ph14)的任何点具有这些或其他范围的水溶解度。在一些实施方案中，芯可以由美国药典公约分类的溶解度范围之一内的材料形成：例如，极易溶解：>1000mg/ml；易溶解：100-1000mg/ml；可溶解：33-100mg/ml；难溶：10-33mg/ml；微溶：1-10mg/ml；极微溶：0.1-1mg/ml；几乎不溶：<0.1mg/ml。尽管芯可以是疏水性的或亲水性的，但是在本文所述的许多实施方案中，芯基本上是疏水性的。“疏水性的”和“亲水性的”具有它们在本领域中的普通含义，并且如本领域技术人员将理解的，在本文的许多情况下，它们是相对术语。材料的相对疏水性和亲水性可以通过测量水滴在待测物质的平面上的接触角来确定，例如，使用例如接触角测角计的仪器和芯材的填充粉末。在一些实施方案中，可通过在一种或多种稳定剂/表面改变剂的存在下纳米研磨固体材料(例如，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物)生产本文所述的芯颗粒。固体材料的小颗粒可能需要存在一种或多种稳定剂/表面改变剂，特别是在颗粒表面上，以稳定颗粒的悬浮液而不会在液体溶液中发生团聚或聚集。在一些这样的实施方案中，稳定剂可以充当表面改变剂，从而在颗粒上形成包衣。在湿磨过程中，可以在包含一种或多种稳定剂(例如表面改性剂)、研磨介质、待研磨的固体(例如固体药剂)和溶剂的分散体(例如水性分散体)中进行研磨。溶剂中可以包含任何合适量的稳定剂/表面改变剂。在一些实施方案中，稳定剂/表面改变剂在溶剂中存在的量可以为溶剂的至少约0.001％(wt或％重量体积比(w：v)，至少约0.01，至少约0.1，至少约0.5，至少约1，至少约2，至少约3，至少约4，至少约5，至少约6，至少约7，至少约8，至少约10，至少约12％，至少约15％，至少约20％，至少约40％，至少约60％或至少约80％。在一些情况下，稳定剂在溶剂中的存在量可以为约100％(例如，在稳定剂/表面改变剂为溶剂的情况下)。在其他实施方案中，稳定剂在溶剂中的存在量可以为溶剂的小于或等于约100，小于或等于约80，小于或等于约60，小于或等于约40，小于或等于约20，小于或等于约15，小于或等于约12，小于或等于约10，小于或等于约8，小于或等于约7％，小于或等于约6％，小于或等于约5％，小于或等于约4％，小于或等于约3％，小于或等于约2％，或者小于或等于约1％。上述范围的组合也是可能的(例如小于或等于溶剂的约5％且至少为溶剂的约1％的量)。其他范围也是可能的。选择的特定范围可能会影响可能影响颗粒渗透粘液能力的因素，例如颗粒表面上稳定剂/表面改变剂的包衣的稳定性，颗粒上稳定剂/表面改变剂的包衣的平均厚度，颗粒上稳定剂/表面改变剂的取向，颗粒上稳定剂/表面改变剂的密度，稳定剂/药物比，药物浓度，形成的颗粒的大小和多分散性，以及形成的颗粒的形态。式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物(或其盐)可以以任何合适的量存在于溶剂中。在一些实施方案中，药剂(或其盐)的存在量为溶剂的至少约0.001％(wt％或％重量体积比(w∶v))，至少约0.01％，至少约0.1％，至少约0.5％，至少约1％，至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约10％，至少约12％，至少约15％，至少约20％，至少约40％，至少约60％或至少约80％。在一些情况下，药剂(或其盐)在溶剂中的存在量可以为溶剂的小于或等于约100％，小于或等于约90％，小于或等于约80％，小于或等于约60％，小于或等于约40％，小于或等于约20％，小于或等于约15％，小于或等于约12％，小于或等于约10％，小于或等于约8％，小于或等于约7％，小于或等于约6％，小于或等于约5％，小于或等于约4％，小于等于或等于约3％，小于或等于约2％，或者小于或等于约1％。上述范围的组合也是可能的(例如小于或等于溶剂的约20％且至少为溶剂的约1％的量)。在一些实施方案中，药剂在上述范围内存在，但以w∶v为单位。溶剂中稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)的比例也可以变化。在一些实施方案中，稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)的比例可以为至少0.001：1(重量比、摩尔比或w：v比)，至少0.01：1，至少0.01：1，至少1：1，至少2：1，至少3：1，至少5：1，至少10：1，至少25：1，至少50：1，至少100：1，或至少500：1。在一些情况下，稳定剂/表面改变剂与药剂(或其盐)的比例可以小于或等于1000：1(重量比或摩尔比)，小于或等于500：1，小于或等于100：1，小于或等于75：1，小于或等于50：1，小于或等于25：1，小于或等于10：1，小于或等于5：1，小于或等于3：1，小于或等于2：1，小于或等于1：1，或者小于或等于0.1：1。上述范围的组合是可能的(例如，比率为至少5∶1且小于或等于50∶1)。其他范围也是可能的。稳定剂/表面改变剂可以是例如聚合物或表面活性剂。聚合物的实例是适用于包衣的那些，如下文更详细描述。表面活性剂的非限制性实例包括：l-a-磷脂酰胆碱(pc)，1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)，油酸，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，天然卵磷脂，油基聚氧乙烯醚，硬脂基聚氧乙烯醚，聚氧乙烯月桂基醚，氧乙烯与氧丙烯的嵌段共聚物，合成卵磷脂，二甘醇二油酸酯，四氢化糠基油酸酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单蓖麻酸酯(glycerylmonoricinoleate)，鲸蜡醇，硬脂醇，聚乙二醇400，氯代十六烷基吡啶，苯扎氯铵，橄榄油，甘油单月桂酸酯，玉米油，棉籽油和葵花籽油。上述化合物的衍生物也是可行的。上述化合物和本文所述其他化合物的组合也可用作本发明颗粒中的表面改变剂。如本文所述，在一些实施方案中，表面改变剂可以充当稳定剂、表面活性剂和/或乳化剂。在一些实施方案中，表面改变剂可以帮助颗粒在粘液中运输。应当理解，尽管在一些实施方案中，用于研磨的稳定剂在颗粒表面上形成包衣，该包衣使得颗粒具有粘液渗透性，但是在其他实施方案中，可以在颗粒已经形成之后将稳定剂与一种或多种其他表面改变剂交换。例如，在一组方法中，第一稳定剂/表面改变剂可以在研磨过程中使用，并且可以涂覆芯颗粒的表面，然后第一稳定剂/表面改变剂的全部或部分可以与第二稳定剂/表面改变剂进行交换，以涂覆芯颗粒表面的全部或部分。在一些情况下，第二稳定剂/表面改变剂可以使颗粒粘液的渗透性大于第一稳定剂/表面改变剂。在一些实施方案中，可以形成具有包含多种表面改变剂的包衣的芯颗粒。在其他实施方案中，可以通过沉淀技术形成芯颗粒。沉淀技术(例如，微沉淀技术、纳米沉淀技术)可以涉及形成包含式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物和溶剂的第一溶液，其中该材料基本上可溶于该溶剂。溶液可以添加到包含另一溶剂(该材料基本上不溶于其中)的第二溶液中，从而形成包含该材料的多个颗粒。在一些情况下，在第一溶液和/或第二溶液中可以存在一种或多种表面改变剂、表面活性剂、材料和/或生物活性剂。可以在沉淀芯的过程中形成包衣(例如，可以基本上同时进行沉淀和涂覆步骤)。在其他实施方案中，首先使用沉淀技术形成颗粒，随后用表面改变剂涂覆颗粒。在一些实施方案中，沉淀技术可以用于形成式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物的盐的颗粒(例如，纳米晶体)。通常，沉淀技术包括将待用作芯的材料溶解在溶剂中，然后将其添加到有或没有赋形剂的可混溶的反溶剂中以形成芯颗粒。该技术可用于制备可溶于水溶液的药剂(例如，具有相对较高的水溶解度的药剂)的颗粒。在一些实施方案中，具有一个或多个带电或可电离基团的药剂可以与抗衡离子(例如，阳离子或阴离子)相互作用以形成盐复合物。如本文所述，在一些实施方案中，形成芯颗粒的方法包括选择既适用于纳米研磨又适用于在颗粒上形成包衣并使颗粒具有粘液渗透性的稳定剂。例如，如下文更详细描述的，已证明通过在f127存在下纳米研磨芘生产的模型化合物芘的200-500nm纳米颗粒，产生以与成熟的基于聚合物的mpp相同的速率穿透生理粘液样品的颗粒。有趣的是，观察到仅测试的少量稳定剂/表面改变剂符合既适用于纳米研磨又适用于在颗粒上形成使颗粒具有粘液渗透性的包衣的标准，如下文更详细地描述。iv.聚合物递送材料的说明药物递送系统的颗粒可包括生物相容性聚合物。如本文所用，术语“生物相容性聚合物”涵盖可施用于患者而对患者没有不可接受的不利影响的任何聚合物。生物相容性聚合物的实例包括但不限于聚苯乙烯；聚(羟基酸)；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(丙交酯)；聚乙交酯；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯；聚乙烯；聚丙烯；聚亚烷基二醇；聚(乙二醇)；聚环氧烷；聚环氧乙烷；聚对苯二甲酸亚烷基酯；聚(对苯二甲酸乙二酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚乙烯卤化物；聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚(醋酸乙烯酯)；聚氨酯；聚氨酯的共聚物；衍生化的纤维素；烷基纤维素；羟烷基纤维素；纤维素醚；纤维素酯；硝基纤维素；甲基纤维素；乙基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丁基甲基纤维素；醋酸纤维素；丙酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；羧乙基纤维素；三醋酸纤维素；纤维素硫酸钠盐；丙烯酸的聚合物；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸的共聚物；甲基丙烯酸的衍生物；聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)；聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(甲基丙烯酸异丁酯)；聚(甲基丙烯酸己酯)；聚(甲基丙烯酸异癸酯)；聚(甲基丙烯酸月桂酯)；聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚(丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸异丙酯)；聚(丙烯酸异丁酯)；聚(丙烯酸十八烷基酯)；聚(丁酸)；聚(戊酸)；聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(丙交酯-共-己内酯)的共聚物；聚(丙交酯-共-己内酯)的共混物；甲基丙烯酸羟乙酯(hema)；hema与丙烯酸酯的共聚物；hema与聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(pvp/va)；丙烯酸酯聚合物/共聚物；丙烯酸酯/羧基聚合物；羟基和/或羧基丙烯酸酯共聚物；聚碳酸酯-氨基甲酸酯聚合物；有机硅-氨基甲酸酯聚合物；环氧聚合物；硝酸纤维素；聚四亚甲基醚二醇氨基甲酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸乙酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸丙酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚甲基丙烯酸丁酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚丙烯酸甲酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚丙烯酸乙酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；聚丙烯酸丙酯-2-甲基丙烯酸羟基酯共聚物；聚丙烯酸丁酯-2-甲基丙烯酸羟乙酯共聚物；共聚甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物/共聚物；羧基和/或羟基丙烯酸酯共聚物；烯烃丙烯酸共聚物；乙烯丙烯酸共聚物；聚酰胺聚合物/共聚物；聚酰亚胺聚合物/共聚物；乙烯乙酸乙烯酯共聚物；聚碳酸酯氨基甲酸酯(polycarbonateurethane)；有机硅氨基甲酸酯(siliconeurethane)；聚乙烯吡啶共聚物；聚醚砜；聚泌乳激素，聚(氰基丙烯酸异丁酯)，和聚(2-羟乙基-l-谷氨酰胺)；聚二甲基硅氧烷；聚(己内酯)；聚原酸酯；多胺；聚醚；聚酯；聚氨基甲酸酯；聚脲；聚酰亚胺；聚砜；聚乙炔；聚乙烯亚胺(polyethyeneimine)；聚异氰酸酯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯腈；聚芳酯；以及任何前述中的两种或更多种的组合、共聚物和/或混合物。在一些情况下，颗粒包括疏水性材料和至少一种生物活性剂。在某些实施方案中，使用疏水性材料代替聚合物。在其他实施方案中，除聚合物外还使用疏水性材料。如本文所述的活性化合物可以物理混合在聚合物材料中，包括在相互渗透的聚合物网络中，或者可以共价结合到聚合物材料。线性、非线性或线性多嵌段聚合物或共聚物可用于形成可用于递送至眼睛的纳米颗粒、微粒和植入物(例如，棒、盘、圆片等)。这些聚合物可包含一个或多个疏水性聚合物片段和一个或多个亲水性聚合物片段，它们通过线性连接或多价分支点共价连接以形成包含至少三个聚合物片段的非线性多嵌段共聚物。该聚合物可以是还包含共价附接到一个或多个聚合物片段的一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂的缀合物。通过使用聚合物-药物缀合物，可以形成具有更受控的载药量和药物释放曲线的颗粒。另外，可以控制缀合物的溶解度以使可溶性药物浓度和由此产生的毒性最小化。一个或多个疏水性聚合物片段独立地可以是任何生物相容性疏水性聚合物或共聚物。在一些情况下，一个或多个疏水性聚合物片段也是可生物降解的。合适的疏水性聚合物的实例包括：聚酯，例如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己内酯；聚酸酐，例如聚癸二酸酐及其共聚物。在某些实施方案中，疏水性聚合物是聚酸酐，例如聚癸二酸酐或其共聚物。一个或多个亲水性聚合物片段可以是任何亲水性的、生物相容性的、无毒的聚合物或共聚物。亲水性聚合物片段可以是，例如，聚(亚烷基二醇)，多糖，聚(乙烯醇)，聚吡咯烷酮，聚氧乙烯嵌段共聚物或其共聚物。在优选的实施方案中，一个或多个亲水性聚合物片段是聚乙二醇(peg)或由其组成。wo2016/100380a1和wo2016/100392a1描述了某些舒尼替尼递送系统，其也可用于本发明中以递送舒尼替尼或由本发明提供的另一种活性剂，如本文进一步所述。例如，wo2016/100380a1和wo2016/100392a1描述了聚合物舒尼替尼药物制剂可以通过以下制备：(i)将舒尼替尼或其盐溶解或分散在任选地具有碱性试剂的有机溶剂中；(ii)将步骤(i)的溶液/分散体与具有至少约300cps(或可能至少约350、400、500、600、700或800或更高cps)的粘度的聚合物溶液混合；(iii)将步骤(ii)的药物聚合物溶液/分散体与任选地具有表面活性剂或乳化剂的非酸性或碱性水溶液(例如，ph至少约7、8或9，通常不高于约10)混合，以形成载有溶剂的包封舒尼替尼的微粒，(iv)分离微粒。据报道，当使用苹果酸舒尼替尼或舒尼替尼的另一药学上可接受的盐时，将碱性试剂包括在有机溶剂中可能是有用的。然而，据报道，当使用舒尼替尼游离碱时，向有机溶剂中添加酸可以改善微粒的载药量。提供的实例表明聚酯(例如，plga、peg-plga(pla)和peg-plga/plga共混物微粒)显示舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的持续释放。pct参考文献描述了使用单乳液溶剂蒸发法制备了由共价结合到plga(mw45kda)(plga45k-peg5k)的plga和peg组成的、负载苹果酸舒尼替尼的聚合物微粒。通过增加溶液中苹果酸舒尼替尼的碱度可实现负载量改善，与没有添加碱时只有1％相比，使用peg-plga负载量达到16.1％，通过添加dmf可以进一步增加负载量。通过增加水溶液以及聚合物溶液的ph，苹果酸舒尼替尼的负载量进一步增加。通过增加聚合物浓度或粘度，微粒中苹果酸舒尼替尼的负载量进一步显著增加。在这些pct申请中已经报道，可以通过在包封过程中增加溶液中舒尼替尼的碱度来增加舒尼替尼的负载量。这可以通过选择溶剂、向溶剂中添加碱化剂或将舒尼替尼与碱性药物包含在一起来实现。可以为此目的添加的化合物的实例包括：溶剂或溶剂添加剂，例如二甲基乙酰胺(dma)，dmta，三乙胺(tea)，苯胺，铵和氢氧化钠；药物，例如维生素b4，咖啡因，生物碱，尼古丁，镇痛药吗啡，抗菌小檗碱，抗癌化合物长春新碱，抗高血压药利血平，拟胆碱加兰他敏，抗胆碱能药阿托品，血管扩张剂长春胺，抗心律不齐药奎尼丁，抗哮喘治疗性麻黄碱和抗疟疾药奎宁。表面活性剂包括阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，例如但不限于，聚乙烯醇，f-127，外源凝集素，脂肪酸，磷脂，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸衍生物，生育酚和蓖麻油。pct还报道了颗粒中的载药量受酸值的影响很大。例如，通过添加碱来提高ph值显著增加了苹果酸舒尼替尼的掺入量。通过改变水相的ph也可以增加负载量。例如，当水相(例如pbs)的ph从6.8升高到7.4时。也可以通过增加聚合物和药物二者的浓度以及聚合物分子量来增加载药量。优选的水相ph高于6且低于10，例如在6至8之间。根据wo2016/100380a1和wo2016/100392a1，聚合物浓度和粘度可以影响包封效率。例如，据报道，对于二氯甲烷(dcm)中具有不同的聚合物浓度的相同配方组合物(99％plga75:254a和1％plga-peg(pegmw5kd，plgamw～45kd))，在100mg/ml的聚合物浓度下，包封效率提高到50％以上。在与苹果酸舒尼替尼的dmso溶液混合之前，该聚合物的dcm溶液的动态粘度估计为约350cps。聚合物的dcm溶液的优选最小粘度为约350cps。在一个优选的实施方案中，聚合物在dcm中的浓度为140mg/ml，通过计算约为720cps。由99％plga75256e和1％plga-peg(pegmw5kd，plgamw～45kd)制成的颗粒在dcm中的聚合物浓度范围为100-200mg/ml。由于plga75256e是具有比plga75254a的mw更高的mw的聚合物，因此聚合物的dcm溶液更具粘性，动态粘度为约830cps。载药量也显著受到制备方法和所用溶剂的影响。例如，即使不控制酸值，s/o/w单乳剂法也会比o/w单乳剂法产生更高的负载量。另外，与单o/w乳剂相比，w/o/w双乳剂已显示出显著改善疏水性较低的盐形式的载药量。连续相与分散相的比例还可以通过调节颗粒固化速率来显著改变包封效率和载药量。聚合物随着溶剂蒸发的固化速率影响微粒内的孔隙度。大的cp：dp比值导致更快的聚合物沉淀、更少的孔隙率以及更高的包封效率和载药量。然而，在颗粒制备过程中降低溶剂的蒸发速率也可以导致高极性化合物的载药量的改善。随着有机相的蒸发，有机相中的高极性化合物被驱至颗粒表面，从而导致不良的包封和载药量。通过降低温度或搅拌速率来降低溶剂蒸发速率，可以提高高极性化合物的包封效率和％载药量。本领域技术人员可以使用这些技术来递送本说明书中普遍描述的任何活性化合物。美国专利号8,889,193和pct/us2011/026321公开了例如一种在有需要的患者中治疗眼部疾病的方法，该方法包括例如通过玻璃体内注射到眼睛的玻璃体腔内而向眼睛施用有效量的药物递送系统，其包含：(i)包含芯的微粒，该芯包含可生物降解的聚合物聚丙交酯-共-乙交酯；(ii)与芯结合的包衣，其与微粒非共价结合；其中包衣分子具有亲水性区域和疏水性区域，并且其中亲水性区域是聚乙二醇；和(iii)治疗有效量的治疗剂，其中药物递送系统在至少三个月的时间内将治疗剂持续释放到玻璃体腔中；并且其中眼睛的玻璃体腔显示出比未包衣的颗粒少至少10％的炎症或眼内压。在某些实施方案中，微粒可以为约50或30微米或更小。美国专利号8,889,193和pct/us2011/026321中描述的递送系统可以用于递送本文所述的任何活性剂。在一些实施方案中，药物递送系统包含在表面上具有包衣的颗粒，其中包衣分子具有亲水性区域和任选的疏水性区域。药物递送系统可包括包衣。包衣可以例如通过键合、吸附或通过络合配置在颗粒的表面上。包衣也可以混合或分散在颗粒内以及配置在颗粒的表面上。均质或非均质聚合物或聚合物包衣可以是例如聚乙二醇、聚乙烯醇(pva)或类似物质。包衣可以是例如维生素e-peg1k或维生素e-peg5k等。维生素e-peg5k可以帮助在颗粒表面形成密集的peg包衣。包衣还可以包括非离子表面活性剂，例如由聚环氧烷组成的那些，例如聚氧乙烯(peo)，在本文中也称为聚乙二醇；或聚氧丙烯(ppo)，在本文中也称为聚丙二醇(ppg)，并且可以包括多于一种环氧烷的共聚物。聚合物或共聚物可以是例如无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。在一些实施方案中，包衣可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(即泊洛沙姆)。适用于本发明的泊洛沙姆的实例包括，例如泊洛沙姆188、237、338和407。这些泊洛沙姆以商品名获得(可从basf、mountolive、n.j.获得)，并且分别对应于f-68、f-87、f-108和f-127。泊洛沙姆188(对应于f-68)是平均分子量为约7000至约10000da，或约8000至约9000da，或约8400da的嵌段共聚物。泊洛沙姆237(对应于f-87)是平均分子量为约6000至约9000da，或约6500至约8000da，或约7000da的嵌段共聚物。泊洛沙姆338(对应于f-108)是平均分子量为约12000至约18000da，或约13000至约15000da，或约14600da的嵌段共聚物。泊洛沙姆407(对应于f-127)是聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其比率为约e101p56e101至约e106p70e106，或约e101p56e101，或约e106p70e106，平均分子量为约10000至约15000da，或约12000至约14000da，或约12000至约13000da，或约12600da。例如，可以使用泊洛沙姆或聚合物的nf形式。在一些实施方案中，聚合物可以是例如p103或p105。p103是平均分子量为约3000da至约6000da，或约4000da至约6000da，或约4950da的嵌段共聚物。p105是平均分子量为约5000da至约8000da，或约6000da至约7000da，或约6500da的嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物的平均分子量可为约9000da或更大，约10000da或更大，约11000da或更大或者约12000da或更大。在示例性实施方案中，聚合物的平均分子量可为约10000至约15000da，或约12000至约14000da，或约12000至约13000da，或约12600da。在一些实施方案中，聚合物可以选自p103、p105、f-68、f-87、f-108和f-127，选自p103、p105、f-87、f-108和f-127，或选自p103、p105、f-108和f-127，或选自p103、p105和f-127。在一些实施方案中，聚合物可以是f-127。在代表性的实施方案中，聚合物与颗粒结合。例如，聚合物可以共价附接于颗粒。在代表性的实施方案中，聚合物包含聚乙二醇，其共价附于所选的聚合物，从而产生通常所称的peg化颗粒。在一些实施方案中，包衣与芯颗粒非共价结合。这种结合可以通过任何一种分子相互作用的力或机制保持在一起，所述力或机制允许两种物质相对于彼此保持在基本相同的位置，包括分子间力、偶极-偶极相互作用、范德华力、疏水相互作用、静电相互作用等。在一些实施方案中，包衣被吸附到颗粒上。根据代表性的实施方案，非共价键合的包衣可以包括例如通过静电力或范德华力促进与颗粒结合的部分或片段。在一些实施方案中，相互作用在包衣的疏水性部分和颗粒之间。实施方案包括颗粒包衣组合，虽然附接于颗粒，但是该包衣向颗粒包衣组合周围的环境呈现出亲水性区域，例如peg富集区域。颗粒包衣组合既可以提供亲水性表面又可以提供不带电荷或基本上不带电荷的表面，它们可以是生物学惰性的。根据本文公开的组合物和方法使用的合适的聚合物可以由具有疏水性区域和亲水性区域的分子组成。不希望受到任何特定理论的束缚，当用作包衣时，据信分子的疏水性区域能够与颗粒的表面形成相互吸附作用，从而与颗粒表面保持非共价结合，而亲水性区域则朝向周围的，经常是水性的环境。在一些实施方案中，亲水性区域的特征在于它们避免或最小化与周围环境中的物质的相互粘合作用。包衣中合适的疏水性区域可以包括例如单独的或彼此组合的或与其他物质组合的ppo、维生素e等。包衣中合适的亲水性区域可以包括例如单独的或彼此组合的或与其他物质组合的peg、肝素、形成水凝胶的聚合物等。根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可包括具有例如疏水性片段的分子，所述疏水性片段例如分子量为至少约1.8kda，或至少约2kda，或至少约2.4kda，至少约2.8kda，或至少约3.2kda，或至少约3.6kda，或至少约4.0kda，或至少约4.4kda，或至少约4.8kda或至少约5.2kda，或至少5.6kda，或至少6.0kda，或至少6.4kda或更高的ppo片段。在一些实施方案中，包衣可具有分子量为约1.8kda至约10kda，或约2kda至约5kda，或约2.5kda至约4.5kda，或约2.5kda至约3.5kda，或约3.0kda至约5.0kda，或约3.0kda至约6.0kda，或约4kda至约6kda，或4.0kda至约7.0kda的ppo片段。在一些实施方案中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的疏水性区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方案中，包衣是生物学惰性的。既产生亲水性表面又产生不带电荷或基本不带电荷的表面的化合物可以是生物学惰性的。根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可以包括具有例如疏水性片段的分子，所述疏水性片段例如分子量为至少约1.8kda，或至少约2kda，或至少约2.4kda，或至少约2.8kda，或至少约3.2kda，或至少约3.6kda，或至少约4.0kda，或至少约4.4kda，或至少约4.8kda，或至少约5.2kda，或至少5.6kda，或至少6.0kda，或至少6.4kda或更高的peg片段。在一些实施方案中，包衣可以具有分子量为约1.8kda至约10kda，或约2kda至约5kda，或约2.5kda至约4.5kda，或约2.5kda至约3.5kda的peg片段。在一些实施方案中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的疏水性区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方案中，包衣是生物学惰性的。既产生亲水性表面又产生不带电荷或基本上不带电荷的表面的化合物可以是生物学惰性的。根据本文公开的组合物和方法的代表性包衣可以包括具有例如片段的分子，所述片段例如分子量为至少约4kda，或至少约8kda，或至少约12kda，或至少约16kda，或至少约20kda，或至少约24kda，或至少约28kda，或至少约32kda，或至少约36kda，或至少约40kda，或至少约44kda，或至少约48kda，或至少约52kda，或至少约56kda，或至少约60kda，或至少约64kda，或至少约68kda，或至少约72kdakda，或至少约76kda，或至少约80kda，或至少约84kda，或至少约88kda或更大的plga片段。在一些实施方案中，这些包衣中至少约10％，或至少约25％，或至少约50％，或至少约75％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％或更多的区域具有在这些范围内的分子量。在一些实施方案中，包衣是生物学惰性的。既产生亲水性表面又产生不带电荷或基本上不带电荷的表面的化合物可以是生物学惰性的。在一些实施方案中，包衣可以包括例如以下的一种或多种：阴离子蛋白(例如，牛血清白蛋白)，表面活性剂(例如，阳离子表面活性剂例如二甲基二十八烷基-溴化铵)，糖或糖衍生物(例如，环糊精)，核酸，聚合物(例如，肝素)，黏液溶解剂，n-乙酰基半胱氨酸，艾蒿，菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，大青属(clerodendrum)，乙酰半胱氨酸，溴己新，羧甲半胱氨酸，依普拉酮，美斯纳，氨溴索，索布瑞醇，多米奥醇，来托司坦，司替罗宁，硫普罗宁，凝溶胶蛋白，胸腺素β4，阿法链道酶，奈替克新，厄多司坦，包括rhdnase的各种dnase，琼脂，琼脂糖，藻酸，支链淀粉，直链淀粉，β-葡聚糖，愈伤葡聚糖(callose)，角叉菜胶，纤维糊精，动物纤维素，植物纤维素，甲壳素，壳聚糖，金藻昆布多糖(chrysolaminarin)，凝胶多糖，环糊精，糊精，聚蔗糖，果聚糖，岩藻多糖，半乳甘露聚糖，吉兰糖胶，葡聚糖，葡甘露聚糖，糖萼，糖原，半纤维素，羟乙基淀粉，葡萄半乳二糖，海带多糖，粘液，糖胺聚糖，天然树胶，裸藻淀粉，果胶，多糖肽，裂褶菌多糖(schizophyllan)，唾液酸化lewisx(sialyllewisx)，淀粉，淀粉凝胶化，舒更葡糖，黄原胶，木葡聚糖，l-磷脂酰胆碱(pc)，1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)，油酸，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，天然卵磷脂，油基聚氧乙烯(2)醚，硬脂基聚氧乙烯(2)醚，聚氧乙烯(4)月桂基醚，氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物，合成卵磷脂，二甘醇二油酸酯，四氢化糠基油酸酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单蓖麻油酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，聚乙二醇400，氯代十六烷基吡啶，苯扎氯铵，橄榄油，甘油单月桂酸酯油，玉米油，棉籽油，葵花籽油，卵磷脂，油酸，脱水山梨糖醇三油酸酯，以及前述任意两种或更多种的组合。颗粒包衣组合可以由本文公开或建议的颗粒和包衣物质的任何组合制成。这种组合的实例包括，例如，聚苯乙烯-peg或plga-f-127。在本发明的一个方面，将有效量的本文所述的活性化合物掺入纳米颗粒，例如为了方便递送和/或延长释放递送。纳米级材料的使用提供了改变基本物理性质的能力，例如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和/或免疫原性。这些纳米级试剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品寿命，并最终降低医疗保健成本。作为治疗性递送系统，纳米颗粒可以允许靶向递送和控释。在本发明的另一个方面，纳米颗粒或微粒被促进颗粒通过粘液的表面剂包衣。所述纳米颗粒和微粒具有比先前已经实现的更高的表面剂浓度，从而导致极快速地扩散通过粘液的出乎意料的特性。本发明还包括生产所述颗粒的方法。本发明还包括使用所述颗粒治疗患者的方法。许多公司已经开发了可以与本发明结合使用的用于治疗眼疾的微粒。例如，allergan已经公开了递送治疗剂或治疗非眼部疾病的可生物降解的微球，所述治疗剂被配制在适合于眼内注射的高粘度载体中(参见美国公开2010/0074957和美国公开2015/0147406)。在一个实施方案中，‘957申请描述了一种生物相容的眼内药物递送系统，其包括多个可生物降解的微球、治疗剂和粘性载体，其中载体在25℃下、剪切速率为0.1/秒时的粘度为至少约10cps。allergan还公开了一种可被注射到患者的眼睛中的复合药物递送材料，其包括分散在介质中的多个微粒，其中微粒包含药物和可生物降解的或可生物蚀解的包衣，介质包含分散在储库形成材料中的药物，其中介质组合物可以在注射入眼中时凝胶化或固化(参见wo2013/112434a1，要求2012年1月23日的优先权)。allergan指出，本发明可用于提供储库装置以将固体持续药物递送系统植入眼睛而无需切口。通常，储库在注射时转变成具有可能难以或不可能通过注射施用的粘度的材料。另外，allergan已经公开了直径在40至200μm之间，平均直径在60至150μm之间的可生物降解的微球，其被有效地保留在眼前房中而不产生充血，参见us2014/0294986。微球含有对眼部疾病有效的药物，施用至眼前房后可释放超过7天。施用这些大颗粒的目的是要克服注射通常耐受性较差的1-30μm颗粒的缺点。在另一个实施方案中，任何上述递送系统可用于促进或增强通过粘液的递送。制备颗粒的常用技术包括但不限于溶剂蒸发、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温流延。合适的颗粒配制方法简述如下。药学上可接受的赋形剂，包括ph调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可在颗粒形成过程中任选地掺入颗粒中。溶剂蒸发在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解在挥发性有机溶剂(例如二氯甲烷)中。然后将包含药物的有机溶液悬浮在包含表面活性剂(例如聚乙烯醇)的水溶液中。搅拌所得乳液，直到大部分有机溶剂蒸发，剩下固体纳米颗粒。所得纳米颗粒用水洗涤，并在冻干机中干燥过夜。通过该方法可以获得具有不同尺寸和形态的纳米颗粒。含有不稳定聚合物(例如某些聚酸酐)的药物可能会在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，可以使用以下两种方法，其在完全无水的有机溶剂中进行。溶剂去除溶剂去除也可以用于由水解不稳定的药物制备颗粒。在该方法中，药物(或聚合物基质和一种或多种药物)被分散或溶解在挥发性有机溶剂(如二氯甲烷)中。然后该混合物通过搅拌悬浮在有机油(例如硅油)中以形成乳液。固体颗粒由该乳液形成，随后可将其与上清液分离。用该技术生产的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。在一个实施方案中，本发明的化合物作为通过溶剂去除形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供通过溶剂去除形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过溶剂去除形成的任何所述颗粒可被配制成片剂，然后进行包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方案中，通过溶剂去除形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂未包衣。喷雾干燥在该方法中，药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中。溶液被泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴，所得气雾剂悬浮在空气的加热旋风中，使溶剂从微滴中蒸发，形成颗粒。使用该方法可以获得0.1至10微米的颗粒。在一个实施方案中，本发明的化合物以喷雾干燥的分散体(sdd)的形式施用于有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了喷雾干燥的分散体(sdd)，其包含本发明的化合物和一种或多种本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，sdd包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方案中，sdd包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，任何所述喷雾干燥的分散体可被包衣以形成包衣片剂。在另一个实施方案中，喷雾干燥的分散体被配制成片剂但未包衣。相转化可以使用相转化方法由药物形成颗粒。在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解在“良”溶剂中，然后将溶液倒入强非溶剂中，使药物在有利条件下自发产生微粒或纳米颗粒。该方法可用于生产各种尺寸的纳米颗粒，包括例如约100纳米至约10微米，通常具有窄的粒径分布。在一个实施方案中，本发明的化合物作为通过相转化形成的颗粒施用于有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过相转化形成的颗粒，其包含本发明的化合物和一种或多种本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方案中，通过相转化形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过相转化形成的任何所述颗粒可被配制成片剂，然后进行包衣以形成包衣片剂。在另一个实施方案中，通过相转化形成的颗粒被配制成片剂，但该片剂未包衣。凝聚使用凝聚形成颗粒的技术在本领域中是已知的，例如在gb-b-929406；gb-b-929401；以及美国专利号3,266,987、4,794,000和4,460,563中。凝聚涉及将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶液分离成两个不混溶的液相。一相是致密凝聚层相，其包含高浓度的药物，而第二相包含低浓度的药物。在致密凝聚层相中，药物形成纳米级或微米级液滴，液滴硬化为颗粒。凝聚可以通过温度变化、添加非溶剂或添加微盐(简单凝聚)诱导，或通过添加其他聚合物从而形成互聚物配合物(复杂凝聚)诱导。在一个实施方案中，将本发明的化合物以通过凝聚形成的颗粒的形式施用于有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过凝聚形成的颗粒，包含本发明的化合物和本文定义的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方案中，通过凝聚形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过凝聚形成的任何所述颗粒可被配制成片剂，然后进行包衣以形成包衣片剂。在替代的实施方案中，通过凝聚形成的颗粒被配制成片剂，但是该片剂未包衣。低温流延gombotz等人的美国专利号5,019,400中描述了用于极低温流延控释微球的方法。在该方法中，药物(或聚合物基质和舒尼替尼)溶解在溶剂中。然后混合物在低于使药物液滴冷冻的药物溶液的凝固点以下的温度下雾化到装有液体非溶剂的容器中。随着药物的液滴和非溶剂变热，液滴中的溶剂融化并被提取到非溶剂中，从而使微球硬化。在一个实施方案中，本发明的化合物以通过低温流延形成的颗粒形式施用于有需要的患者。在另一个实施方案中，本发明提供了通过低温流延形成的颗粒，其包含本发明的化合物和本文定义的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过低温流延形成的颗粒包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在另一个实施方案中，通过低温流延形成的颗粒包含本发明的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，通过低温流延形成的任何所述颗粒可以被配制成片剂，然后进行包衣以形成包衣片剂。在一个替代的实施方案中，通过低温流延形成的颗粒被配制成片剂，但是该片剂未包衣。v.治疗剂的受控释放治疗剂的释放速率可以与溶解在聚合物材料中的治疗剂的浓度有关。在许多实施方案中，聚合物组合物包括非治疗剂，选择非治疗剂以提供治疗剂的所需溶解度。可以进行聚合物的选择以提供治疗剂在基质中的所需溶解度，例如，水凝胶可以促进亲水性材料的溶解度。在一些实施方案中，可以将官能团添加到聚合物中以增加治疗剂在基质中的所需溶解度。在一些实施方案中，添加剂可以用于控制治疗剂的释放动力学，例如，添加剂可以用于通过增加或减少治疗剂在聚合物中的溶解度来控制治疗剂的浓度，从而控制治疗剂的释放动力学。可以通过含有增加和/或减少治疗剂在基质的溶解形式的溶解度的适当分子和/或物质来控制溶解度。治疗剂的溶解度可以与基质和治疗剂的疏水和/或亲水性质有关。油和疏水性分子可以添加到聚合物中，以增加疏水处理剂在基质中的溶解度。代替或除了基于溶解在基质中的治疗剂的浓度控制迁移速率之外，可控制聚合物组合物的表面积以获得药物从组合物中迁移所需的速率。例如，较大的暴露表面积将增加活性剂向表面的迁移速率，而较小的暴露表面积将降低活性剂向表面的迁移速率。可以通过许多方式来增加暴露的表面积，例如，通过城堡形(castellation)暴露表面、具有与泪液或泪膜相连的暴露通道的多孔表面、暴露表面的压痕、暴露表面的突起中的任一种。可以通过添加盐(一旦盐溶解就会留下多孔腔)使暴露的表面具有多孔性。在本发明中，这些趋势可用于通过避免这些加快释放的途径来降低活性物质从聚合物组合物中的释放速率。例如，可以使表面积最小化或避免通道。此外，可以使用植入物，该植入物具有组合释放两种或更多种药物的能力，例如美国专利号4,281,654(shell)中公开的结构，例如在青光眼治疗的情况下，用多种前列腺素或者前列腺素和胆碱能药物或者肾上腺能拮抗剂(β阻滞剂)(例如阿法根(allegan,irvine,ca,usa))，或者或前列腺素和碳酸酐酶抑制剂治疗患者可能是理想的。另外，可以使用例如在美国专利申请公开号2002/0055701中公开的那些浸渍有药物的网，或在美国专利申请公开号2005/0129731中描述的生物稳定的聚合物的分层。如本文所述，某些聚合物方法可用于将药物掺入装置中，例如，所谓的“自递送药物”或聚合物药物(polymerixcorporation，piscataway，nj，usa)被设计成仅降解成治疗上有用的化合物和生理惰性接头分子，这在美国专利申请公开号2005/0048121(east)中进一步详述，在此通过引用全文并入。这样的递送聚合物可以用在装置中，如本文所述，以提供与聚合物侵蚀和降解的速率相等且在治疗过程中恒定的释放速率。这样的递送聚合物可以用作装置包衣或以微球的形式用于可注射的药物储库(例如，本文所述的储器)。其他聚合物递送技术也可以适用于本文所述的装置，例如，在美国专利申请公开号2004/0170685(carpenter)中所述的装置，可从medivas(sandiego，ca，usa)获得技术。vi.制备式i、式ii、式iii、式iv、式v、式v’、式vi、式vi’、式vii、式viii、式ix、式ix’、式x、式x’、式xi、式xii、式xiii、式xiv、式xv、式xv’、式xv”、式xvi、式xvii、式xvii’、式xvii”、式xvii’”、式xviii、式xviii’、式xix、式xix’、式xx、式xxi、式xxii、式xxiii、式xxiv、式xv、式xvi、式xvii、式xviii、式xxix、式xxx、式xxxi、式xxxii、式xxxiii、式xxxiv、式xxxv、式xxxvi、式xxxvii、式xxxviii、式xxxix、式xl、式xli、式xlii、式xliii、式xliv、式xlv、式xlvi、式xlvii、式xlviii、式xlix、式l、式li、式lii、式liii或式liv的化合物的方法。缩写can乙腈ac乙酰基ac2o乙酸酐acoet，etoac乙酸乙酯acoh乙酸boc2o二碳酸二叔丁酯bu丁基can硝酸铈铵cbz羧苄基cdi羰基二咪唑ch3oh，meoh甲醇csf氟化铯cui碘化亚铜dcm，ch2cl2二氯甲烷diea，dipean,n-二异丙基乙胺dman,n-二甲基乙酰胺dmap4-二甲基氨基吡啶dmfn,n-二甲基甲酰胺dms二甲基硫醚dmso二甲亚砜dppa二苯基磷酰基叠氮化物edci1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺et乙基et3n，tea三乙胺etoac乙酸乙酯etoh乙醇hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯hcl盐酸hobt羟基苯并三唑ibu，i-bu，isobu异丁基ipr，i-pr，isopr异丙基ipr2netn,n-二异丙基乙基胺k2co3碳酸钾k2co3碳酸钾lioh氢氧化锂me甲基mei甲基碘ms甲磺酰基mscl甲磺酰氯mtbe甲基叔丁基醚na2so4硫酸钠nacl氯化钠nah氰化钠nahco3碳酸氢钠nbsn-溴代琥珀酸亚胺ncsn-氯代琥珀酰亚胺net3三甲胺nmpn-甲基-2-吡咯烷酮pcc氯铬酸吡啶盐pd(oac)2乙酸钯pd(dppf)cl2[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)pd(pph3)2cl2双(三苯基膦)二氯化钯(ii)pd(pph3)4四(三苯基膦)钯(0)pd/c碳负载钯pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)pmb4-甲氧基苄基醚pph3三苯基膦pr丙基py，py吡啶rt室温tbaf四正丁基氟化铵tbat四丁基二氟三苯硅酸铵tbu，t-bu叔丁基tbuok叔丁醇钾tea三甲胺tf2o三氟甲磺酸酐tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tms三甲基硅烷tmsbr三甲基溴硅烷tr保留时间troc2,2,2-三氯乙氧基羰基氯zn(cn)2氰化锌一般方法所有无水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。使用下面列出的两种液相色谱(lc)方法之一确定反应进程和目标化合物的纯度。起始原料、中间体和最终产品的结构通过包括nmr光谱和质谱的标准分析技术进行确认。本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，所公开的化合物可以通过以下方案制备。为了方便起见，可以在没有立体化学的情况下绘制具有立体中心的本发明化合物。本领域技术人员将认识到，可通过本领域已知的方法制备纯对映异构体和非对映异构体。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下。i)晶体的物理分离-通过其手动分离各个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即该材料是个团块，并且该晶体在视觉上是可区分的，则可以使用该技术。ii)同时结晶-通过其单个对映异构体从外消旋体溶液中单独结晶的技术，只有后者是固态的团块时才可能；iii)酶促拆分-通过其借助于对映异构体与酶的不同反应速率，使外消旋体部分或完全分离的技术；iv)酶促不对称合成-一种合成技术，通过其合成的至少一个步骤使用酶促反应来获得所需对映异构体的对映体纯或富集的合成前体；v)化学不对称合成-一种合成技术，通过其在产品中产生不对称(即手性)的条件下由非手性前体合成所需的对映异构体，这可以使用手性催化剂或手性助剂来实现；vi)非对映异构体分离-一种通过其外消旋化合物与对映体纯试剂(手性助剂)反应、将单个对映异构体转化为非对映异构体的技术。然后，借助于它们现在更明显的结构差异，通过色谱法或结晶分离得到非对映异构体，然后去除手性助剂，得到所需的对映异构体；vii)一阶和二阶不对称转化-一种技术，通过其使来自外消旋体的非对映异构体平衡，从而在来自所需对映体的非对映体溶液中占优势，或者其中来自所需对映体的非对映体的优先结晶扰乱平衡，从而原则上最终所有材料都从所需对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后从非对映异构体中释放所需的对映异构体；viii)动力学拆分-该技术是指借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不相等的反应速率，实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分已拆分的化合物的进一步拆分)；ix)从非外消旋前体对映体特异性合成-一种合成技术，通过其从非手性起始材料获得所需的对映异构体，并且在合成过程中立体化学完整性没有受到或仅受到最小程度的损害；x)手性液相色谱法-一种技术，通过其外消旋体的对映异构体借助于其与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离(包括通过手性hplc)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含其他手性材料以激发不同的相互作用。xi)手性气相色谱法-一种技术，通过其外消旋体挥发，对映异构体借助于它们在气相流动相中与包含固定的非外消旋手性吸附剂相的色谱柱的不同的相互作用而分离；xii)用手性溶剂萃取-一种借助于使一种对映异构体优先溶解于特定手性溶剂中而分离出对映异构体的技术；xiii)跨手性膜的运输-一种外消旋体与薄膜屏障接触的技术。屏障通常会分离两种可混溶的流体，其中一种包含外消旋体，而诸如浓度差或压力差的驱动力导致优先通过膜屏障传输。分离是由于仅使外消旋体的一种对映异构体通过的膜的非外消旋手性特性而发生。xiv)在一个实施方案中使用模拟的移动床色谱。多种手性固定相可商购获得。实施例1：合成pla接头方案1：合成十八烷酸(s)-1-羧基-乙酯(1-4)步骤-1：十八烷酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯(1-2)的制备：在0℃下向十八烷酸(1-2，14.2g，50.00mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加edc.hcl(15.9g，83.20mmol)、(s)-2-羟基丙酸苄基酯(1-1，10.0g，55.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(680mg，5.5mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(750ml)淬灭，用二氯甲烷(800×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色液体的产物1-3(13g，53％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39–7.32(m,5h),5.14(s,2h),5.04(q,j＝7.2hz,1h),2.32(t,2h),1.51-1.47(m,2h),1.40(d,j＝7.2hz,3h),1.22(bs,28h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+445.1步骤2：制备十八烷酸(s)-1-羧基乙酯(1-4)：在25至30℃下向250ml高压釜中加入十八烷酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯(1-3，0.13g，27.86mmol)于甲醇(70ml)的溶液和10％pd/c(2.6g，50％湿)。在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌将反应混合物2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物。然后在减压下蒸发挥发物以获得灰白色固体产物1-4(7.5g，78％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),4.86(q,j＝7.2hz,1h),2.31(t,2h),1.53-1.49(m,2h),1.36(d,j＝7.2hz,3h),1.23(bs,28h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m-h)-355.4方案2：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(2-3)步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(2-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-1，16.6g，41.66mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc.hcl(10.6g，55.54mmol)、(s)-2-羟基-丙酸苄基酯(1-1，5g，27.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(338mg，2.77mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。mmol)。所得的反应物料用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％乙酸乙酯于己烷中)纯化，从而获得作为无色液体的产物2-2(11g，70％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40–7.32(m,5h),5.20-5.14(m,4h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.33(t,2h),1.52-1.47(m,2h),1.45-1.40(m,9h),1.22(bs,28h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+590.79,(m+nh4)+609步骤2：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(2-3)：在25至30℃下向100ml高压釜中加入十八烷酸(r)-1-[(r)-1-((r)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(2-2，11g，19.57mmol)于甲醇(60ml)中的溶液和10％pd/c(2.2g，50％湿)。反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并在减压下蒸发挥发物，从而获得作为白色固体的产物2-3(7.7g，83％)。方案3：合成十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(3-3)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(3-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(2-3，8.92g，17.85mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入edc.hcl(4.54g，23.8mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧基羰基-乙酯(3-1，3g，11.90mmol)和4-二甲氨基吡啶(145mg，1.19mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到作为无色液体的产物3-2(6.2g，71％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38–7.34(m,5h),5.21-5.15(m,6h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.33(t,j＝7.2hz,2h),1.51-1.39(m,17h),1.27(bs,28h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+736,(m+nh4)+754步骤2：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(3-3)：在25至30℃下向100ml高压釜容器中加入十八烷酸(r)-1-[(r)-1-((r)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(3-2，6.2g，19.57mmol)于甲醇(60ml)中的溶液和20％pd/c(1.24g，50％湿)。反应混合物在室温下、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并减压蒸发挥发物从而获得白色固体产物3-3(4.2g，77％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.23-5.14(m,3h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),4.98(q,j＝7.2hz,1h),2.32(m,2h),1.53-1.39(m,17h),1.23(bs,28h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m-h)-643.9方案4：合成十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-3)：步骤1：制备十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(4-1，11.9g，16.66mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc.hcl(4.2g，22.22mmol)、(s)-2-羟基丙酸苄基酯(1-1，2.0g，11.11mmol)和4-二甲基氨基吡啶(135mg，1.11mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(5％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到作为无色液体的产物4-2(7.1g，73％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38–7.34(m,5h),5.20-5.15(m,8h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.35-2.31(m,2h),1.50-1.39(m,23h),1.24(bs,28h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+879.9；(m+nh4)+897步骤2：制备十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-3)：在25至30℃下向100ml高压釜中加入十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-2，7.1g，8.08mmol)的甲醇(20ml)溶液和10％pd/c(1.42g，50％湿)。反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并在减压下蒸发挥发物，从而获得为无色低熔点固体的产物4-3(4.8g，75％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.25-5.12(m,2h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),4.97(q,j＝7.2hz,1h),2.33(m,2h),1.52-1.39(m,23h),1.23(bs,28h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m-h)-787.1方案5：合成化合物5-3：步骤-1：制备化合物5-2：在0℃下向十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(4-1，3.9g，5.55mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入edc.hcl(1.4g，7.40mmol)、(r)-2-羟基-丙酸(r)-1-((r)-1-{(r)-1-[(r)-1-((r)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(5-1，2.0g，3.70mmol)和4-二甲基氨基吡啶(45mg，0.37mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(6％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到3.1g浅黄色液体的产物5-2(67％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37–7.35(m,5h),5.21-5.15(m,13h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.35-2.31(m,2h),1.47-1.41(m,38h),1.24(bs,28h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+1240.3；(m+nh4)+1257.3步骤2：制备化合物5-3：在25至30℃下向100ml高压釜中加入化合物(5-2，3.1g，2.50mmol)于甲醇(20ml)中的溶液和20％pd/c(0.62g，50％)。反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并在减压下蒸发挥发物，从而获得灰白色固体产物5-3(2.3g，80％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(bs,1h),5.23-5.17(m,10h),5.09-4.95(m,2h),1.47-1.40(m,36h),1.23(bs,32h),0.82(t,j＝8.8hz,3h),2.35-2.31(m,2h),1.47-1.41(m,38h),1.24(bs,28h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+1240.3；(m+nh4)+1257.3方案6：合成化合物6-3：步骤-1：制备化合物6-2：在0℃下向十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(4-3，6.75g，8.57mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入edc.hcl(2.18g，11.43mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(6-1，3.5g，5.71mmol)和4-二甲基氨基吡啶(69mg，0.57mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(350×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(6％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到浅黄色液体产物6-2(6.2g，78％)。步骤2：制备化合物6-3：在25-30℃下向250ml高压釜中加入化合物(6-2，6.2g，4.48mmol)于甲醇(60ml)中的溶液和20％pd/c(1.24g，50％湿)。反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并在减压下蒸发挥发物，以获得为灰白色固体的产物6-3(4.2g，72％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.20(s,1h),5.23-5.15(m,12h),5.08-4.97(m,2h),2.33t,j＝7.2hz,2h),1.50-1.41(m,44h),1.23(bs,28h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m-h)-1147.7方案7：合成琥珀酸单-((s)-1-苄氧基羰基-乙基)酯(7-1)：步骤-1：制备琥珀酸单-((s)-1-苄氧基羰基-乙基)酯(7-1)：在0℃下向琥珀酸(6.56g，55.55mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc.hcl(15.9g，83.33mmol)、羟基苯并三唑(0.766g，5.55mmol)、(s)-2-羟基-丙酸苄基酯(1-1，5.0g，27.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(338mg，2.77mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(150ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为浅黄色液体的7-1(1.0g，71％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(bs,1h),7.38–7.33(m,5h),5.15(s,2h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.58-2.46(m,4h),1.40(d,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+281.6方案8：合成琥珀酸单-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯(8-1)：步骤-1：制备琥珀酸单-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯(8-1)：在0℃下向琥珀酸(5.6g，47.61mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入edc.hcl(13.6g，71.4mmol)、羟基苯并三唑(0.697g，4.76mmol)、(s)-2-羟基-丙酸苄基酯(3-1，6.0g，23.80mmol)和4-二甲基氨基吡啶(290mg，2.38mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(400×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为浅黄色液体的8-1，4.3g(51％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(bs,1h),7.38–7.33(m,5h),5.16-5.15(m,3h),5.04(q,j＝7.2hz,1h),2.57-2.45(m,4h),1.40(d,j＝7.2hz,3h),1.35(d,j＝7.2hz,3h)方案9：合成琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(9-3)：步骤-1：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(9-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(9-1，14g，22.05mmol)于四氢呋喃(1400ml)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(33.08ml，1.0m，33.08mmol)和乙酸(1.98g，33.08mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。所得反应混合物在减压下浓缩，蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色液体的产物9-2(4.7g，53％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40–7.33(m,5h),5.47(d,j＝7.2hz,1h),5.20-5.07(m,5h),4.22-4.177(m,1h),1.46-1.39(m,9h),1.26(d,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+396.8步骤2：制备琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(9-3)：在0℃下向琥珀酸(2.8g，23.71mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc.hcl(6.79g，35.55mmol)、羟基苯并三唑(0.327g，2.37mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(9-2，4.7g，11.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(144mg，1.18mmol)。反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(500×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为浅黄色液体的产物9-3(3.1g，53％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(bs,1h),7.38–7.35(m,5h),5.21-5.15(m,5h),5.05(q,j＝7.2hz,1h),2.7-2.5(m,4h),1.46-1.40(m,12h)；msm/z(m-h)-494.6方案10：合成琥珀酸单-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯(10-3)：步骤-1：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-烯丙氧基羰基乙酯(10-2)：在25至30℃下向(3s,6s)-3,6-二甲基-[1,4]二氧六环-2,5-二酮(10-1，5.0g，34.72mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中加入烯丙醇(2.24ml，32.98mmol)和樟脑磺酸(0.8g，3.47mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。所得的反应混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，并用水(2×400ml)洗涤。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱色谱法(5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到为浅黄色液体的产物10-2(3.6g，51％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.93-5.87(m,1h),5.46(d,j＝7.2hz,1h),5.34-5.21(m,2h),5.07(q,j＝7.2hz,1h),4.62-4.60(d,j＝7.2hz,1h),4.22-4.18(m,1h),1.43(d,j＝7.2hz,3h),1.28(d,j＝7.2hz,3h)；msm/z(m+h)+203.0步骤2：制备琥珀酸单-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯(10-3)：在0℃下向(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-烯丙氧基羰基-乙酯(10-2，3.6g，17.82mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(338mg，2.77mmol)和二氢呋喃-2,5-二酮(3.2g，32.07mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌16小时。所得的反应混合物用水(150ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到为浅黄色液体的产物10-3(2.9g，53％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(bs,1h),5.94-5.84(m,1h),5.33-5.04(m,4h),4.61(m,2h)2.66-2.54(m,4h),1.41(m,6h)；(m+h)+302.9(m+nh4)+319.9方案11：合成琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(11-4)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(11-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯(11-1，2.75g，6.43mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc.hcl(1.88g，9.88mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-烯丙氧基羰基-乙酯(10-2，1.0g，4.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(59mg，0.49mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(150×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％乙酸乙酯于己烷中)纯化，获得为无色液体的产物11-2(1.8g，62％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61-7.39(m,10h),5.92-5.85(m,1h),5.32-5.13(m,4h),4.95(q,j＝6.8hz,1h),4.61-4.59(m,2h),4.29(q,j＝6.8hz,1h),1.5-1.4(m,6h),1.35-1.28(m,6h)1.02(s,9h)；msm/z(m+h)+585.7,(m+nh4)+602.7步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(11-3)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(11-2，2.0g，3.42mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(5.1ml，1.0m，5.13mmol)和乙酸(0.30g，5.13mmol)。将反应混合物在室温在0℃下搅拌1小时。所得的反应混合物在减压下浓缩，通过蒸发挥发物而获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(18％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色液体的产物11-3(0.6g，50％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.93-5.86(m,1h),5.48(d,j＝6.4hz,1h),5.34-5.09(m,5h),4.62-4.60(m,2h),4.20(q,j＝6.4hz,1h),1.48-1.40(m,9h),1.29-1.25(m,3h)；msm/z(m+h)+347.7,(m+nh4)+364.7步骤3：制备琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(11-4)：在0℃下向(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(11-3，0.6g，1.73mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(42mg，0.34mmol)和二氢-呋喃-2,5-二酮(0.31g，3.11mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌16小时。所得的反应混合物用水(50ml)淬灭，用二氯甲烷(150×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于二氯甲烷中)纯化，获得为无色液体的产物11-4(0.4g，51％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.93-5.86(m,1h),5.34-5.04(m,6h),4.62-4.60(m,2h),2.60-2.44(m,4h),1.47-1.42(m,12h)；msm/z(m-h)-445.5。实施例2.合成单前药合成多佐胺单前药方案12：合成十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-2-(4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(12-3)：步骤1：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-2-(4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(12-3)：在0℃下向多佐胺(12-1，0.3g，0.83mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.3ml，1.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(12-2，0.715g，1.25mmol)、edc.hcl(0.317g，1.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％甲醇于dcm中)纯化，得到为灰白色固体的产物12-3(0.3g，41％)。1h-nmr(400mhz,具有tfa的dmso-d6)δ8.85(m,2h),8.14(s,1h),5.2-5.1(m,2h),5.1-4.9(m,2h),4.75-4.65(m,1h),4.15-4.0(m.1h),3.30-2.9(m,2h),2.7-2.4(m,2h),2.30(t,2h),1.55-1.3(m,17h),1.3-1.1(m,31h),m,0.85-0.75(m,3h)；msm/z[m+h]+880.3。方案13：合成化合物13-2：步骤-1：制备化合物13-2：在0℃下向多佐胺(12-1，0.25g，0.69mmol)于二氯甲烷(2.5ml)的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.25ml，1.38mmol)。30分钟后，在0℃下加入化合物13-1(1.03g，0.89mmol)，edc.hcl(0.263g，1.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g，0.07mmol)。在25至30℃下搅拌反应混合物1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3.5％甲醇于dcm中)纯化，得到0.35g的灰白色固体状的13-2(34.6％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.43(bs,1h),5.26-5.15(m,9h),5.15-5.0(m,2h),4.79(q,1h),3.95-3.8(m.2h),2.6-2.4(m,2h),2.33(t,2h),1.55-1.38(m,33h),1.38-1.15(m,38h),1.15-0.95(m,3h),0.83(t,3h)；msm/z[m+h]+1456.5。方案14：合成化合物14-2：步骤-1：制备化合物14-2：在0℃下向多佐胺(12-1，0.25g，0.69mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.25ml，1.38mmol)。30分钟后，在0℃下加入化合物14-1(1.168g，0.9mmol)、edc.hcl(0.263g，1.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g，0.07mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于dcm中)纯化，得到为灰白色固体的14-2(0.15g，13.6％)。1h-nmr(400mhz,具有tfa的dmso-d6)δ9.0-8.75(m,2h),8.13(s,1h),5.24-5.1(m,12h),5.03(q,2h),4.97(q,2h),4.73-4.65(m,1h),4.15-4.0(m.1h),2.7-2.4(m,2h),2.33(t,2h),1.6-1.3(m,47h),1.3-1.1(m,31h),0.81(t,3h)。合成布林佐胺单前药方案15：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(15-2)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(15-2)：在0℃下向布林佐胺(15-1，0.3g，0.78mmol)和十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(12-2，0.671g，1.17mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.298g，1.56mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％甲醇于dcm中)纯化，获得为灰白色固体的产物15-2(0.2g，27.3％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.9(m,2h),7.89(s,1h),5.21-5.01(m,3h),4.90-4.79(m,2h),4.13-3.99(m,2h),3.42-3.31(m,3h),3.24-3.0(m,6h),2.33(t,2h),1.83(五重蜂,2h),1.57-1.37(m,11h),1.34-1.15(m,31h),0.83(t,3h).msm/z[m+h]+939.1。方案16：合成化合物16-1：步骤-1：制备化合物16-1：在0℃下向布林佐胺(15-1，0.3g，0.78mmol)和化合物(13-1，1.165g，1.01mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.298g，1.56mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％甲醇于dcm中)纯化，得到灰白色固体的16-1(0.2g，19.4％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.9(m,2h),7.84(bs,1h),5.25-5.0(m,11h),5.14-4.89-4.75(m,2h),4.1-3.9(m,2h),3.41-3.32(m,3h),3.24-3.0(m,6h),2.35-2.25(m,2h),1.82(五重蜂,2h),1.55-1.39(m,32h),1.34-1.16(m,34h),0.83(t,3h).msm/z[m+h]+1515.7。方案17：合成化合物17-1：步骤-1：制备化合物17-1：在0℃下向布林佐胺(15-1，0.25g，0.65mmol)和化合物(14-1，1.18g，9.1mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.248g，1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8mg，0.06mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(250×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％甲醇于dcm中)纯化，得到粗17-1，将其通过制备型hplc进一步纯化，得到为灰白色固体的17-1(0.08g，8％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.9(m,2h),7.79(s,1h),5.25-5.15(m,11h),5.14-5.01(m,2h),4.89-4.73(m,2h),4.1-3.9(m,2h),3.41-3.30(m,3h),3.24-3.0(m,6h),2.33(t,2h),1.81(五重蜂,2h),1.54-1.37(m,39h),1.36-1.15(m,34h),0.82(t,3h).msm/z[m+h]+1658.4。方案18：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(18-3)：步骤-1：制备化合物18-2：在0℃下向布林酰胺(15-1，0.8g，2.09mmol)和(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸，(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(18-1，1.933g，3.13mmol)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.798g，4.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.21mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(300×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％甲醇于dcm中)纯化，得到为灰白色固体的产物18-2(1.4g，68.6％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64–7.57(m,4h),7.53–7.37(m,6h),5.11(dq,j＝34.1,7.0hz,2h),4.94(q,j＝7.0hz,2h),4.29(q,j＝6.7hz,1h),4.03(bs,1h),3.74(s,2h),3.45–3.34(m,3h),3.22(m,2h),1.80(m,j＝6.8hz,2h),1.46(dd,j＝10.1,7.0hz,7h),1.38–1.20(m,18h),1.02(s,14h).msm/z(m+h)983.2。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(18-3)：在0℃下向化合物18-2(1.4g，1.42mmol)于四氢呋喃(14ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.13ml，1.0m，2.13mmol)和乙酸(0.128ml，2.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。所得的反应混合物在减压下浓缩，并将通过蒸发挥发物而获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(5％甲醇于乙酸乙酯中)纯化，得到为灰白色固体的产物18-3(500mg，47％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.8(m,2h),7.76(bs,1h),5.45(d,1h),5.19-5.03(m,3h),4.79(q,1h),4.18(五重蜂,1h),4.1-3.95(m,2h),3.40-3.28(m,3h),3.21-2.9(m,6h),1.80(五重蜂,2h),1.48-1.39(m,9h),1.29-1.22(m,6h),1.16(t,3h).msm/z[m+h]+744.6。方案19：合成化合物19-3：步骤-1：制备化合物19-2：在0℃下向布林佐胺(15-1，0.35g，0.91mmol)和(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(19-1，1.33g，1.36mmol)于二氯甲烷(3.5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.348g，1.82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4.5％甲醇于dcm中)纯化，获得为灰白色固体的产物19-2(0.54g，44.3％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61–7.59(m,4h),7.48-7.39(m,6h),5.22-5.15(m,6h),5.08(q,j＝7.2hz,1h),4.94(q,j＝7.2hz,1h),4.79(q,j＝7.2hz,2h),3.40-3.33(m,4h),3.22(s,2h),1.48–1.40(m,21h),1.33-1.29(m,16h),1.01(s,10h).msm/z(m+h)+1343.0。步骤2：制备化合物19-3：在0℃下向化合物(19-2，0.54g，0.4mmol)于四氢呋喃(5.4ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.8ml，1.0m，0.8mmol)和乙酸(0.048ml，0.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。得到的反应混合物在减压下浓缩。通过蒸发挥发物获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱纯化(5.5％甲醇于乙酸乙酯中)，并进一步通过制备型hplc纯化，得到为灰白色固体的19-3(55mg，12.5％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.9(m,2h),7.82(s,1h),5.76(s,1h),5.48(d,1h),5.25-5.05(m,7h),4.9-4.77(m,2h),4.21(五重蜂,1h),4.13-3.98(m,2h),3.45-3.35(m,3h),3.24-3.0(m,6h),1.82(五重蜂,2h),1.50-1.41(m,24h),1.33-1.25(m,6h),1.24(t,3h).msm/z[m+h]+1105.0。方案20：合成化合物20-3：步骤-1：制备化合物20-2：在0℃下向布林佐胺(15-1，0.35g，0.91mmol)和(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(20-1，1.53g，1.36mmol)于二氯甲烷(3.5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.348g，1.82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％甲醇于dcm中)纯化，得到为灰白色固体的产物20-2(1g，74％)。步骤2：制备化合物20-3：在0℃下向化合物20-2(1g，0.67mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.34ml，1.0m，1.34mmol)和乙酸(0.08ml，1.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。得到的反应混合物在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(4％甲醇于乙酸乙酯中)纯化，并通过制备型hplc进一步纯化，获得为灰白色固体的产物20-3(120mg，14.3％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.2-8.9(m,2h),7.73(s,1h),5.73(s,1h),5.44(d,1h),5.25-5.15(m,9h),5.15-5.02(m,2h),4.81-4.73(m,2h),4.17(五重蜂,1h),4.1-3.9(m,2h),3.48-3.29(m,3h),3.24-2.952(m,6h),1.80(五重蜂,2h),1.50-1.40(m,30h),1.30-1.22(m,6h),1.18(t,3h).msm/z[m+h]+1248.9.0.合成双-pla-多佐胺单前药方案21：合成化合物21：步骤-1：制备化合物21-3：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(21-2，0.636g，1.83mmol)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入三乙胺(0.5ml，3.66mmol)、氯甲酸乙酯(0.25ml，2.44mmol)、(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-1-{(s)-2-[(s)-4-乙基氨基-2-(3甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(27-1，0.8g，1.22mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14.8mg，0.12mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化。回收的固体用水洗涤并干燥，得到为灰白色固体的产物27-3(60mg，5％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)(观察到2个旋转异构体)δ7.33and7.02(2s,1h),5.9-5.0(m,7h),4.77(q,1h),3.77(t,1h),3.5-3.0(m,2h),2.8-2.3(m,3h),2.07(s,3h),2.06(s,3h),1.55-1.2(m,27h),1.16and0.97(2t,3h)；msm/z(m-h)-984.2。合成双-pla-布林佐胺单前药方案22：合成(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[4-{[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-乙基-氨基}-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(22-3)：步骤-1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(22-2)：在0℃下向布林佐胺(15-1，1g，2.61mmol)和(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(22-1，0.797g，3.91mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.997g，5.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.26mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(150×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(3％甲醇于dcm中)纯化，获得为灰白色固体的产物22-2(550mg，37％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(s,1h),5.06–4.89(m,1h),4.78(dd,j＝12.2,7.0hz,1h),3.38(q,j＝6.4hz,4h),3.25–3.10(m,3h),2.09–2.03(m,2h),2.05(s,2h),1.85–1.77(m,2h),1.48–1.36(m,4h),1.29(dd,j＝7.0,4.0hz,3h),1.09(dd,j＝7.2,4.5hz,2h).msm/z(m+h)+570.0。步骤2：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[4-{[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-乙基-氨基}-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(22-3)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(22-1，0.294g，1.44mmol)于二氯甲烷(5.5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.394ml，2.88mmol)、氯甲酸乙酯(0.252ml，2.4mmol)、(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(22-2，0.550g，0.96mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.7mg，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，获得为灰白色固体的产物22-3(75mg，10％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(观察到2个旋转异构体)δ7.63and7.29(2s,1h),5.9-4.8(m,4h),4.2-2.6(m,12h),2.09-2.03(4s,6h),1.88-1.78(m,2h),1.48-0.8(m,15h),msm/z(m-h)-755.8。方案23：合成化合物23-3：步骤-1：制备化合物23-3：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(23-2，0.439g，1.26mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.34ml，2.52mmol)、氯甲酸乙酯(0.17ml，1.68mmol)、(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-1-{(s)-2-[(s)-4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(23-1，0.6g，0.84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，获得为灰白色固体的产物23-3(50mg，5.7％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(观察到2个旋转异构体)δ7.63and7.26(2s,1h),5.9-4.8(m,8h),4.2-2.6(m,12h),2.07(s,6h),1.81(q,2h),1.55-0.9(m,27h),msm/z(m-h)-1044.1。合成溴莫尼定单前药方案24：合成游离溴莫尼定(24-2)：步骤-1：制备游离溴莫尼定(24-2)：在0℃下向酒石酸溴莫尼定(24-1，5g，11.3mmol)于水(50ml)中的溶液中缓慢加入naoh丸粒(1.13g，28.27mmol)。将反应混合物在0至5℃下搅拌15分钟。过滤得到的反应物料，并将收集的固体在高真空下干燥，获得为浅黄色固体的产物24-2(2g，60％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(d,j＝2hz,1h),8.69(d,j＝2hz,1h),7.83(d,j＝9hz,1h),7.56(d,j＝9hz,1h),6.56(s,2h),3.50(s,4h).msm/z[m+h]+292.1/294.1。方案25：合成(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(25-2)：步骤-1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(25-2)：在0℃下向溴莫尼定(24-2，0.25g，0.85mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.31ml，1.7mmol)。30分钟后，在0℃下加入(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(25-1，0.433g，2.12mmol)、edc.hcl(0.487g，2.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于dcm中)纯化，并通过制备型hplc进一步纯化，得到为浅黄色固体的产物25-2(60mg，14.7％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝2hz,1h),8.85(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.59(d,j＝9hz,1h),7.29(s,1h),6.53(q,1h),5.05(q,1h),3.96-3.84(m,2h),3.44-3.34(m,2h),2.06(s,3h),1.63(d,3h),1.47(d,3h).msm/z[m+h]+480.3。方案26：合成(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(26-2)：步骤-1：制备(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(26-2)：在0℃下向溴莫尼定(24-2，0.25g，0.85mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.31ml，1.7mmol)。30分钟后，在0℃下加入(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(26-1，0.586g，2.12mmol)、edc.hcl(0.487g，2.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于dcm中)纯化，得到为浅黄色固体的产物26-2(100mg，21.7％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝2hz,1h),8.85(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.60(d,j＝9hz,1h),7.30(s,1h),6.52(q,1h),5.18(q,1h),5.0(q,1h),3.96-3.83(m,2h),3.45-3.34(m,2h),2.06(s,3h),1.64(d,3h),1.50(d,3h),1.44(d,3h).msm/z[m+h]+551.2。方案27：合成(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(27-2)：步骤-1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(27-2)：在0℃下向溴莫尼定(24-2，0.25g，0.85mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.31ml，1.7mmol)。30分钟后，在0℃下加入((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(27-1，0.739g，2.12mmol)、edc.hcl(0.487g，2.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2.5％甲醇于dcm中)纯化，得到为淡黄色固体的产物27-2(100mg，18.9％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝2hz,1h),8.85(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.60(d,j＝9hz,1h),7.30(s,1h),6.52(q,1h),5.23-5.15(m,2h),5.04(q,1h),3.95-3.83(m,2h),3.45-3.34(m,2h),2.06(s,3h),1.64(d,3h),1.50(d,3h),1.48(d,3h),1.42(d,3h).msm/z[m+h]+622.9。方案28：合成十八烷酸(r)-1-((r)-1-{(r)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(28-2)：步骤-1：制备十八烷酸(r)-1-((r)-1-{(r)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(28-2)：在0℃下向溴莫尼定(24-2，0.25g，0.85mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.31ml，1.7mmol)。30分钟后，在0℃下加入十八烷酸(r)-1-[(r)-1-((r)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(28-1，1.062g，2.12mmol)、edc.hcl(0.487g，2.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为浅黄色固体的产物28-2(100mg，15％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝2hz,1h),8.84(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.59(d,j＝9hz,1h),7.29(s,1h),6.52(q,1h),5.17(q,1h),5.06(q,1h),3.95-3.84(m,2h),3.44-3.34(m,2h),2.32(t,2h),1.63(d,3h),1.52-1.38(m,14h),1.30-1.14(m,28h),0.83(t,3h).msm/z[m+h]+775.2。方案29：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(29-2)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(29-2)：在0℃下向溴莫尼定(24-2，0.25g，0.85mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.31ml，1.7mmol)。30分钟后，在0℃下加入十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(29-1，1.212g，2.12mmol)、edc.hcl(0.487g，2.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(37％乙酸乙酯于己烷中)纯化，获得为浅黄色固体的产物29-2，220mg(30％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝2hz,1h),8.84(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.59(d,j＝9hz,1h),7.29(s,1h),6.52(q,1h),5.24-5.16(m,2h),5.05(q,1h),3.94-3.83(m,2h),3.44-3.34(m,2h),2.33(t,2h),1.63(d,3h),1.54-1.44(m,8h),1.41(d,3h),1.30-1.14(m,28h),0.83(t,3h).msm/z[m+h]+847.4。合成三-pla-比马前列素前药(式ii的化合物)方案30：合成(s)-2-乙酰氧基-丙酸(1s,2r,3r,4r)-4-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-3-[(e)-(s)-3-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-5-苯基-戊-1-烯基]-2-((z)-6-乙基氨基甲酰基-己-2-烯基)-环戊基酯(30-3)：步骤-1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(1s,2r,3r,4r)-4-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-3-[(e)-(s)-3-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-5-苯基-戊-1-烯基]-2-((z)-6-乙基氨基甲酰基-己-2-烯基)-环戊基酯(30-3)：在0℃下向比马前列素(30-1，0.1g，0.24mmol)和(s)-2-乙酰氧基-丙酸(30-2，0.19g，1.44mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.367g，1.92mol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(50×4ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色蜡的产物30-3(130mg，72％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(t,1h),7.30-7.23(m,2h),7.20-7.12(m,3h),5.66-5.56(m,2h),5.36-5.22(m,2h),5.21-5.13(m,1h),5.05-4.85(m,5h),3.02(五重蜂,2h),2.65-2.5(m,2h),2.08(s,6h),2.07-1.78(m,13h),1.52-1.32(m,13h),0.97(t,3h)；msm/z[m+h-acoch(me)cooh]+626.6,(m+甲酸酯)-802.9。方案31：合成化合物31-2：步骤1：制备化合物31-2：在0℃下向比马前列素(30-1，0.1g，0.24mmol)和(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(31-1，0.294g，1.44mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.367g，1.92mol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(50×4ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(55％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色蜡的产物31-2(120mg，52％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(t,1h),7.30-7.23(m,2h),7.21-7.13(m,3h),5.67-5.52(m,2h),5.36-5.22(m,2h),5.21-5.14(m,1h),5.14-4.98(m,7h),4.94-4.86(m,1h),3.02(五重蜂,2h),2.63-2.5(m,2h),2.09-1.78(m,19h),1.52-1.32(m,22h),0.97(t,3h)；msm/z[m+h]+975.0,[m+h-acoch(me)cooch(me)cooh]+770.9,[m+甲酸酯]-1019.3。方案32：合成化合物32-2：步骤-1：制备化合物32-2：在0℃下向比马前列素(30-1，0.1g，0.24mmol)和(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(32-1，0.397g，1.44mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.367g，1.92mol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(50×4ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(52％乙酸乙酯于己烷中)纯化，获得为无色蜡的产物32-2(120mg，42％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(t,1h),7.30-7.23(m,2h),7.21-7.13(m,3h),5.65-5.55(m,2h),5.36-4.98(m,13h),4.95-4.86(m,1h),3.02(五重蜂,2h),2.63-2.5(m,2h),2.06(s,9h),2.05-1.78(m,10h),1.52-1.33(m,31h),0.97(t,3h)；msm/z[m+h]+1191.2,[m+h-acoch(me)cooch(me)cooch(me)cooh]+915.2,[m+甲酸盐]-1235.7。方案33：合成化合物33-2：步骤-1：制备化合物33-2：在0℃下向比马前列素(30-1，0.2g，0.48mmol)和(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(33-1，1.002g，2.88mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.733g，3.84mol)和4-二甲氨基吡啶(17mg，0.14mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色蜡的产物33-2(320mg，47％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(t,1h),7.30-7.23(m,2h),7.21-7.13(m,3h),5.65-5.54(m,2h),5.37-5.00(m,16h),4.95-4.86(m,1h),3.01(五重蜂,2h),2.62-2.5(m,2h),2.06(s,9h),2.05-1.78(m,10h),1.51-1.34(m,40h),0.97(t,3h)；msm/z[m+h]+1407.4,[m+h-acoch(me)cooch(me)cooch(me)cooch(me)cooh]+1059.6。方案34：合成化合物34-2：步骤-1：制备化合物34-2：在0℃下向比马前列素(30-1，0.15g，0.36mmol)和(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(34-1，0.907g，2.16mmol)于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.55g，2.88mol)和4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到为无色蜡的产物34-2(350mg，59％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(t,1h),7.30-7.23(m,2h),7.21-7.14(m,3h),5.66-5.52(m,2h),5.37-4.99(m,19h),4.95-4.86(m,1h),3.01(五重蜂,2h),2.62-2.5(m,2h),2.06(s,9h),2.05-1.78(m,10h),1.51-1.35(m,49h),0.97(t,3h)；msm/z[m+h-acoch(me)cooch(me)cooch(me)cooch(me)co-och(me)cooh]+1203.4。合成噻吗洛尔单前药方案35：合成乙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(35-4)：步骤1：制备游离噻吗洛尔(35-2)：在0℃下向噻吗洛尔马来酸盐(35-1，1.6g，4.60mmol)于水(16ml)中的溶液中缓慢加入naoh丸粒(0.46g，11.5mmol)。将反应混合物在0至5℃下搅拌15分钟。所得的反应混合物用二氯甲烷(500ml)稀释，并用水(2×200ml)洗涤。蒸发挥发物后获得的产物提供为无色液体的35-2(1.0g，85％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.01(bs,1h),4.39(dd,j＝4.0hz,j＝10.5hz2h),4.29(dd,j＝6.4hz,j＝10.5hz2h),3.88-3.78(m,1h),3.74-3.66(m,4h),3.50-3.40(m,4h),2.6-2.5(m,2h),1.4(bs,1h),1.00(s,9h)；msm/z(m+h)+317.6。步骤2：制备乙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(35-3)：在0℃下向噻吗洛尔(35-2，1.0g，3.16mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙酸酐(0.8ml，7.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.077g，0.316mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，并用硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液，并减压蒸发挥发物，得到为灰白色固体的产物35-3(1.2g，80％)。步骤3：制备乙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐：在0℃下向乙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(35-3，1.2g，2.52mmol)于丙酮(6ml)中的溶液中加入马来酸(0.264g，2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。得到的反应混合物经减压浓缩，得到为白色固体的产物35-4(0.3g，21％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(bs,1h),8.29(bs,1h),6.02(s,2h),5.45-5.35(m,1h),4.66(dd,1h),4.45(dd,1h),3.72-3.65(m,4h),3.48-3.29(m,5h),3.25-3.12(m,1h),2.08(s,3h),1.29(s,9h).msm/z[m+h]+359.1。方案36：合成碳酸叔丁酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(36-2)：步骤-1：制备碳酸叔丁酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(36-2)：在0℃下向噻吗洛尔(35-2，4.0g，12.65mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(36-1，4.36ml，18.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.155g，1.26mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(300ml)淬灭，用二氯甲烷(2×500ml)萃取，硫酸钠干燥，并减压浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(2％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到为无色液体的产物36-2(0.7g，58％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.94-4.85(m,1h),4.64(dd,1h),4.46(dd,1h),3.69-3.63(m,4h),3.43-3.38(m,4h),2.72-2.63(m,2h),1.40(s,9h),0.97(s,9h).msm/z[m+h]+417.1。方案37：合成碳酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯叔丁酯(37-2)：步骤-1：制备碳酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯叔丁酯(37-2)：在0℃下向碳酸叔丁酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(36-2，0.6g，1.44mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.7ml，4.32mmol)和乙酰氯(37-1，0.11ml，3.60mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，获得为无色液体的产物37-2(0.24g，36％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.22-5.14(m,1h),4.60(dd,1h),4.44(dd,1h),3.70-3.61(m,6h),3.41-3.35(m,4h),2.05(s,3h),1.37(s,9h),1.33(s,9h).msm/z[m+h]+459.2。方案38：合成十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(38-2)：步骤1：制备十八烷酸r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(38-1)：在0℃下向十八烷酸(r)-1-羧基-乙酯(1-4，0.84g，2.36mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.604g，3.16mmol)、噻吗洛尔(35-2，0.5g，1.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.157mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，获得为无色液体的产物38-1(0.7g，70％)。步骤2：制备十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(38-2)：在0℃下向十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(38-1，0.5g，0.763mmol)于丙酮(2.5ml)中的溶液中加入马来酸(0.08g，0.687mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。过滤得到的混合物，并将固体减压干燥，得到产物为白色固体的产物38-2(0.45g，77％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(bs,1h),8.41(bs,1h),6.02(s,2h),5.51-5.42(m,1h),5.18(q,1h),4.67(dd,1h),4.49(dd,1h),3.73-3.62(m,4h),3.48-3.12(m,6h),2.32(t,2h),1.50(五重蜂,2h),1.40(d,3h),1.35-1.15(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+656.1。方案39：合成十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯盐酸盐(39-1)：步骤1：制备十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯盐酸盐(39-1)：在0℃下向十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(38-1，0.2g，0.305mmol)于二噁烷(0.4ml)中的溶液中加入4mhcl于二噁烷(0.15ml，0.61mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌20分钟。在减压下浓缩所得的混合物，得到为蜡状固体的产物39-1(0.15g，71％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18(bs,1h),8.82(bs,1h),5.53-5.46(m,1h),5.23(q,1h),4.69(dd,1h),4.51(dd,1h),3.74-3.63(m,4h),3.48-3.3(m,5h),3.25-3.12(m,1h),2.33(t,2h),1.51(五重蜂,2h),1.37(d,3h),1.35-1.15(m,37h),0.83(t,3h).msm/z[m+h]+656.0。方案40：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(40-2)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(40-1)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(12-2，1.62g，2.84mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.725g，3.79mmol)、噻吗洛尔(35-2，0.6g，1.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(23mg，0.189mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，获得为无色液体的产物40-1(1.0g，62％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.23–5.11(m,3h),515-5.07(m,2h),4.62(dd,j＝11.5,2.5hz,1h),4.46(dd,j＝11.6,7.4hz,1h),3.67(t,j＝4.7hz,4h),3.40(s,4h),2.71(s,2h),2.33-2.30(m,3h),1.48–1.36(m,12h),1.23(s,32h),1.00(s,9h),0.89–0.77(m,3h)；msm/z(m+h)872.1。步骤2：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(40-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(40-1，0.8g，0.918mmol)于丙酮(4ml)中的溶液中加入马来酸(0.095g，0.826mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。所得的反应混合物经过滤，并在减压下干燥，得到为蜡状固体的产物40-2(0.8g，88％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.7-8.3(m,2h),6.04(s,2h),5.55-5.44(m,1h),5.27(q,1h),5.25-5.13(m,2h),5.06(q,1h),4.68(dd,1h),4.49(dd,1h),3.73-3.64(m,4h),3.48-3.15(m,6h),2.33(t,2h),1.56-1.38(m,14h),1.32-1.14(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+872.1。方案41：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯盐酸盐(40-1)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯盐酸盐(40-2)：在0℃下向十八烷酸(r)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(40-1，0.2g，0.229mmol)于二噁烷(0.4ml)中的溶液中加入于二噁烷中的4mhcl(0.11ml，0.459mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，并减压浓缩，得到为蜡状固体产物40-2(0.15g，71％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.09(bs,1h),8.80(bs,1h),5.56-5.47(m,1h),5.32(q,1h),5.22-5.13(m,2h),5.05(q,1h),4.68(dd,1h),4.50(dd,1h),3.72-3.64(m,4h),3.48-3.32(m,5h),3.26-3.12(m,1h),2.33(t,2h),1.56-1.38(m,14h),1.32-1.14(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+872.2。方案42：合成十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯马来酸盐(42-2)：步骤1：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(42-1)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(4-1，1.69g，2.37mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.603g，3.16mmol)、噻吗洛尔(35-2，0.5g，1.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.158mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。反应用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物42-1(0.7g，43％)。步骤2：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯马来酸盐(42-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(42-1，0.5g，0.492mmol)于丙酮(2.5ml)中的溶液中加入马来酸(0.051g，0.443mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。得到的反应混合物经减压下浓缩，提供为蜡状固体的产物42-2(0.45g，81％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.7-8.3(m,2h),6.11(s,2h),5.54-5.44(m,1h),5.29(q,1h),5.24-5.13(m,4h),5.06(q,1h),4.68(dd,1h),4.49(dd,1h),3.73-3.62(m,4h),3.5-3.1(m,6h),2.33(t,2h),1.56-1.38(m,20h),1.35-1.15(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+1016.2。方案43：合成十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯盐酸盐(43-1)：步骤1：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯盐酸盐(43-1)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(42-1，0.2g，0.196mmol)于二噁烷(0.4ml)中的溶液中加入于二噁烷中的4mhcl(0.095ml，0.393mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。得到的反应混合物经减压浓缩，得到为蜡状固体的产物43-1(0.15g，72％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(bs,1h),8.77(bs,1h),5.56-5.46(m,1h),5.32(q,1h),5.24-5.13(m,4h),5.04(q,1h),4.69(dd,1h),4.51(dd,1h),3.73-3.64(m,4h),3.48-3.32(m,5h),3.26-3.12(m,1h),2.33(t,2h),1.56-1.38(m,20h),1.38-1.14(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+1016.3。方案44：合成(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(44-2)：步骤1：制备(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(44-1)：在0℃下向(r)-2-乙酰氧基-丙酸(30-2，0.63g，4.74mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc.hcl(1.2g，6.32mmol)、噻吗洛尔(35-2，1.0g，3.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.316mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物44-1(0.3g，26％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.20-4.12(m,1h),4.96(q,j＝7.0hz,1h),4.63(dd,1h),4.50(dd,1h),3.73–3.64(m,4h),3.43–3.38(m,4h),2.76–2.68(m,2h),2.04(s,3h),1.35(d,j＝7.0hz,3h),1.00(s,9h)；msm/z(m+h)+431.6。步骤2：制备(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(44-2)：在0℃下向(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(44-1，0.3g，0.697mmol)于丙酮(1.5ml)中的溶液中加入马来酸(0.072g，0.627mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。过滤得到的悬浮液，并将收集的固体减压干燥，得到为白色固体的产物44-2(0.32，84％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(bs,1h),8.39(bs,1h),6.02(s,2h),5.52-5.41(m,1h),5.18(q,1h),4.67(dd,1h),4.50(dd,1h),3.72-3.62(m,4h),3.48-3.31(m,5h),3.29-3.12(m,1h),2.08(s,3h),1.40(d,3h),1.28(s,9h).msm/z[m+h]+431.6。方案45：合成(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(45-2)：步骤-1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(45-1)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(33-1，3.3g，9.49mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入edc.hcl(2.41g，12.65mmol)、噻吗洛尔(35-2，2.0g，6.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(77mg，0.632mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(400×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，得到1.2g无色液体的产物45-1(29％)。步骤2：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯马来酸盐(45-2)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(45-1，1.2g，1.85mmol)于丙酮(6ml)中的溶液中加入马来酸(0.193g，1.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在减压下浓缩所得的反应混合物，得到为白色固体的产物45-2(1.3g，92％)。方案46：合成n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4)：步骤1：制备叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺(46-2)：在0℃下向噻吗洛尔(35-2，5g，15.8mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入咪唑(2.69g，39.0mmol)和tbdms-cl(2.86ml，18.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并在减压下除去所得的反应混合物。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在氯仿中2％的异丙醇)纯化，得到为无色液体的产物46-2(4g，58.8％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.49-4.36(m,2h),4.03(bs,1h),3.74-3.63(m,4h),3.51–3.35(m,4h),2.65-2.5(m,2h),1.23(bs,1h),1.01(s,9h),0.84(s,9h),0.07(s,3h),0.02(s,3h)；msm/z(m+h)+431.7。步骤2：制备n-叔丁基-n-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-3)：在0℃下向叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺(46-2，4g，9.29mmol)于氯仿(40ml)中的溶液中加入三乙胺(1.9ml，13.93mmol)和乙酰氯(37-1，0.99ml，13.93mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌12小时，用水(100ml)淬灭并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到为无色液体的产物46-3(3.3g，75％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.40(dd,1h),4.32(dd,1h),4.26-4.18(m,1h),3.74-3.64(m,4h),3.6–3.35(m,6h),2.08(s,2h),1.83(s,9h),0.82(s,9h),0.06(s,3h),0.04(s,3h)；msm/z(m+h)473.7。步骤3：制备n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4)：在0℃下向n-叔丁基-n-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-3，3.3g，6.98mmol)于四氢呋喃(33ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(10.4ml，1.0m，10.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的反应混合物在减压下浓缩，蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(在己烷中60％的乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体状的产物46-4(1.3g，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.46(d,j＝5.3hz,1h),4.36–4.23(m,2h),4.03-3.97(m,1h),3.72-3.66(m,4h),3.46–3.37(m,6h),2.06(s,3h),1.38(s,9h)；msm/z(m+h)+359.6。方案47：合成(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(47-1)：步骤-1：制备(r)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(47-1)：在0℃下向(r)-2-乙酰氧基-丙酸(30-2，0.166g，1.26mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.312g，1.51mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.3g，0.84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×3ml)萃取。二氯甲烷经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中60％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物47-1，250mg(63％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.44-5.32(m,1h),4.96(q,1h),4.56(dd,1h),4.41(dd,1h),3.82-3.60(m,6h),3.43-3.34(m,4h),2.08(s,3h),2.02(s,3h),1.38-1.30(m,12h).msm/z[m+h]+473.6。方案48：合成(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(48-1)：步骤1：制备(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(48-1)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(22-1，0.086g，0.42mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.104g，0.5mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.1g，0.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(50×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中63％的乙酸乙酯)纯化，获得为无色蜡的产物48-1(100mg，66％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.48-5.40(m,1h),5.09-5.00(m,2h),4.56(dd,1h),4.41(dd,1h),3.79-3.63(m,6h),3.42-3.34(m,4h),2.09(s,3h),2.04(s,3h),1.43-1.35(m,6h),1.34(s,9h).msm/z[m+h]+545.5。方案49：合成(r)-2-((r)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(49-1)：步骤-1：制备(r)-2-((r)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(49-1)：在0℃下向(r)-2-[(r)-2-((r)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(26-3，0.114g，0.42mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.104g，0.5mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.1g，0.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(50×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中62％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物49-1(110mg，63.9％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.48-5.39(m,1h),5.20(q,1h),5.09-4.94(m,2h),4.55(dd,1h),4.42(dd,1h),3.79-3.62(m,6h),3.41-3.36(m,4h),2.10(s,3h),2.06(s,3h),1.44(d,3h),1.39-1.33(m,15h).msm/z[m+h]+617.6。方案50：合成(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(50-1)：步骤-1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(50-1)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(27-1，0.318g，0.91mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.226g，1.09mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.25g，0.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中60％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物50-1(170mg，40.4％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.48-5.39(m,1h),5.21(q,1h),5.14(q,1h),5.09-5.00(m,2h),4.55(dd,1h),4.42(dd,1h),3.80-3.62(m,6h),3.41-3.35(m,4h),2.08(s,3h),2.06(s,3h),1.44-1.34(m,12h),1.33(s,9h).msm/z[m+h]+689.8方案51：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-[(s)-1-[(叔丁基-甲酰基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(51-1)：步骤-1：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-[(s)-1-[(叔丁基-甲酰基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(51-1)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸(34-1，0.529g，1.26mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.312g，1.51mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.3g，0.84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×3ml)萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中55％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物51-1(230mg，36.6％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.49-5.40(m,1h),5.25-5.12(m,3h),5.09-5.00(m,2h),4.55(dd,1h),4.42(dd,1h),3.79-3.62(m,6h),3.41-3.35(m,4h),2.08(s,3h),2.07(s,3h),1.47-1.34(m,15h),1.34(s,9h).msm/z[m+h]+761.9.方案52：合成十八烷酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(52-2)：步骤1：制备十八烷酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(52-1)：在0℃下向硬脂酸(1-2，0.674g，2.37mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.603g，3.16mmol)、噻吗洛尔(35-2，0.5g，1.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.16mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中35％的乙酸乙酯)纯化，获得为无色蜡的产物52-1(500mg，54％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.18–5.15(m,1h),4.59(dd,1h),4.47(dd,1h),3.68(t,4h),3.46-3.33(4,4h),2.71-2.64(m,2h),2.29-2.22(m,2h),1.7-1.4(m,3h),1.3-1.1(m,28h),1.00(s,9h)0.82(t,3h)；msm/z(m+h)+583.7步骤2：制备十八烷酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(52-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(52-1，0.5g，0.86mmol)于丙酮(2.5ml)中的溶液中加入马来酸(95mg，0.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。所得的反应混合物经过滤提供为白色固体的产物52-2(0.55g，91％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(bs,1h),8.31(bs,1h),6.02(s,2h),5.46-5.36(m,1h),4.65(dd,1h),4.48(dd,1h),3.72-3.63(m,4h),3.48-3.12(m,6h),2.33(t,2h),1.51(五重蜂,2h),1.31-1.13(m,37h),0.85(t,3h).msm/z[m+h]+583.8。方案53：合成(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(53-3)：步骤-1：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(53-2)：在0℃下向二十二碳六烯酸(53-1，0.519g，2.37mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.603g，3.16mmol)、噻吗洛尔(35-2，0.5g，1.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.16mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中30％的乙酸乙酯)纯化，获得为无色蜡的产物53-2(280mg，28％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.41-5.22(m,12h),5.18–5.06(m,1h),4.62(dd,1h),4.46(dd,hz,1h),3.70-3.63(m,4h),3.47–3.31(m,6h),2.87–2.73(m,10h),2.71-2.66(m,2h),2.38–2.22(m,4h),2.09–1.96(m,2h),0.96(s,9h),0.91(t,3h).；msm/z(m+h)+627.7步骤-2：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯马来酸盐(52-3)：在0℃下向(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(53-2，0.28g，0.45mmol)于丙酮(1.4ml)中的溶液中加入马来酸(46mg，0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤，得到为灰白色低熔点固体的产物53-3(0.27g，80％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(bs,1h),8.33(bs,1h),6.07(s,2h),5.46-5.21(m,13h),4.65(dd,1h),4.48(dd,1h),3.71-3.65(m,4h),3.46-3.13(m,6h),2.85-2.72(m,10h),2.40(t,2h),2.34-2.24(m,2h),2.01(五重蜂,2h),1.30(s,9h),0.91(t,3h).msm/z[m+h]+627.7。方案54：合成十八烷酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(54-1)：步骤1：制备十八烷酸(r)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙酯(54-1)：在0℃下向十八烷酸(r)-1-羧基-乙酯(1-4，1.024g，1.47mmol)于二氯甲烷(3.5ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.363g，1.76mmol、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.35g，0.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时，用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中30％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物54-1(280mg，41％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.44-5.36(m,1h),4.97(q,1h),4.53(dd,1h),4.41(dd,1h),3.78-3.61(m,6h),3.45-3.36(m,4h),2.30(t,2h),2.08(s,3h),1.5-1.15(m,42h)0.84(t,3h).msm/z[m+h]+697.8。方案55：合成十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(55-2)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(55-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(55-1，0.539g，1.26mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.312g，1.51mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.3g，0.84mmol)和4-的二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中35％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物55-2(300mg，46％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.47-5.37(m,1h),5.09-5.01(m,2h),4.55(dd,1h),4.41(dd,1h),3.78-3.62(m,6h),3.42-3.35(m,4h),2.30(t,2h),2.08(s,3h),1.55-1.15(m,45h)0.85(t,3h).msm/z[m+h]+770.1。方案56：合成十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(56-1)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(56-1)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(12-2，0.721g，1.26mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入n,n'-二环己基碳二亚胺(0.312g，1.51mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(46-4，0.3g，0.84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(100×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在己烷中32％的乙酸乙酯)纯化，获得为无色蜡的产物56-1(300mg，39％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.46-5.39(m,1h),5.22(q,1h),5.13(q,1h),5.08-5.01(m,2h),4.55(dd,1h),4.41(dd,1h),3.80-3.64(m,6h),3.41-3.36(m,4h),2.33(t,2h),2.08(s,3h),1.55-1.18(m,51h)0.85(t,3h).msm/z[m+h]+914.3实施例3.合成双前药合成多佐胺-噻吗洛尔双前药方案56：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(56-2)：步骤1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(56-1)：在0℃下向多佐胺(12-1，1.2g，3.33mmol)于二氯甲烷(12ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(1.2ml，6.66mmol)。30分钟后，在0℃下加入(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯(11-4，2.0g，5.01mmol)、edc.hcl(1.27g，6.68mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.033mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在dcm中6％的甲醇)纯化，获得为浅黄色固体的产物56-1(1.4g，60％)。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(56-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[乙基-((4s,6s)-6-甲基-7,7-二氧代-2-氨磺酰基-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-基)-氨基甲酰基]-乙酯(56-1，1.4g，1.98mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.97ml，1.0m，2.97mmol)和乙酸(0.17g，2.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。得到的反应混合物在减压下浓缩，并且蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯中4％的甲醇)，得到为灰白色固体的产物56-2(850mg，92％)。方案57：合成化合物57-4：步骤-1：制备琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(57-2)：在0℃下向(s)-1-叔丁基氨基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙-2-醇(35-2，1.0g，3.16mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入二氢-呋喃-2,5-二酮(57-1，0.35g，3.48mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.039g，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，得到为灰白色固体的产物57-2(800mg，61％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.25-5.14(m,1h),4.60(dd,1h),4.46(dd,1h),3.72-3.64(m,4h),3.46-3.36(m,4h),2.84-2.74(m,2h),2.51–2.36(m,4h),1.05(s,9h).msm/z(m+h)417.8。步骤2：化合物57-3的制备：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(57-2，0.71g，1.70mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.4g，2.13mmol)、((s)-2-羟基-丙酸(s)-2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(56-2，0.5g，1.06mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.106mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在dcm中6％的甲醇)纯化，得到为灰白色固体的产物57-3(0.3g，33％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40(s,1h),5.43-5.34(m,1h),4.96(q,j＝7hz,1h),4.79(q,j＝7hz,1h),4.62(dd,1h),4.48(dd,1h),3.95-4.84(m,1h),3.71-3.65(m,4h),3.42-3.34(m,6h),2.69-2.5(m,6h),2.4-2.2(m,2h),1.44(d,j＝7.0hz,3h),1.36–1.15(m,16h),1.04(t,3h).msm/z(m-h)-866.1。步骤3：制备化合物57-4：在0℃下向化合物57-3(0.3g，0.346mmol)于丙酮(1.5ml)中的溶液中加入马来酸(36mg，0.311mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。所得的反应混合物经减压浓缩，得到为灰白色固体的产物57-4(0.32g，94％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(bs,2h),8.55(bs,1h),8.28(bs,1h),7.70(s,1h),6.06(s,2h,马来酸盐),5.46-5.36(m,1h),4.96(q,1h),4.80(q,1h),4.66-4.58(m,2h),4.48(dd,1h),4.00-3.91(m,1h),3.71-3.65(m,4h),3.5-3.1(m,7h),3.07-2.95(m,1h),2.7-2.5(m,6h),1.45(d,3h),1.37(d,3h),1.32-1.25(m,12h),1.21(t,3h).msm/z[m-h]-866.2。方案58：合成化合物58-3：步骤-1：制备化合物58-2：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基)酯(57-2，0.61g，1.48mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.353g，1.85mmol)、2-羟基-丙酸1-[2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基]-乙酯(58-1，0.5g，0.92mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.092mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(在dcm中4％的甲醇)纯化，得到为灰白色固体的产物58-2(0.1g，11％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(bs,1h),8.4(bs,1h),7.40(bs,1h),5.45-5.33(m,1h),5.10-5.01(m,2h),4.79(q,1h),4.66–4.58(dd,1h),4.48(dd,1h),3.94-3.82(m,2h),3.71-3.64(m,4h),3.47-3.35(m,6h),3.25-3.10(m,2h),2.75-2.58(m,4h),2.4-2.2(m,2h),1.48(d,3h),1.42(d,3h),1.33-1.15(m,15h),1.04(t,3h).msm/z[m-h]-938.2。步骤2：制备化合物58-3：在0℃下向化合物58-2(0.1g，0.106mmol)于丙酮(1ml)中的溶液中加入马来酸(11mg，0.095mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的反应混合物在减压下浓缩，得到为灰白色固体的产物58-3(0.1g，92％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(bs,2h),8.54(bs,1h),8.29(bs,1h),7.70(s,1h),6.08(s,2h,马来酸盐),5.46-5.36(m,1h),5.11-5.01(m,2h),4.81(q,1h),4.66-4.56(m,2h),4.48(dd,1h),4.01-3.91(m,1h),3.71-3.64(m,4h),3.5-3.1(m,7h),3.09-2.95(m,1h),2.7-2.5(m,6h),1.49(d,3h),1.41(d,3h),1.37(d,3h),1.32-1.25(m,12h),1.21(t,3h).msm/z[m-h]-938.2。合成布林佐胺-噻吗洛尔双前药方案59：合成化合物59-3：步骤-1：制备化合物59-2：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(57-2，0.506g，1.22mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.29g，1.59mmol)、2-羟基-丙酸2-[(r)-4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(59-1，0.4g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.012mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(230-400)柱(dcm中4％的甲醇)纯化，得到为灰白色固体的产物59-2(0.15g(21％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(bs,1h),8.29(bs,1h),7.48(s,1h),5.46-5.34(m,1h),4.96(q,1h),4.79(q,1h),4.63(dd,1h),4.48(dd,1h),4.11-3.98(m,1h),3.81-3.65(m,6h),3.5-3.3(m,8h),3.3-3.08(m,5h),2.75–2.5(m,6h),1.79(五重蜂,2h),1.44(d,3h),1.35–1.1(m,13h),1.01(t,3h).msm/z(m+h)+926.8步骤2：制备化合物59-3：在0℃下，向化合物59-2(0.15g，0.161mmol)于丙酮(1ml)中的溶液中加入马来酸(17mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩所得的反应混合物，得到为灰白色固体的产物59-3(0.16g，94％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.1(bs,2h),8.56(bs,1h),8.29(bs,1h),7.79(s,1h),6.09(s,2h,马来酸盐),5.46-5.36(m,1h),4.96(q,1h),4.86-4.77(m,2h),4.62(dd,1h),4.48(dd,1h),4.11-3.96(m,1h),3.71-3.65(m,4h),3.5-3.3(m,8h),3.3-3.0(m,7h),2.73-2.59(m,4h),1.89-1.77(m,2h),1.45(d,3h),1.32-1.25(m,12h),1.21(t,3h).msm/z[m+h]+926.8。方案60：合成化合物60-3：步骤-1：制备化合物60-2：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(57-2，0.66g，1.60mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.382g，2.0mmol)、2-羟基-丙酸1-{2-[(r)-4-乙基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢-1λ*6*-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-6-磺酰基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(60-1，0.6g，1.00mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(dcm中4％的甲醇)纯化，得到为灰白色固体的产物60-2(0.13g，19％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(bs,1h),8.27(bs,1h),7.49(bs,1h),5.40(bs,1h),5.09-5.01(m,2h),4.79(q,1h),4.62(dd,1h),4.48(dd,1h),4.11-3.98(m,1h),3.82-3.66(m,6h),3.48–3.32(m,8h),3.25–3.08(m,5h),2.74–2.5(m,6h),1.80(五重蜂,2h),1.47(d,3h),1.41(d,3h),1.32–1.18(m,13h),1.02(t,3h).msm/z(m+h)+999.1。步骤2：制备化合物60-3：在0℃下向化合物60-2(0.13g，0.161mmol)于丙酮(1ml)中的溶液中加入马来酸(17mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的反应混合物在减压下浓缩，提供为灰白色固体的产物60-3(0.135g，93％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.1(bs,2h),8.59(bs,1h),8.33(bs,1h),7.78(s,1h),6.05(s,2h,马来酸盐),5.46-5.36(m,1h),5.11-5.01(m,2h),4.85-4.75(m,2h),4.62(dd,1h),4.48(dd,1h),4.12-3.94(m,2h),3.72-3.65(m,4h),3.5-3.3(m,8h),3.25-2.95(m,7h),2.73-2.59(m,4h),1.89-1.79(m,2h),1.49(d,3h),1.41(d,3h),1.33-1.25(m,12h),1.19(t,3h).msm/z[m+h]+999.1。合成拉坦前列素：舒尼替尼双前药(式vii化合物)方案61：合成化合物61-1：步骤-1：制备化合物61-1：在0℃下向(2s)-2-{[(2s)-2-[(4-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氧基}-4-氧代丁酰基)氧基]丙酰基]氧基}丙酸(61-1，0.3g，0.462mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.132g，0.694mmol)、拉坦前列素(61-2，0.1g，0.231mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.023mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(dcm中4％的甲醇)纯化，并进一步通过制备型hplc纯化，得到为浅黄色固体的产物61-3(0.05g，20％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.67(s,1h),10.94(s,1h),8.19(s,1h,甲酸盐),7.67(s,1h),7.59(s,1h),7.48(t,1h),7.30-7.21(m,2h),7.20-7.10(m,3h),6.90-6.78(m,2h),5.5-4.7(m,6h),4.6(bs,1h),4.4(bs,1h),3.9-3.3(m,4h),2.9-2.5(m,12h),2.44(s,3h),2.40(s,3h),2.25-1.8(m,7h),1.7-1.1(m,17h),1.13(d,6h),0.98(t,6h).msm/z(m+h)+1056.4,(m+2h)++641.6。方案62：合成化合物62-6：步骤1：制备异丙基(z)-7-((1r,5s,6r,7r)-3-丁基-7-((r)-3-羟基-5-苯基戊基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基)-庚-5-烯酸酯(62-2)：向拉坦前列素(61-1，3.0g，6.94mmol)于无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入正丁基硼酸(62-1，0.778g，7.63mmol)。将混合物在氮气氛下在45℃下加热1小时。去除溶剂，并将残余物真空干燥。在另外的3小时内，加入另外的无水二氯甲烷，并在真空中去除。将残余物在无水二氯甲烷中在45℃下进一步加热16小时，并在减压下去除溶剂，获得为无色油的产物62-2(2.8g，80％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.25(m,2h),7.25-7.17(m,3h),5.52-5.37(m,2h),5.01(五重蜂,1h),4.33-4.28(m,1h),4.08-4.04(m,1h),3.68-3.60(m,1h),2.86-2.76(m,1h),2.73-2.63(m,1h),2.31–2.21(m,4h),2.16-2.09(m,2h),1.96-1.91(m,1h),1.82-1.47(m,9h),1.43-1.22(m,12h),0.88(t,3h),0.67(t,2h)。步骤2：制备(62-3)：在0℃下向琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(11-4，3.58g，8.02mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入n,n′-二异丙基碳二亚胺(1.26ml，8.02mmol)、(z)-7-[(1s,5r,6r,7r)-3-丁基-7-((r)-3-羟基-5-苯基戊基)-2,4-二氧杂-3-硼杂-双环[3.2.1]辛-6-基]-庚-5-烯酸异丙酯(62-2，2.0g，4.01mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48mg，0.40mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400)柱(己烷中30％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物62-3(2.5g，67％)。步骤3：制备(62-4)：在0℃下向琥珀酸(r)-1-{(r)-1-[(r)-1-((r)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(r)-3-[(1r,5s,6r,7r)-3-丁基-7-((z)-6-异丙氧基羰基-己-2-烯基)-2,4-二氧杂-3-硼杂-双环[3.2.1]辛-6-基]-1-苯乙基-丙基酯(62-3，2.5g，2.69mmol)于四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.31g，0.269mmol)和吡咯烷(0.22ml，2.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。所得的反应混合物在减压下浓缩，蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷中8％的甲醇)纯化，得到为无色液体的产物62-4(1.2g，52％)。步骤4：制备化合物62-6：在0℃下向琥珀酸(r)-3-[(1r,5s,6r,7r)-3-丁基-7-((z)-6-异丙氧基羰基-己-2-烯基)-2,4-二氧杂-3-硼杂-双环[3.2.1]辛-6-基]-1-苯乙基-丙基酯(r)-1-{(r)-1-[(r)-1-((r)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(62-4，0.45g，0.505mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.12ml，0.631mmol)。5分钟后，在0℃下加入edc.hcl(0.12g，0.631mmol)、5-羟基舒尼替尼(62-5，0.125g，0.315mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.031mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×3ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，获得为浓黄色固体的产物62-6(40mg，10％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.74(s,1h),11.01(s,1h),7.8-7.6(m,3h),7.29-7.22(m,2h),7.19-7.12(m,3h),6.92-6.81(m,2h),5.5-4.7(m,8h),4.48(d,1h),4.26,(d,1h),3.9-3.8(m,1h),3.6-3.5(m,1h),3.3-3.1(m,2h),2.7-2.4(m,18h),2.3-1.9(m,7h),1.8-1.3(m,23h),1.3-1.0(m,12h).msm/z[m+h]+1200.9。合成拉坦前列素：溴莫尼定双前药方案63：合成化合物63-1：步骤-1：制备化合物63-1：在0℃下向琥珀酸1-{1-[1-(1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基-羰基}-乙酯(r)-3-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-二羟基-2-((z)-6-异丙氧基羰基-己-2-烯基)-环戊基]-1-苯乙基-丙基酯(62-4，0.31g，0.385mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入三乙胺(0.086ml，0.64mmol)、氯甲酸乙酯(0.053ml，0.51mmol)、溴莫尼定(24-2，0.075g，0.256mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.025mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(200×2ml)萃取。二氯甲烷用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，获得为浅黄色固体的产物63-1(50mg，12％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝2hz,1h),8.84(d,j＝2hz,1h),7.99(d,j＝9hz,1h),7.59(d,j＝9hz,1h),7.30-7.21(m,3h),7.19-7.12(m,3h),6.52(q,1h),5.51-5.39(m,1h),5.31-5.22(m,1h),5.18(q,1h),5.12(q,1h),5.06(q,1h),4.90-4.83(m,2h),4.48(d,1h),4.25(d,1h),3.96-3.82(m,3h),3.73-3.63(m,1h),3.45-3.34(m,2h),2.69-2.5(m,6h),2.21(t,2h),2.15-2.06(m,1h),2.05-1.93(m,4h),1.81-1.72(m,2h),1.67-1.29(m,20h),1.23-1.09(m,7h).msm/z[m-h]-1094.2。实施例4：描述本发明选择化合物的合成实施例方案64.合成戊二酸单[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(64-2)：步骤1：戊二酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(64-2)：在0℃下向(s)-1-叔丁基氨基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙-2-醇35-2(2.0g，6.32mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入二氢-吡喃-5,6-二酮(0.86g，7.59mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.079g，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，提供为灰白色固体的产物64-2，2.0g(73％)。方案65.合成噻吗莫洛尔-o-戊二酸酯-pla(n＝3)-多佐胺马来酸盐(64-4)：步骤1：制备噻吗洛尔-o-戊二酸酯-pla(n＝3)-多佐胺(64-3)：在0℃下向戊二酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯64-1(0.61g，1.48mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.35g，1.85mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-2-((4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰基氨基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基]-乙酯64-2(0.50g，0.92mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(dcm中4％的甲醇)纯化，得到0.1g灰白色固体的产物64-3(11％)。步骤2：制备噻吗洛尔-o-戊二酸酯-pla(n＝3)-多佐胺马来酸盐(64-4)：在0℃下向噻吗洛尔-o-戊二酸酯-pla(n＝3)-多佐胺64-3(0.1g，0.10mmol)于丙酮(1ml)中的溶液中加入马来酸(11mg，0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并在真空下干燥，得到为灰白色固体的产物64-4，0.1g(92％)。方案66：合成琥珀酸1-{2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯的马来酸盐(72-4)：步骤1：制备琥珀酸1-{2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(72-3)：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯57-2(4.29g，10.32mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入edc·hcl(2.62g，13.75mmol)、2-羟基-丙酸2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯72-1(3g，6.88mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.083g，0.688mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(300ml)淬灭，用二氯甲烷(300×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(dcm中3％的2-丙醇)纯化，得到为浅绿色固体的产物72-3，1.0g(17％)。步骤2：制备琥珀酸1-{2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯的马来酸盐(72-4)：在0℃下向琥珀酸1-{2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯72-3(1g，1.19mmol)于丙酮(5ml)中的溶液中加入马来酸(0.125g，0.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。所得反应混合物在减压下浓缩，并在真空下干燥，得到为浅绿色固体的产物72-4，1.0g(89％)。方案67：合成琥珀酸双-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯的马来酸盐(76-4)：步骤1：制备琥珀酸双-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯(76-3)：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯57-2(7.24g，17.4mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc·hcl(4.53g，23.7mmol)、(s)-1-叔丁基氨基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙-2-醇35-2(5g，15.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.19g，1.582mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中40-50％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物76-3，4.1g(36％)。步骤2：制备琥珀酸双-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯的马来酸盐(76-4)：在0℃下向琥珀酸双-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯76-3(4.1g，5.74mmol)于丙酮(20ml)中的溶液中加入马来酸(0.559g，5.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的反应混合物在减压下浓缩，提供为白色固体的产物76-4，3g(63％)。方案68：合成2-[2-(2-{2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-丁酰基)-苯氧基]-乙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(79-3)：步骤1：制备2-[2-(2-{2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基-丁酰基)-苯氧基]-乙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(79-3)：在0℃下向依他尼酸79-2(2.44g，8.06mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入edc·hcl(1.92g，10.08mmol)、2-羟基丙酸1-(1-{2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯79-1(3.9g，6.72mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.082g，0.672mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(二氯甲烷中12-15％的乙酸乙酯)，得到为浅绿色固体的产物79-3，2.0g(35％)。方案69：合成(4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酸((4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰基)-酰胺(80-3)：步骤1：制备(4s,6s)-4-乙基氨基-6-甲基-7,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-7λ*6*-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酸((4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰基)-酰胺(80-3)：在0℃下向多佐胺12-1(3.0g，8.35mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(3.07ml，16.6mmol)。30分钟后，在0℃下加入(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸80-2(3.5g，10.8mmol)、edc·hcl(2.38g，12.5mmol)、苯并三唑-1-醇(0.23g，1.66mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.83mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(400ml)淬灭，用二氯甲烷(300×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(dcm中2％的甲醇)，得到为灰白色低熔点固体产物80-3，2.5g(95％)。方案70：合成4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯的马来酸盐(83-4)：步骤1：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯(83-3)：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙基]酯57-2(8.54g，20.5mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入edc·hcl(5.232g，27.3mmol)、溴莫尼定24-2(4g，13.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.167g，1.36mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(二氯甲烷中3％的2-丙醇)纯化，得到为浅黄色固体的产物83-3，3.0g(31％)。步骤2：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯的马来酸盐(83-4)：在0℃下向4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯83-3(3g，4.34mmol)于丙酮(15ml)中的溶液中加入马来酸(0.45g，3.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将得到的反应混合物在减压下浓缩，提供为浅黄色固体的产物83-4，3g(85％)。方案71：合成1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲(sr5834)：步骤1：制备(4-溴-苯基)氨基甲酸苯酯(125-2)：在0℃下，在30分钟内先向4-溴苯胺125-1(50g，290mmol)于二氯甲烷(500ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(148ml，871mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(40.3ml，319mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。通过tlc检测到原料完全转化后，将反应混合物在减压下完全浓缩，得到为浅棕色油的粗产物125-2，其无需进一步纯化即可用于下一步。步骤2a：制备2-(3-甲氧基-苄氨基)乙醇(38-3)：向3-甲氧基-苯甲醛125-3a(30g，220mmol)于甲醇(300ml)中的溶液中加入2-氨基-乙醇125-3b(13.45g，220mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将溶液冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(4.16g，110mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。在用水(100ml)淬灭后，减压下去除甲醇，并将所得水相用水(500ml)稀释，用于二氯甲烷中的10％甲醇(2×500ml)萃取。合并的萃取物用无水na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到为黄色油状物的产物125-3，22g(55％)。步骤2：制备3-(4-溴-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲(125-4)：在25℃下向(4-溴-苯基)-氨基甲酸苯酯(125-2)(83g，284mmol)于二甲亚砜(415ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(96.6ml，568mmol)，然后加入2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙醇125-3(51.47g，284mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，用水(2l)稀释，并用乙酸乙酯(2×830ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过使用己烷中的10％的乙酸乙酯重结晶来纯化，得到为灰白色固体的125-4，71.14g(66％)。步骤3a：制备4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(125-5)：在0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑125-5a(100g，515mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(500ml，5v)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(8.8g，72mmol)，然后逐滴加入boc酸酐(118ml，515mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应混合物用冷水(2.5l)淬灭。固体沉淀物通过过滤收集，并在真空下干燥，得到为白色固体的酯125-5，99g(65％)。步骤3：制备4-{4-[3-(2-羟基-乙基)-3-(3-甲氧基-苄基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-羧酸叔丁酯(125-6)：将3-(4-溴-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲125-4(25g，65mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯38-5(29g，98mmol)和碳酸钾(27.3g，197mmol)溶解在脱气的5：1二噁烷/h2o(300ml)中。然后在氩气下加入pd(pph3)4(7.6g，6.5mmol)，并将混合物在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(500×2ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到粗的125-6，为浅棕色液体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。步骤4：制备1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲(sr5834)：在0℃下向(4-溴-苯基)-氨基甲酸苯酯125-6(30g，64mmol)于1,4-二噁烷(150ml)中的溶液中逐滴加入于1,4-二噁烷(60ml)中的4n盐酸。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。反应混合物用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。然后将残余物用二氯甲烷重结晶，得到sr5834，为灰白色固体，8g。方案72：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙酯(88-3)：步骤1：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙酯(88-3)：在25℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸88-2(1.56g，4.5mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入edc·hcl(0.78g，4.0mmol)、1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲sr8543(1.5g，4.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.40mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌48小时。通过tlc检测到原料完全转化后，反应混合物用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶(60-120目)柱色谱法(己烷中40-50％的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色固体的88-31，500mg(18％)。方案73：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-[(s)-1-(2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(89-3)：步骤1：制备sr5834-双-pla(n＝6)-oac(89-2)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸89-1(1.6g，3.4mmol)于二氯甲烷(32ml)中的溶液中加入edc·hcl(0.65g，3.4mmol)、1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲sr5834(500mg，1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.13mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过tlc检测到原料完全转化后，将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的89-2，为稠的无色油状物，1.8g。步骤2：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-[(s)-1-(2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(89-3)：将89-2(1.8g，1.189mmol)于比例为(1：1：0.1，10v)水、乙醇和二氯甲烷的混合物中的溶液在25℃下搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。将反应混合物完全浓缩以去除乙醇，用水(20ml)稀释，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶(60-120目)柱色谱法(己烷中40-50％的乙酸乙酯)纯化，得到89-3，为白色固体，700mg(70％)。方案74：合成1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲(rki-h-1y)：步骤1：制备1-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)-乙基]-吡咯烷(126-3)：在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯126-2(38g，172mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(380ml)中的溶液中加入碳酸铯(168.83g，518mmol)，然后逐滴加入2-吡咯烷-1-基-乙醇126-1(22.18g，190mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。将反应混合物用冰水(3.8l)淬灭。固体沉淀物通过过滤收集，并真空干燥。将获得的固体进一步悬浮在己烷(190ml)中，搅拌15分钟，过滤并干燥，得到126-3，为黄色固体，41.9g(77％)。步骤2：制备4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(126-4)：在0℃下向1-[2-(5-溴-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷126-3(38g，120mmol)于乙酸乙酯(380ml)中的溶液中分批加入氯化亚锡(114g，602mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6小时。通过tlc和lcms监测反应进程。将反应混合物用10％氢氧化钠溶液淬灭，并用于二氯甲烷中的10％的甲醇(2×500ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到126-4，为浅褐色固体，23.8g(69％)。步骤3：制备[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(126-5)：在0℃下，在5分钟内向4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺126-4(9g，31mmol)于二氯甲烷(90ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(16.1ml，94mmol)和氯甲酸苯酯(4.38ml，34mmol)。将反应混合物搅拌2小时，温度缓慢升高至25℃。通过tlc和lcms监测反应进程。将反应混合物在减压下完全浓缩，得到粗产物126-5，为浅黄色液体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。步骤4a：制备2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-(3-甲氧基-苄基)-胺(126-6)：在0℃下向2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙醇126-4a(32.8g，181mmol)于二氯甲烷(328ml)中的溶液中加入咪唑(24.6g，362mmol)，然后分批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(29.86g，199mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用水(1000ml)稀释，并用二氯甲烷(2×1000ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为淡黄色液体的126-6，50g(93％)。步骤4：制备3-[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(2-[叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲(126-7)：在25℃下向[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-氨基甲酸苯酯126-5(12g，29mmol)于二甲基亚砜(60ml)中的溶液中加入n,n-二异丙胺(10ml，59mmol)，然后加入[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-(3-甲氧基-苄基)-胺126-6(8.74g，29mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到为浅棕色液体的粗126-7，其无需进一步纯化即可用于下一步。步骤5：制备3-[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲(126-8)：在0℃下向3-[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(2-[叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲126-7(14g，23mmol)于四氢呋喃(140ml)中的溶液逐滴加入四丁基氟化铵(27.5ml，1.0m，27mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物在0℃下用甲醇重结晶。所得固体经过滤，并在高真空下干燥，得到为灰白色固体的126-8，5g(53％)。步骤6：制备4-[4-[3-(2-羟基-乙基)-3-(3-甲氧基-苄基)-脲基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯(126-10)：将3-[4-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-脲126-8(40g，81mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯126-5(31g，105mmol)和碳酸钾(33.6g，243mmol)溶解在脱气的5：1二噁烷/h2o(400ml)中。然后在氩气下添加pd(pph3)4(9.4g，8.1mmol)，并将混合物在110℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物用水(1000ml)稀释，并用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水(1000ml)洗涤，用无水na2so4干燥，在减压下浓缩，得到为浅褐色液体的粗品126-10，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。步骤7：制备1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲(rki-h-1y)：在0℃下向4-[4-[3-(2-羟基-乙基)-3-(3-甲氧基-苄基)-脲基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-甲酸叔丁酯126-10(45g，77mmol)于甲醇(450ml)中的溶液中逐滴加入于1,4-二噁烷(90ml)中的4n盐酸。将反应混合物在25℃搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应进程。反应混合物用水(1000ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×1000ml)洗涤。水层用碳酸氢钠中和(ph＝10)，用于二氯甲烷中的10％甲醇(2×1000ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的rki-h-1y，18g(48％)。方案75：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-乙酯(90-2)：步骤1：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲基}-乙酯(90-2)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸90-1(3.12g，2.710mmol)于二氯甲烷(13ml)中的溶液中加入edc·hcl(1.3g，6.776mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.217mmol)。5分钟后，加入1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲rki-h-1y(1.3g，2.710mmol)，并将所得的反应混合物在25℃下搅拌4天。通过tlc和lcms监测反应进程。反应混合物用水(250ml)淬灭，并用二氯甲烷(2×300ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过快速制备(combi-flash)柱纯化，得到为灰白色固体的90-2，300mg(14％)。方案76：合成4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸1-[1-(2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(101-3)：步骤1：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸1-[1-(2-{1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(101-3)：在0℃下向4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸1-(1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯101-1(0.615g，1.14mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc·hcl(0.273g，1.43mmol)、1-(2-羟基-乙基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3-[4-(1h-吡唑-4-基)-苯基]-脲101-2(0.35g，0.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.09mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌16小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(100×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到为浅黄色固体的产物101-3，60mg(7％)。方案77：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(107-3)：步骤1：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(107-3)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸89-1(5.56g，11.3mmol)于二甲亚砜(30ml)中的溶液中加入edc·hcl(2.55g，13.3mmol)、苯并三唑-1-醇(0.28g，2.05mmol)、溴莫尼定24-2(3g，10.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.125g，1.02mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(400ml)淬灭，用二氯甲烷(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中的45％乙酸乙酯)纯化，得到产物107-3，为浅黄色固体2.4g(30.5％)。方案78：合成5-[5-(2,5-二氧代-吡咯-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(108-3)：步骤1：制备n-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基]-甲-(z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}-琥珀酸(108-2)：在0℃下向5-[5-氨基-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺108-1(7.0g，17.7mmol)于二氯甲烷(70ml)中的溶液中加入二氢-呋喃-2,5-二酮(1.94g，19.49mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，得到为褐色固体的产物108-2，4.4g(50％)。步骤2：制备5-[5-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺(108-3)：在0℃下向n-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基]-甲-(z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}-琥珀酸108-2(2.3g，4.65mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(23ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(1.28ml，6.97mmol)、hatu(2.1g，5.58mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.057g，0.46mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(200×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物用二乙醚(20×2ml)洗涤，得到为浅黄色固体状的产物108-3，1.2g(54％)。方案79：合成9-(5-溴-喹喔啉-6-基)-2,6,7,9-四氢-3h-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂-5,8-二酮(110-3)：步骤1：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(110-2)：在0℃下向溴莫尼定24-2(2g，6.84mmol)于二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入二氢-呋喃-2,5-二酮(0.89g，8.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(83mg，0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。所得的反应混合物用冰冷水淬灭，并搅拌10分钟。固体沉淀物经过滤并真空干燥，得到为黄色固体的产物110-2，1.8g(67％)。步骤2：制备9-(5-溴-喹喔啉-6-基)-2,6,7,9-四氢-3h-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂-5,8-二酮(110-3)在0℃下向4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸110-2(4g，10.20mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(2.82ml，15.30mmol)、hatu(5.04g，13.20mmol)、4-二甲基氨基吡啶(124mg，1.02mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用冰冷水淬灭，并搅拌10分钟。固体沉淀物经过滤并在真空下干燥，得到为灰白色固体的产物110-3，2g(52％)。方案80：合成(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[3-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-2-(5-溴-喹喔啉-6-基亚氨基)-咪唑烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(111-4)：步骤1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(111-3)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸111-2(0.433g，2.12mmol)于二甲亚砜中的溶液中加入edc·hcl(0.487g，2.55mmol)、溴莫尼定24-2(0.25g，0.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，得到为淡黄色固体的产物111-3，250mg(62％)。步骤2：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[3-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-2-(5-溴-喹喔啉-6-基亚氨基)-咪唑烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(111-4):在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸111-2(1.92g，9.41mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入草酰氯(0.96ml，11.29mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在氮气下浓缩反应混合物至干，用二氯甲烷(45ml)稀释，加入三乙胺(1.92ml，14.11mmol)，然后在0℃下加入(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯111-3(4.5g，9.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.114g，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，并用乙醚(30ml×2)洗涤，得到为灰白色固体的产物111-4，4.0g(64％)。方案81：合成(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-{3-乙酰基-2-[(z)-5-溴-喹喔啉-6-基亚氨基]-咪唑烷-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙酯(114-4)：步骤1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(114-3)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸114-2(0.433g，2.12mmol)于二甲基亚砜(2.5ml)中的溶液中加入edc·hcl(0.487g，2.55mmol)、溴莫尼定24-2(0.25g，0.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，用二氯甲烷(100×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到为淡黄色固体的产物114-3，250mg(62％)。步骤2：(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-{3-乙酰基-2-[(z)-5-溴-喹喔啉-6-基亚氨基]-咪唑烷基-1-基}-1-甲基-2-氧代-乙酯(114-4)在0℃下向(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯114-3(1g，2.09mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(1.47ml，10.40mmol)、乙酰氯(0.22ml，3.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.025g，0.20mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，并用硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发挥发物。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产物114-4，0.6g。方案82：合成琥珀酸(s)-1-({[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-叔丁基-氨基}-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯乙酯(117-6)：步骤1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(117-3)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸114-2(9.47g，46.4mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入草酰氯(5.97ml，69.6mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在氮气下浓缩至干，用二氯甲烷(100ml)稀释，在0℃下加入n,n-二异丙基乙胺(17.1ml，92.8mmol)，然后加入叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺46-2(10g，23.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得的反应物料用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(己烷中的12％乙酸乙酯)，得到5.0g为无色液体的产物117-3(34％)。步骤2：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(117-4)：在0℃下向2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯117-3(5.0g，8.1mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(12.1ml，1.0m，12.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩所得的反应混合物，并通过硅胶(230-400目)柱色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化蒸发挥发物后获得的粗产物，得到为无色蜡的产物117-4，1.3g(31％)。步骤3：制备琥珀酸(s)-1-({[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰基]-叔丁基-氨基}-甲基)-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙酯乙酯(117-6)：在0℃下向琥珀酸单乙酯117-5(0.5g，3.50mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入dcc(0.73g，3.58mmol)、(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯117-4(1.2g，2.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.029g，0.23mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物117-6，0.8g(52％)。方案83：合成噻吗洛尔-双-pla(n＝4)-oac(119-6)：步骤1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(119-3)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸88-2(14.5g，41.7mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入草酰氯(4.5ml，52.2mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在氮气下浓缩至干，用二氯甲烷(100ml)稀释，在0℃下加入n,n-二异丙基乙胺(13.4ml，73.1mmol)，然后加入叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺46-2(9g，20.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得的反应物料用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(己烷中16％的乙酸乙酯)，得到为无色蜡的产物119-3，8.0g(50％)。步骤2：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(119-4)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯119-3(7.0g，9.2mmol)于四氢呋喃(70ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(14ml，1.0m，13.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中25％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的产物119-4，1.2g(20％)。步骤3：制备噻吗洛尔-双-pla(n＝4)-oac(119-6)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸88-2(0.8g，2.5mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入dcc(0.63g，3.0mmol)、(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯119-4(1.1g，1.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.17mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过快速制备柱色谱法纯化(己烷中45％的乙酸乙酯)，得到为无色蜡的产物119-6，0.7g(42％)。方案84：合成十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(121-3)：步骤1：合成十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-[(乙酰基-叔丁基-氨基)-甲基]-2-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(121-3)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯2-1(0.3g，0.83mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入dcc(0.31g，1.50mmol)、n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺35-2(0.53g，1.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(50ml)淬灭，用二氯甲烷(50×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中60％的乙酸乙酯)纯化，得到为稠油的产物121-3，0.3g(95％)。方案85：合成4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(122-4)：步骤1：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(122-3)：在0℃下向琥珀酸单-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯10-3(4.6g，15.4mmol)于二甲亚砜(30ml)中的溶液中加入edc·hcl(3.5g，18.4mmol)、苯并三唑-1-醇(0.28g，2.05mmol)溴莫尼定24-2(3g，10.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1.02mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(400ml)淬灭，用二氯甲烷(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后得到的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(己烷中50％的乙酸乙酯)纯化，得到为淡黄色固体的产物122-3，4.2g(70％)。步骤2：制备4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(122-4)：在0℃下向4-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-4-氧代-丁酸(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯122-3(4g，6.94mmol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.8g，0.69mmol)和吡咯烷(0.6ml，6.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将通过蒸发得到的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在二氯甲烷中8％的异丙醇)纯化，得到为绿色固体的产物122-4，2.3g(62％)。方案86：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(123-4)：步骤1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(123-3)：在0℃下向(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯3-2(11.1g，20.5mmol)于二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(6ml，34.2mmol)、edc·hcl(5.2g，27.3mmol)、苯并三唑-1-醇(0.37g，2.73mmol)、溴莫尼定24-2(4g，13.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.36mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(400ml)淬灭，用二氯甲烷(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化(己烷中40％的乙酸乙酯)，得到为淡黄色固体的产物123-3，9.5g(84％)。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(123-4)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯123-3(8.0g，9.77mmol)于四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(14.6ml，1.0m，14.60mmol)和乙酸(0.85ml，14.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(dcm中2％的2-丙醇)，得到为浅黄色固体的产物123-4，4.0g(70％)。方案87：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(124-4)：步骤1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(124-3)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯124-2(24.6g，61.6mmol)于二甲亚砜(120ml)中的溶液中加入edc·hcl(14.12g，73.9mmol)、溴莫尼定24-2(12g，41.09mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.5g，4.19mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。得到的反应物料用水(300ml)淬灭，用乙酸乙酯(500×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化(己烷中40％的乙酸乙酯)，得到为浅黄色固体的产物124-3，11.8g(42％)。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯(124-4)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙酯124-3(11.8g，18.20mmol)于四氢呋喃(118ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(36.4ml，1.0m，36.47mmol)和乙酸(2.2ml，36.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将通过蒸发得到的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(dcm中2％的2-丙醇)，得到为浅黄色固体的产物124-4，3g(37％)。方案88：合成化合物240-6：步骤-1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(240-3)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(240-2，14.5g，41.7mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入草酰氯(4.5ml，52.2mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在氮气气氛下将反应混合物浓缩至干，用二氯甲烷(100ml)稀释，在0℃下加入n,n-二异丙基乙胺(13.4ml，73.1mmol)，然后加入叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺(240-1，9g，20.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(2×500ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中16％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的240-3(8.0g，50％)。步骤2：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(240-4)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(240-3，7.0g，9.2mmol)于四氢呋喃(70ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(14ml，1.0m，13.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并且将通过蒸发挥发物而获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中25％的乙酸乙酯)进行纯化，给出为无色蜡的240-4(1.2g，20％)。步骤3：制备(2s)-1-{[(2s)-1-[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}-n-叔丁基丙酰胺基]-3-{[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(240-6)：在0℃下向240-5(0.85g，4.18mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入dcc(0.95g，4.64mmol)、(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(240-4，1.5g，2.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(28mg，0.23mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，得到无色蜡的240-6(0.75g，38％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.55-5.3(m,2h),5.25-4.92(m,5h),4.7-4.3(m,2h),3.8-3.6(m,6h),3.45-3.3(m,4h),2.06(s,3h),2.05(s,3h),1.5-1.35(m,18h),1.35(s,9h)。msm/z[m+na]+856.3。方案89：合成242-3步骤-1：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(242-1)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(240-5，9.47g，46.4mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入草酰氯(5.97ml，69.6mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在氮气下浓缩至干，并用二氯甲烷(100ml)稀释。在0℃下加入n,n-二异丙基乙胺(17.1ml，92.8mmol)，然后加入叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺(240-1，10g，23.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(2×500ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(己烷中12％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的242-1(5.0g，34％)。步骤2：制备(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(242-2)：在0℃下向2-乙酰氧基-丙酸1-{叔丁基-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(242-1，5.0g，8.1mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(12.1ml，1.0m，12.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并且将蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中25％的乙酸乙酯)进行纯化，给出为无色蜡的242-2(1.3g，31％)。步骤3：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}-n-叔丁基丙酰胺基]-3-{[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}丙-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(242-3)：在0℃下向240-2(1.99g，5.72mmol)于二氯甲烷(16ml)中的溶液中加入dcc(1.31g，6.36mmol)、(s)-2-乙酰氧基-丙酸(s)-1-{叔丁基-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-氨基甲酰基}-乙酯(242-2，1.6g，3.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(100×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中25％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的242-3，(0.75g，28％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.55-5.3(m,2h),5.23-5.01(m,5h),4.7-4.3(m,2h),3.8-3.6(m,6h),3.47-3.3(m,4h),2.05(s,3h),2.03(s,3h),1.5-1.35(m,18h),1.34(s,9h)。msm/z[m+na]+856.5。方案90：合成253-3步骤-1：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}-n-叔丁基丙酰胺基]-3-{[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(253-3)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(253-2、2.72g，5.53mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入草酰氯(0.54ml，6.32mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在氮气下浓缩至干，并用二氯甲烷(20ml)稀释。在0℃下，加入n,n-二异丙基乙胺(1.38ml，7.9mmol)，然后加入噻吗洛尔(253-1，0.5g，1.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(150ml)淬灭，用乙酸乙酯(300ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(在己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色蜡的部分纯的253-3。蜡状残余物通过制备型hplc进一步纯化，并冻干以获得为无色蜡的纯产物253-3(350mg，17％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.55-5.3(m,2h),5.3-5.0(m,11h),4.7-4.3(m,2h),3.8-3.6(m,6h),3.45-3.3(m,4h),2.07(s,6h),1.5-1.35(m,36h),1.33(s,9h)。msm/z[m+nh4]+1284.3。方案91：合成234-3步骤-1：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(234-2)：在0℃下向(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(253-2，5.5g，11.1mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入edc.hcl(1.89g，12.2mmol)、羟基苯并三唑(0.68g，5.08mmol)、溴莫尼定(234-1，3.0g，10.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(125mg，1.01mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(250ml)淬灭，用乙酸乙酯(400×2ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(在己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色固体的234-2(2.4g，30％)。步骤2：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-[(2z)-3-乙酰基-2-[(5-溴喹喔啉-6-基)亚氨基]咪唑烷-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(234-3)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-{(s)-2-[2-(5-溴-喹喔啉-6-基氨基)-4,5-二氢-咪唑-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基羰基}-乙酯(234-2，6.5g，8.47mmol)于二氯甲烷(65ml)中的溶液中加入三乙胺(3.67ml，25.41mmol)、乙酰氯(1.21ml，16.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(103mg，0.84mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(在己烷中70％的乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色固体的234-3(3.0g，43％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝2hz,1h),8.84(d,j＝2hz,1h),7.90(d,j＝9hz,1h),7.58(d,j＝9hz,1h),6.3-6.1(m,1h),5.24-5.14(m,4h),5.02(q,1h),4.15-3.85(m,4h),2.06(s,6h),1.55-1.37(m,18h)。msm/z[m+h]+808.6。方案92：合成238-5步骤1：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(238-2)：在0℃下向(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(253-2，2.7g，5.5mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入edc.hcl(0.98g，5.18mmol)、羟基苯并三唑(0.10g，0.174mmol)、(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-羟基丙酸酯(238-1，2.0g，3.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.045g，0.37mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(250ml)淬灭，用乙酸乙酯(350×3ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(己烷中17％的乙酸乙酯)，得到为无色液体的产物238-2(2.3g，62％)。步骤2：制备(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(238-3)：在25-30℃下向parr加氢容器中加入(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(238-2，2.3g，2.26mmol)于甲醇(30ml)中的溶液和10％pd/c(0.57g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并在减压下浓缩，得到为蜡的238-3(1.4g，70％)。步骤3：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-[(1s)-1-({[(2s,4s)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2h,3h,4h-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基(2s)-2-(乙酰氧基)丙酸酯(238-5)：在0℃下向多佐胺(238-4，0.38g，1.0mmol)于二氯甲烷(6ml)中的悬浮液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.38ml，2.11mmol)，并将反应搅拌30分钟。然后在0℃下加入(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氧基)丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(238-3，1.39g，1.37mmol)、edc.hcl(0.30g，1.58mmol)、羟基苯并三唑(0.029g，0.021mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(100％乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体状的产物238-5(550mg，42％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37(s,1h),5.26-5.13(m,9h),5.13-5.00(m,2h),4.79(q,1h),3.94-3.75(m,2h),2.7-2.5(m,2h),2.32-2.2(m,2h),2.07(s,3h),1.51-1.38(m,33h),1.35-1.25(m,6h),1.02(t,3h)；msm/z(m+h)+1232.4。方案93：合成248-7步骤-1：制备4-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-4-氧代丁酸(248-3)：在0℃下向琥珀酸(248-2，28g，237mmol)于二氯甲烷(300ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(52ml，295mmol)、edc.hcl(56.9g，295mmol)、羟基苯并三唑(3.2g，23mmol)2-羟基丙酸1-苄氧基羰基乙酯(248-1，30g，118mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.45g，11mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(300ml)淬灭，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(在己烷中35％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物248-3(25g，65％)。步骤2：制备(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(248-5)：在0℃下向琥珀酸单-[1-(1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙基]酯(248-3，10.4g，19mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(6.8ml，39mmol)、hatu(11.2g，29mmol)和5-氨基舒尼替尼(248-4，10g，19mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌3小时。所得的反应混合物用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物使用乙酸乙酯/乙醚通过重结晶来纯化，得到为红棕色固体的产物248-5(11g，76％)。步骤3：制备(2s)-2-{[(2s)-2-[(3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酰基}氧基]丙酰基]氧基}丙酸(248-6)：在25-30℃下向100ml高压釜容器中加入n-{3-[1-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基]-甲-(z)-亚基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}-琥珀酸1-(1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(248-5，11g，15mmol)于甲醇(220ml)和二氯甲烷(22ml)的混合物中的溶液，然后加入10％pd/c(2.2g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。然后在减压下蒸发挥发物，获得为红橙色固体的产物248-6(8.4g，87％)。步骤4：制备(2s)-1-[(1s)-1-({[(2s,4s)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2h,3h,4h-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(248-7)：在0℃下向多佐胺(238-4，300mg，0.833mmol)于二氯甲烷(6ml)中的悬浮液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，1.333mmol)，并搅拌30分钟。然后在0℃下加入(2s)-2-{[(2s)-2-[(3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酰基}氧基]丙酰基]氧基}丙酸(248-6，533mg，0.833mmol)、edc.hcl(255mg，1.333mmol)、羟基苯并三唑(23mg，0.166mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.083mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌持续2小时。所得的反应混合物用水(50ml)淬灭，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，并冻干，获得为橙色固体的产物248-7的单甲酸盐(197mg，25％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),10.87(s,1h),9.88(s,1h),8.14(s,1h),7.94(d,j＝2hz,1h),7.69(t,1h),7.5-7.4(m,2h),7.17(dd,j＝2hz,j＝8hz,1h),6.81(d,j＝8hz,1h),4.99(q,1h),4.80(q,1h),4.1-3.8(m,2h),3.5-3.4(m,2h),3.1-2.95(m,6h),2.8-2.5(m,6h),2.46(s,3h),2.42(s,3h),2.4-2.2(m,2h),1.46(d,3h),1.4-1.3(m,6h),1.16(t,6h),1.06(t,3h)；msm/z[m+h]+947.4。方案94：合成246-4步骤-1：制备4-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-4氧代丁酸(246-1)：在0℃下向琥珀酸(248-2，3.01g，25.5mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(5.1ml，27.7mmol)、edc.hcl(5.3g，27.7mmol)、羟基苯并三唑(0.30g，2.2mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(238-1，6g，11mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.135g，1.1mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱(在dcm的中2-5％甲醇)纯化，得到为无色液体的产物246-1(4.7g，66％)。步骤-2：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(246-2)：在0℃下向4-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧}-4氧代丁酸(246-1，4.59g，7.17mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(1.76ml，9.56mmol)、hatu(2.72g，7.17mmol)和5-氨基舒尼替尼(248-4，1.89g，4.78mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物使用乙酸乙酯/乙醚和己烷通过重结晶来纯化，获得为红褐色固体形式的246-2(3.3g，67％)。步骤3：制备(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-{[(2s)-2-[(3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酰基)氧基]丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酰基]氧基}丙酸(246-3)：在25至30℃下向在parr氢化容器中加入(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(246-2，3.3g，3.2mmol)于甲醇(27ml)和二氯甲烷(3ml)组合中的溶液，然后加入10％pd/c(0.33g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(1kg/cm2)下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到为红橙色固体的246-3(2.5g，83％)。步骤4：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-[(1s)-1-({[(2s,4s)-4-(乙基氨基)-2-甲基-1,1-二氧代-2h,3h,4h-1λ6-噻吩并[2,3-b]噻喃-6-基]磺酰基}氨基甲酰基)乙氧基]-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(246-4)：在0℃下向多佐胺(238-4，750mg，2.0mmol)于二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.61ml，3.3mmol)，并搅拌30分钟。然后在0℃下加入246-3(2.5g，2.7mmol)、edc.hcl(635mg，3.3mmol)、羟基苯并三唑(57mg，0.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.20mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩并用水(10ml)制浆，并且通过过滤收集得到的沉淀物。粗化合物通过制备型hplc进一步纯化，并冻干，获得为橙色固体的246-4的单甲酸盐(900mg，36％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),10.86(s,1h),9.88(s,1h),8.14(s,1h),7.94(d,j＝2hz,1h),7.68(t,1h),7.5-7.4(m,2h),7.17(dd,j＝2hz,j＝8hz,1h),6.81(d,j＝8hz,1h),5.25-5.0(m,5h),4.79(q,1h),4.1-3.8(m,2h),3.55-3.4(m,2h),3.15-2.9(m,6h),2.8-2.5(m,6h),2.46(s,3h),2.41(s,3h),2.4-2.2(m,2h),1.55-1.4(m,15h),1.36-1.24(m,6h),1.16(t,6h),1.06(t,3h)；msm/z[m+h]+1235.6,[m+2h]2+619.8。方案95：合成249-3步骤1：制备n-叔丁基n-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(249-1)：在0℃下向叔丁基--[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-胺(240-1，4g，9.29mmol)于氯仿(40ml)中的溶液中加入三乙胺(1.9ml，13.93mmol)和乙酰氯(0.99ml，13.93mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌12小时。所得的反应混合物用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发挥发物，得到为无色液体的产物249-1(3.3g，75％)。步骤2：制备n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(249-2)：在0℃下向n-叔丁基n-[(s)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺(249-1，3.3g，6.98mmol)于四氢呋喃(33ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(10.4ml，1.0m，10.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(在己烷中60％的乙酸乙酯)纯化，得到为灰白色固体的产物249-2(1.3g，52％)。步骤3：制备(2s)-1-{[(2s)-1-{[(2s)-1-(n-叔丁基乙酰胺基)-3-{[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}丙烷-2-基]氧基}-1-氧代丙烷-2-基]氧}-1-氧代丙烷-2-基3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酸酯(249-3)：(2s)-2-{[(2s)-2-[(3-{[(3z)-3-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]氨基甲酰基}丙酰基)氧基]丙酰基]氧基}丙酸(288-5，3.48g，5.45mmol)和n-叔丁基-n-[(s)-2-羟基-3-(4-吗啉-4-基-[1,2,5]噻二唑-3-基氧基)-丙基]-乙酰胺25-4(249-2，1.5g，4.19mmol)的混合物用n,n-二甲基甲酰胺(3×15ml)汽提。将残余物加入n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，并用分子筛(4a°)干燥，在0℃下加入edc.hcl(1.2g，6.28mmol)、羟基苯并三唑(0.11g，0.83mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.42mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌16小时。将所得反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤以去除不溶物。滤液用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过制备型hplc纯化，并冻干，获得为橙色固体的产物249-3(250mg，6％)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.64(s,1h),10.84(s,1h),9.87(s,1h),7.89(d,j＝2hz,1h),7.47(t,1h),7.43(s,1h),7.21(dd,j＝2hz,j＝8hz,1h),6.81(d,j＝8hz,1h),5.48-5.36(m,1h),5.12-4.97(m,2h),4.54(dd,1h),4.41(dd,1h),3.8-3.6(m,6h),3.5-3.3(m,6h),2.7-2.5(m,8h),2.44(s,3h),2.39(s,3h),2.09(s,3h),1.5-1.3(m,15h),0.99(t,6h)；msm/z[m+h]+981.4。实施例5.描述上面使用的接头部分的合成实施例方案96：合成(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(88-2)：步骤-1：制备(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸苄酯(131-1)：在0℃下向(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧羰基乙酯127-1(5g，19.84mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.24g，1.98mmol)和乙酸酐(2.8ml，29.76mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌3小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，并用硫酸钠干燥。减压蒸发挥发物，得到产物为浅黄色液体的131-1(7.3g，73％)。步骤2：制备(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸(114-2)：25至30℃下向250ml高压釜中加入(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸苄酯131-1(7.3g，24.82)于甲醇(40ml)中的溶液和10％pd/c(1.5g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。然后减压蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的产物114-2，4.4g(81％)。步骤3：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸苄酯(131-2)：在0℃下向(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酸114-2)(4.3g，20.83mmol)和(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧羰基-乙酯127-1(3.5g，13.88mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc·hcl(5.3g，27.76mmol)、4-二甲基氨基吡啶(169mg，1.38mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中的8％乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物131-2，2.2g(36％)。步骤4：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(88-2)：在25至30℃下向100ml高压釜中加入(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸苄酯131-2(2.2g，5.08mmol)于甲醇(15ml)中的溶液和10％pd/c(0.45g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的88-2，1.1g(65％)。方案97：合成(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(89-1)：步骤-1：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸苄酯(132-1)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸88-2(12.4g，35.71mmol)和(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧基羰基-乙酯127-1(6.0g，23.80mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入edc·hcl(9.09g，47.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(290mg，2.38mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(200×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中6％的乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物132-1，8.3g(60％)。步骤-2：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(89-1)：在25至30℃下向250ml高压釜中加入(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸苄酯132-1(8.3g，14.26mmol)于在甲醇(50ml)中的溶液和10％pd/c(1.65g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。然后减压蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的产物89-1，5.7g(81％)。方案98：合成(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(123-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(128-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯124-2(5.17g，7.22mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc·hcl(2.12g，11.11mmol)、(s)-2-羟基-丙酸苄酯128-1(1g，5.55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(670mg，0.55mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。所得的反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用水(2×50ml)洗涤。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(于己烷中的3％乙酸乙酯)，得到为无色液体的产物128-2，4.3g(88％)。步骤2：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(123-2)：在25至30℃下向100ml高压釜容器中加入(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯128-2(7.0g，12.45)于甲醇(40ml)中的溶液和10％pd/c(1.4g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化(二氯甲烷中10％的甲醇)，得到为淡黄色液体的产物123-2，5.8g(94％)。方案99：合成(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯(124-2)：步骤-1：制备(s)-2-羟基丙酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯(127-1)：在25至30℃下向(3s,6s)-3,6-二甲基-[1,4]二噁烷-2,5-二酮10-1(5.0g，34.72mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中加入苄醇(3.2ml，31.72mmol)和樟脑磺酸(0.8g，3.47mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，并将所得反应混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，用水(2×400ml)洗涤。通过制备型hplc纯化蒸发挥发物后获得的粗产物，得到为浅黄色液体的产物127-1，5.5g(63％)。步骤2：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯(127-2)：在0℃下向(s)-2-羟基丙酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯127-1(0.1g，0.23mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.23ml，1.61mmol)、tbdps-cl(0.43ml，1.618mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌8小时。所得的反应混合物用水(20ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后在减压下蒸发挥发物，得到为无色液体的产物127-2，200mg(74％)。步骤3：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯(124-2)：在25至30℃下向100ml高压釜中加入(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-苄氧基羰基乙酯127-2(1.5g)于甲醇(20ml)中的溶液和10％pd/c(0.3g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(于二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到为无色液体的产物124-2，700mg(58％)。方案100：合成(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(129-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(129-1)：在0℃下向(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧基羰基-乙酯127-1(6.0g，33.2mmol)和(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯124-2(17.3g，7.77mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入edc·hcl(8.2g，43.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(405mg，3.3mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在二氯甲烷中10％的甲醇)纯化，得到为淡黄色液体的产物129-1，5.8g(94％)。步骤2：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(129-2)：在25至30℃下向100ml高压釜中加入(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯129-1(700mg，1.10mmol)于甲醇(10ml)中的溶液和和10％pd/c(140mg，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并在减压下浓缩。蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化，得到为浅黄色液体的产物129-2，420mg(78％)。方案101：合成(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(130-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸苄酯(130-1)：在0℃下向(s)-2-羟基-丙酸苄酯128-1(5g，27.77mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三乙胺(7.8ml，55.55mmol)、tbdps-cl(14.6ml，55.55mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌8小时。所得的反应混合物用水(200ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。然后在减压下蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的产物130-1，8.2g(70％)步骤2：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(130-2)：在25-30℃下向250ml高压釜容器中加入(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸苄酯130-1(8.2g，19.61mmol)于甲醇(50ml)中的溶液和10％pd/c(1.6g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的产物130-2，4.9g(76％)。方案102：合成(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(133-3)：步骤-1：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(129-1)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-硅氧烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯129-1(2.0g，31.54mmol)于四氢呋喃(20ml)中溶液中加入四丁基氟化铵(4.73ml，1.0m，47.31mmol)和乙酸(2.86g，47.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(于己烷中13％的乙酸乙酯)，得到为无色液体的产物133-1，1.3g(41.9％)。步骤2：制备(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(133-2)：在0℃下向(s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酸88-2(1.315g，3.78mmol)和(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯133-1(1.0g，2.52mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入edc·hcl(0.866g，4.53mmol)、4-二甲基氨基吡啶(31mg，0.25mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(300ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中的12％乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物133-2，1.2g(65％)。步骤3：制备(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酸(133-3)：在25至30℃下向250ml高压釜中加入(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-{(s)-2-[(s)-2-((s)-2-乙酰氧基-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酰氧基]-丙酰氧基}-丙酰氧基)-丙酸133-2(1.2g，2.06mmol)于甲醇(12ml)中的溶液和10％pd/c(0.3g，10％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到为浅黄色液体的133-3，0.8g(76％)。方案103：合成十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(134-3)：步骤-1：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(134-1)：在0℃下向十八烷酸1-2(23.4g，82.53mmol)和(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧基羰基-乙酯127-1(16.0g，63.49mmol)于二氯甲烷(160ml)中的溶液中加入edc·hcl(24.2g，126.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(770mg，6.34mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料，用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(500×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物134-1，18g(55％)。步骤2：制备十八烷酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯(2-1)：在25至30℃下向500ml高压釜中加入十八烷酸(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯134-1(18g，34.74mmol)于甲醇(90ml)中的溶液和10％pd/c(3.6g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到无色低熔点固体的产物2-1，12.5g(84％)。步骤3：制备十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(134-2)：在0℃下向十八烷酸(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙酯2-1(10.2g，23.80mmol)和(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-苄氧基羰基-乙酯127-1(4.0g，15.87mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入edc·hcl(6.06g，31.74mmol)、羟基苯并三唑(428mg，3.17mmol)和4-二甲基氨基吡啶(193mg，1.58mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(500×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中3％的乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物134-2，6.1g(58％)。步骤4：制备十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(134-3)：在25-30℃下向250ml高压釜中加入十八烷酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯134-2(6.1g，9.21mmol)于甲醇(40ml)中的溶液和10％pd/c(1.2g，50％湿)。将反应混合物在室温、氢气压力(5kg/cm2)下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。减压蒸发挥发物，得到为无色低熔点固体的产物134-3，4.5g(85％)。方案104：合成琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(135-1)：步骤-1：制备琥珀酸单-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙基)酯(135-1)：在0℃下向琥珀酸(2.8g，23.71mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入edc·hcl(6.79g，35.55mmol)、羟基苯并三唑(0.327g，2.37mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-苄氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯133-1(4.7g，11.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(144mg，1.18mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应混合物用水(250ml)淬灭，用二氯甲烷(500×3ml)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中40％的乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色液体的产物135-1，3.1g(53％)。方案105：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-乙氧基羰基-乙酯(136-2)：步骤-1：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-乙氧基羰基-乙酯(136-2)：在25-30℃下向(3s,6s)-3,6-二甲基-[1,4]二噁烷-2,5-二酮10-1(5.0g，34.72mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中加入乙醇(1.92ml，31.98mmol)和樟脑磺酸(0.8g，3.47mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。得到的反应混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，并用水(2×200ml)洗涤。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(己烷中13％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物136-2，6.6g(60％)。方案106：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(137-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(137-1)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-羧基-乙酯124-2(5.4g，13.68mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入edc·hcl(3.0g，15.78mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-乙氧基羰基-乙酯(2.0g，10.52mmol)和4-甲基氨基吡啶(0.12g，1.05mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(250×3ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中3％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物137-1，4.2g(70％)。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯(137-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯137-1(4g，6.99mmol)于四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(10.49ml，1.0m，10.49mmol)和乙酸(0.63g，10.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中12％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物137-2，1.0g(43％)。方案107：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(138-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(138-1)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯129-2(7.44g，13.68mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入edc·hcl(2.411g，12.62mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-乙氧基羰基-乙酯(2g，10.52mmol)136-2和4-二甲基氨基吡啶(128mg，1.05mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(250×2ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中5％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物138-1，6.0g(79％)。步骤-2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯(138-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙酯138-1(7g，9.78mmol)于四氢呋喃(70ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(14.64ml，1.0m，14.66mmol)和乙酸(0.88g，14.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩，并将通过蒸发挥发物而获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(在己烷中14％的乙酸乙酯)，得到为无色液体的产物138-2，3.0g(64％)。方案108：合成(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(139-2)：步骤-1：制备(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(139-1)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯129-2(17.78g，32.69mmol)于二氯甲烷(84ml)中的溶液加入edc·hcl(7.2g，37.72mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯137-2(8.4g，25.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.30g，2.51mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。所得的反应物料用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷(250×4ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中8％的乙酸乙酯)纯化，得到为无色液体的产物139-1，10.0g(47.6％)。步骤2：制备(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(139-2)：在0℃下向(s)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-丙酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-乙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯139-1(10.0g，11.63mmol)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(17.44ml，1.0m，17.44mmol)和乙酸(0.88g，17.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的反应混合物在减压下浓缩，并将蒸发挥发物后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中14％的乙酸乙酯)进行纯化，得到为无色液体的产物139-2，4.5g(62％)。方案109：合成琥珀酸单乙酯(140-1)：步骤-1：制备琥珀酸单乙酯(140-1)：在80℃下搅拌二氢-呋喃-2,5-二酮(20g，20mmol)于乙醇(100ml)中的溶液持续16小时。将得到的反应混合物在减压下直接浓缩。将残余物用dcm(600ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤。将水层与有机层分离，用1.5nhcl(ph＝2)酸化，并用dcm(300x2ml)萃取，经na2so4干燥，减压浓缩，得到为无色液体的产物140-1，11.5g(39.3％)。方案110：合成(z)-丁-2-烯二酸单乙酯(141-1)：步骤-1：制备(z)-丁-2-烯二酸单乙酯(141-1)：在100℃下搅拌呋喃-2,5-二酮(5g，51.02mmol)于乙醇(50ml)中的溶液16小时。将得到的反应混合物在减压下直接浓缩。然后将残余物用dcm(450ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤。将水层与有机层分离，用1.5nhcl(ph＝2)酸化，并用dcm(150x3ml)萃取，经na2so4干燥，并减压浓缩，得到为无色液体的产物141-1，3.3g(45.2％)。方案103：合成(z)-丁-2-烯二酸单十二烷基酯(142-1)：步骤-1：制备(z)-丁-2-烯二酸单十二烷基酯(142-1)：在25-30℃下向十二烷-1-醇(1.0g，5.37mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中加入呋喃-2,5-二酮(0.526g，5.37mmol)。在100℃下搅拌所得的混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用氢氧化钠溶液(100ml)碱化(ph＝10)。将水层与有机层分离，用1.5nhcl(ph＝2)酸化，用乙酸乙酯(100×3ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩，得到为白色固体的产物142-1，1.1g(73％)。方案111：合成(z)-丁-2-烯二酸单十八烷基酯(143-1)：步骤-1：制备(z)-丁-2-烯二酸单十八烷基酯(143-1)：在25-30℃下向十八烷-1-醇(1.0g，3.70mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中加入呋喃-2,5-二酮(0.362g，3.70mmol)。在100℃下搅拌所得的混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用氢氧化钠溶液(100ml)碱化(ph＝10)。将该水层与有机层分离，用1.5nhcl(ph＝2)酸化，用乙酸乙酯(100×3ml)萃取，经na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到为白色固体的产物143-1，0.8g(58.8％)。方案112：合成(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-((s)-1羧基-乙氧基羰基)-乙酯(144-2)：步骤-1：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯(144-1)：在0℃下向(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸80-2(3.11g，9.47mmol)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入edc·hcl(2.26g，11.83mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-烯丙氧基羰基-乙酯(13-1)(1.5g，7.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(96mg，0.79mmol)。在25至30℃下搅拌反应混合物2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(250×2ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中4％的乙酸乙酯)纯化，得到为棕色液体的产物144-1，1.5g(37％)。步骤2：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-((s)-1羧基-乙氧基羰基)-乙酯(144-2)：在0℃下向(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙酯144-1(1.5g，2.92mmol)于四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.338g，0.29mmol)和吡咯烷(0.19g，2.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得反应混合物在减压下浓缩，并将通过蒸发挥发物而获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化(在二氯甲烷中的2％甲醇)，得到为棕色蜡的144-2，0.5g(36％)。方案113：合成(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(145-2)：步骤-1：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(145-1)：在0℃下向(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸80-2(1.14g，3.7mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入dcc(0.893g，4.33mmol)、(s)-2-羟基-丙酸(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙酯137-2(1.0g，2.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.29mmol)。将反应混合物在25至30℃下搅拌2小时。所得的反应物料用水(100ml)淬灭，用二氯甲烷(100×3ml)萃取，经na2so4干燥并在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在己烷中5％的乙酸乙酯)纯化，得到为棕色液体的产物145-1，0.9g(47.6％)。步骤2：制备(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-羧基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯(145-2)：在0℃下向(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(s)-1-{(s)-1-[(s)-1-((s)-1-烯丙氧基羰基-乙氧基羰基)-乙氧基羰基]-乙氧基羰基}-乙酯145-1(0.9g，1.37mmol)于四氢呋喃(9ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.162g，0.14mmol)和吡咯烷(0.09g，1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的反应混合物在减压下浓缩。挥发物蒸发后获得的粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱法(在dcm中的2％meoh)纯化，得到为棕色蜡的产物145-2，0.4g(46％)。实施例6.选择化合物的分析方法开发噻吗洛尔前药的分析方法开发最大吸收波长的确定将噻吗洛尔马来酸盐(35-1)和噻吗洛尔的前药以100μg/ml的浓度溶于dmso中。使用genesys105uv-vis分光光度计(thermoscientific)在200-800nm的波长范围内扫描样品。最大吸收波长为298nm。噻吗洛尔和与pla缀合的噻吗洛尔的hplc方法使用配备有二极管阵列和多波长检测器，xterrac8色谱柱(5μm，4.6mmx150mm)作为固定相的agilent1260infinityhplc，实现对天然的噻吗洛尔及其pla缀合衍生物进行色谱分离。表1a概述了梯度分离方法。在25℃下，以40μl的注入体积，0.8ml/min的流速和298nm的检测波长进行分析。表1b列出了噻吗洛尔和pla缀合化合物的保留时间。表1a.hplc梯度法分离噻吗洛尔衍生物表1b.噻吗洛尔及其衍生物的相对保留时间n＝与母体化合物缀合的la重复单元的数目rock抑制剂前药的分析方法开发使用xterrac8色谱柱(5μm，4.6mmx150mm)作为固定相的agilent1260infinityhplc，以及采用乙腈和水作为流动相的梯度方法实现对sr5834和rki-h-1y及其前药进行色谱分离。梯度分离法概述在表2中。在25℃下，以10μl的注入体积，0.8ml/min的流速和270nm的检测波长进行分析。表2.分离rock抑制剂前药的hplc梯度方法实施例7.药物溶解度的确定对于每个测试，将约5-10mg转移到10ml玻璃小瓶中。将水或有机溶剂添加到每个小瓶中，以达到50mg/ml的总浓度。在剧烈涡旋2-3分钟并在浴超声仪中超声5分钟后，将未溶解的药物以1200rpm离心5分钟以产生球丸。收集上清液，并通过0.2μm尼龙注射器式过滤器过滤到hplc小瓶中以进行药物含量分析。通过与标准校准曲线比较确定药物浓度。药物在水和有机溶剂中的溶解度可以说明所述药物被包封在微粒中的可能性及其一旦被包封的释放动力学。在本文中，评估药物溶解度以更好地预测和选择可能适合颗粒包封的化合物。表3a和表3b列出了pla-布林佐胺单前药、pla-多佐胺单前药、三-pla拉坦前列素、舒尼替尼相关前药、溴莫尼定单前药、噻吗洛尔单前药和双前药的溶解度。溴莫尼定、rock抑制剂和舒尼替尼的双功能缀合物的所有前药分别显示出低的水溶解度和高的有机溶解度(在水溶液中小于1mg/ml，在dmso中大于50mg/ml)。噻吗洛尔前药的溶解度受许多参数控制，包括接头、末端基团、pla重复单元数和盐形式。增加pla重复单元会增强化合物的疏水性，从而导致水溶解度降低。当pla重复单元从n＝4(化合物41-2)增加到n＝6(化合物43-1)时，噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)(41-2)的水溶解度从大于50mg/ml降低到6.25。通常，噻吗洛尔前药的hcl盐比马来酸盐形式的水溶解度更高。表3a.单前药和双功能前药的溶解度表3b.其他单前药和双功能前药的溶解度数据实施例8.前药的体外稳定性将感兴趣的前药以0.1mg/ml的浓度溶于含有10％dmso(v/v)的pbs(ph7)中。将样品分别在37℃或50℃下孵育以模拟生理条件和加速降解条件。在各个时间点，收集500μl溶液，通过0.2μm尼龙注射器式过滤器过滤，并通过rp-hplc分析。噻吗洛尔nce的体外稳定性评价了噻吗洛尔马来酸盐(图1)和噻吗洛尔的前药(图2、图3、图4、图5和图6)的降解动力学。在37℃下，在1％吐温/pbs缓冲溶液中观察到具有o-pla(n)-o-乙酰基官能团的噻吗洛尔前药迅速降解为母体化合物(图2、图3)。在不到一小时的时间内，观察到100％转化为母体化合物。另外，在α位具有烷氧基取代基的酯比烷基酸更不稳定。相比之下，噻吗洛尔的o-pla(n)-o-硬脂基前药(图1、图6)比乙酰化形式显著更稳定，在孵育后24小时内100％转化为母体化合物。具有o-boc-n-乙酰基官能团的噻吗洛尔前药非常稳定且耐水解，孵育1周后，溶液中残留的前药超过75％(图7)。此外，水解速率与盐形式无关(图3与图4)。评估了n-酰基噻吗洛尔前药的降解动力学。噻吗洛尔的亚油酸前药(70-1)在4天的时间内稳定降解，以线性速率释放母体噻吗洛尔(图8)。如图9所示，酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)的硬脂酸酯(65-1)具有抗水解性，并且在整个研究过程中未能释放母体。不希望被任何理论束缚，长硬脂酸酯链用于保护前药免于降解。相反，n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)-dha(102-1)(图10)显示稳定地生成中间降解物且缓慢地水解成母体化合物。n-酰基-噻吗洛尔-pla(n＝2)(48-1)观察到类似的趋势(图11)。噻吗洛尔-双-n-乙酰基pla(n＝2)(118-1)(图12)的降解速度比噻吗洛尔-双-n-乙酰基pla(n＝4)(119-6)(图13)稍快，因为导致游离噻吗洛尔释放的中间过程的数量较少。相反，噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)-o-乙基-琥珀酸酯(120-1)(图14)在第13天不完全降解为游离噻吗洛尔。噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)-o-乙基-琥珀酸酯(117-6)(图15)更快地降解为游离噻吗洛尔，但到第13天，只有大约50％的聚合物水解释放出游离噻吗洛尔。噻吗洛尔的双前药(其中-n和-o官能团用pla聚合物修饰)表现出聚合物的快速水解，生成中间体，并以线性速率释放游离噻吗洛尔(图16和图17)。多佐胺nce的体外稳定性硬脂基封端的前药比乙酰化的前药更稳定且不易酯水解(图18a、图18b和图18c)，而la单元成对被水解(图19a、图19b和图20)。溴莫尼定nce的前药的体外稳定性溴莫尼定的前药在生理条件下在水溶液中迅速水解释放母体化合物。所有测试的化合物在一天中均表现出快速降解为母体化合物，随后水解为母体的阶段更加延长(图21、图22、图23、图24和图25)。随着聚合物接头上丙交酯单元数目的增加，降解回母体的速率降低。此外，通过双-pla的缀合，降解为母体化合物的动力学进一步减慢(图26)。rock抑制剂前药的体外稳定性对前药降解的稳定性和动力学的评估表明，对于所有测试的rock抑制剂，该聚合物均会快速水解并降解为母体药物(图27、图28和图29)。双修饰的前药(图28)显示出主要前药的相当快的降解，然而，母体的产生率是在一个功能位点修饰的前药中观察到的产生率的一半。噻吗洛尔-多佐胺双功能前药的体外稳定性如方案58所示制备噻吗洛尔-琥珀酸酯-(pla)3-多佐胺(58-2)，如方案64所示制备噻吗洛尔-戊二酸酯-(pla)3-多佐胺(64-4)。将噻吗洛尔-多佐胺双功能前药溶解在dmso和pbs的混合物中，并在37℃下孵育。将溶液等分并在预定时间点通过hplc分析。噻吗洛尔-多佐胺双功能前药在约3小时内保持稳定，这由2-3小时后hplc中前药峰的显著减少证明(图30a和图30b)。当双功能前药降解时检测到噻吗洛尔母体药物，然而多佐胺以前药的形式出现，即与1-3个pla单元连接的多佐胺。实施例9.缀合物在聚合物微粒中的封装材料聚(d,l-乳酸-共-乙醇酸(plga，乳酸与乙醇酸比为75:25，4a，evonik)聚(d,l-乳酸-共-乙醇酸(plga，乳酸与乙醇酸比为50:50)-聚(乙二醇)5000聚(d，l-丙交酯，4a，evonik)聚乙烯醇(88％水解，polysciences)d-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯(sigmaaldrich)磷酸盐-缓冲盐水(ph7.4)超纯细胞培养级水所有其他化学品均为a.c.s.试剂等级(vwr)微粒的制备使用水包油溶剂蒸发微囊化方法配制含有布林佐胺、多佐胺、噻吗洛尔、拉坦前列素或比马前列素的前药的微粒。首先将聚合物溶解在水不混溶的有机溶剂中，向其中加入溶解的药物。简而言之，将plga(la：ga＝75：25，4a)或pla(140-200mg/ml)和plga50/50-peg5k(1.4-2mg/ml)溶解在2ml二氯甲烷中。在浴超声仪中剧烈涡旋和超声处理之后，将前药(13.8-50％的理论载药量)溶解在1mldmso或乙酸乙酯中，并加入到聚合物溶液中。水相由200mlpbs或水与1％pva或d-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯(作为表面活性剂以稳定乳化作用)组成。使用silversonl5a-m台式混合器以5000rpms混合水相。将分散相快速加入到水相中，并以5000rpm的速度混合1分钟，以产生水包油乳液，并将材料分散成小滴。使有机溶液在环境温度或在冰浴中在4℃下以500rpm的恒定搅拌下蒸发2小时。使颗粒悬浮液沉降30分钟，然后倒出溶液并收集剩余的颗粒，将其悬浮在蒸馏的去离子水中，并通过以1000rpm离心5分钟用水洗涤3次，以去除任何残留的溶剂。收集颗粒并冻干过夜。粒径使用具有100μm直径孔的beckmancoultermultsizeriv根据至少50000个计数的样品大小确定粒径和粒径度分布。粒径表示为体积加权平均直径。简而言之，将2-5mg的颗粒悬浮在1ml的双蒸馏水中，然后加入到装有100ml的isotonii溶液的烧杯中。一旦颗粒的重合度达到6-10％，便获得测量值。表5和表8概述了每种测试化合物产生的微粒的尺寸和尺寸分布。粒径可以根据多种变量而变化，包括聚合物浓度、混合速度、混合时间、分散相/水相比等。取决于配方参数，以体积加权平均直径范围为约19μm至34μm配制颗粒。载药量为了确定％载药量(dl)，将10mg颗粒称重到玻璃闪烁小瓶中，并用10mlmecn∶水(1∶1，v/v)溶解。溶液通过0.2μm尼龙注射器式过滤器过滤，并通过rp-hplc参照标准校准曲线确定药物含量。载药量结果列于表5和表8中。在室温下、1％pva水相中产生的所有颗粒均显示出低的载药量，而与所包封的药物无关(<1.0％dl)，但表8中的结果表明载药量受末端乳酸上官能团的存在的影响。乙酰化测试化合物的负载量比末端乳酸单元上具有未封端羟基的负载量高约5倍(对于布林佐胺和多佐胺，分别为0.14％对1.00％和0.22％对0.98％)。负载量还取决于乳化过程中使用的颗粒和表面活性剂的固化速率。在4℃下和用d-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯制备颗粒以稳定乳化作用，可显著提高载药量。例如，当在室温下使用1％pva作为表面活性剂配制颗粒时，布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)(18-3)的dl％为0.73％，而在4℃下使用d-α-生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯作为表面活性剂配制颗粒时为7.39％。另外，聚合物浓度的增加也导致％dl的增加。当聚合物浓度分别从140mg/ml增加到200mg/ml时，布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)(38-1)的含量从7.39％增加到8.89％。分散相中理论载药量(％药物质量/聚合物质量)的增加可增加所形成颗粒中的％dl。这在噻吗洛尔双前药(表6和表7)和溴莫尼定前药(表4和表5)的情况下得到了证明。表4.布林佐胺、多佐胺、拉坦前列素和溴莫尼定包封的微粒的前药的聚合物、聚合物浓度和理论载药量百分比表5.布林佐胺、多佐胺、拉坦前列素和溴莫尼定包封的微粒的前药的配方参数和理化性质表面活性剂-a)pbs中的1％pva；b)在pbs中的1％α-生育酚-peg1k-琥珀酸酯；c)在水中的1％pva表6.pla-噻吗洛尔、rock抑制剂和双功能前药包封的微粒的骨架聚合物、聚合物浓度和理论载药量百分比plgax(85:15乳酸乙醇酸比，5a，evonik)plgay(50:50乳酸乙醇酸比，2a,evonik)表7.pla-噻吗洛尔前药和双功能前药的配方参数和理化性质表面活性剂：a)pbs中的1％pva颗粒形态使用nikoneclipsets-100光学显微镜评估颗粒形态。简单来说，将3-5mg颗粒悬浮在1ml的水中。将体积为10ul的颗粒悬浮液转移到载玻片上并直接成像。通常，发现颗粒的形态为球形(图31a、图31b、图31c和图31d)。药物释放在pbs和1％tween20(ph7.4)的释放介质中评估体外药物释放动力学。简单来说，将10mg颗粒转移至玻璃闪烁瓶中，并加入4ml释放介质以悬浮颗粒。一式两份制备样品。通过轻轻涡旋将颗粒混合，并在定轨振荡器上以150rpm在37℃下孵育。在各个时间点，收集3ml释放介质并分析药物含量，然后加入3ml新鲜介质以替换收集的样品。将收集的释放样品冷冻并保存在-80℃直至分析药物含量。收集的样品通过0.2μm注射器式过滤器过滤，并通过rp-hplc分析。图32显示了包封有布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)、聚合物浓度为140mg/ml和200mg/ml的颗粒的累积释放曲线。两种制剂的累积释放曲线表现出相对较低的初始爆发释放(分别在3小时释放0.65％和0.32％)。然而，到第3天，用更高聚合物浓度制备的颗粒表现出比以140mg/ml的浓度制备的颗粒显著更慢的爆发释放(分别为2.85％和4.92％)。到第42天，以140mg/ml的聚合物浓度制备的颗粒已释放了87.6％的药物，而以200mg/ml的浓度制备的颗粒仅释放了80.7％。因此，通过将聚合物浓度从140mg/ml增加至200mg/ml，降低了从颗粒中释放出布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)的爆发释放速率和总释放速率。不希望受限于任何一种理论，布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)的释放速率可能归因于其高疏水性和药物与聚合物基质之间的疏水相互作用。通过选择较高la：ga比的聚合物或pla来提高聚合物的疏水性，可能会进一步降低释放速率。图33显示了布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)、多佐胺-乙酰基pla(n＝5)和拉坦前列素-乙酰基pla(n＝5)的体外释放曲线。具有5个la重复单元的乙酰化的布林佐胺和多佐胺的释放动力学是可比的。布林佐胺-乙酰基pla(n＝5)和多佐胺-乙酰基pla(n＝5)的释放动力学显著快于拉坦前列素-乙酰pla(n＝5)；37天后释放了约75.3％的多佐胺-乙酰基pla(n＝5)，而拉坦前列素-乙酰基pla(n＝5)则释放了54.3％。不希望受限于任何一种理论，这可能归因于cai和拉坦前列素之间的疏水性差异。多佐胺-乙酰基pla(n＝5)的爆发释放也显著高于拉坦前列素-乙酰pla(n＝5)。在3小时时，释放了约1.20％的多佐胺-乙酰pla(n＝5)，而拉坦前列素-乙酰pla(n＝5)释放了0.55％。图34中显示了未封端的布林佐胺-pla(n＝4)和多佐胺-pla(n＝4)的释放动力学。对乙酰化和非乙酰化的碳酸酐酶抑制nce之间释放动力学的粗略评估揭示末端乳酸单元的乙酰化显著降低了nce从微粒的释放动力学。例如，分别地，至第63天释放了约97％的多佐胺-乙酰基pla(n＝5)，而至第37天释放约99％的未乙酰化的多佐胺-pla(n＝4)。不希望受限于任何一种理论，这可能归因于乙酰化化合物(低水溶性)和未乙酰化化合物(高水溶性)之间的大的水溶解度差异。多佐胺前药上pla重复单元数目的增加导致释放持续时间的显著增加(图36和图37)。对噻吗洛尔前药衍生物的累积释放曲线的分析(图35和图38)表明，末端乳酸单元上的封端基团的性质对nce的释放动力学有影响。发现包封噻吗洛尔-硬脂基pla(n＝4)马来酸盐(40-2)的颗粒以比包封噻吗洛尔-乙酰基pla(n＝4)马来酸盐(45-2)的颗粒慢得多的速率释放nce。释放速率与盐形式无关。对于噻吗洛尔，用硬脂基链封端末端丙交酯比末端丙交酯的乙酰化降低了药物释放速率(图38)。对具有包封5种不同的噻吗洛尔的单和双前药的相同聚合物组成的共混颗粒进行比较评估(图39)，发现5种颗粒制剂的释放速率之间仅有微小差异。因此，释放速率不仅由接头的物理化学性质决定，而且必须归因于可能包括接头类型和接头结合位点的参数的组合。图40中评估和说明了聚合物组成(包括单体比例和分子量、聚合物端基(酯或酸)，比浓对数粘度和聚合物共混比)对颗粒降解和药物释放动力学的影响。当dl-丙交酯相对于乙交酯的摩尔％增加时，颗粒降解的速率减慢且药物释放得以延长。通过将具有不同单体比的聚合物(即pla，plga8515、plga525、plga5050；其中8515表示85％的dl-丙交酯和15％的乙交酯)掺入颗粒中，可以微调颗粒的降解速率以实现药物从颗粒中释放的线性速率，以最小化爆发或滞后并延长释放时间。从酸形式到酯形式的聚合物的端基改性在减缓颗粒降解和药物释放方面显示出相似的作用。有趣的是，将许多具有不同单体比、端基和分子量的不同聚合物共混可以优化释放动力学，从而获得3-6个月的线性释放曲线。基于本申请的证据，78/22(pla5a/plga85154.5a)和65/20/15(pla4a/plga65154.5a/plga50504a)聚合物共混物可生成用于3-6个月的线性释放制剂噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)(119-6)的理想颗粒(图40)。与由65/20/15(pla4a/plga65154.5a/plga50504a)聚合物共混物组成的颗粒相比，100％pla4.5a和77/22(pla4.5a/plga85155a)共混物的颗粒表现出包封的噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝4)-o-乙酰基pla(n＝2)(229)的可比较的缓慢释放(图41)。这种趋势反映了包封噻吗洛尔-双-n-乙酰基-pla(n＝2)-o-乙酰基pla(n＝4)(230)的颗粒(图42)。如图43所示，对于溴莫尼定-乙酰基pla(n＝4)-n-乙酸酯(115-1)，可以观察到％理论载药量与药物释放速率之间的相关性。增加加载到颗粒中的药物的量导致药物释放速率的增加。对由不同聚合物共混物组成的sr5834颗粒制剂的评估显示，三种制剂在90天内表现出持续释放(图44)。通过与乙酰基-pla(n＝4)(化合物88-3)的轻松缀合将rock抑制剂改性为前药，不会对释放动力学产生任何显著影响(图45)。同样，用不同的共聚物组合物和共混物制备rki-h-1y的持续释放制剂(图46)。本文所述的微粒组合物已证明有可能负载和释放一种或多种前药以在延长的时期(>1个月)内处理升高的眼内压。噻吗洛尔-多佐胺前药包封在聚合物微球中以及从负载前药的微球中同时释放双重药物使用实施例9中所述的w/o乳液、溶剂蒸发技术，将噻吗洛尔-多佐胺双功能前药58-2和64-4包封在聚合物微球中。将前药成功地包封在微球中，载药量为10-20w/w％。为了优化载药量，研究了各种制剂参数，例如目标载药量、聚合物浓度、配制温度、聚合物组合物、分散相和连续相比等。目标载药量直接影响实际载药量。实际载药量首先随目标载药量增加，然后在目标载药量超过20％之后降低。(图47)。不受任何一种理论的束缚，实际载药量和目标载药量之间的初始正相关可能是由于将更多药物添加到系统中并因此被包封。但是，当目标载药量超过20％时，过量的药物由于药物泄漏会破坏聚合物基质的物理完整性并产生较低的药载量。微球的高度多孔结构证明了这一点。(图48)母体噻吗洛尔和多佐胺前药(与1-3个pla单元连接的多佐胺)同时从负载有双功能前药的微球中释放。影响药物释放动力学的两个重要因素，即聚合物组成和目标载药量描述如下。(i)聚合物组合物与释放动力学研究了包封噻吗洛尔-琥珀酸盐-pla(n＝3)-多佐胺(58-2)的不同的聚合物组合物。当将快速降解的聚合物(plga50：504a)掺入到聚合物基质中时，药物释放速率增加。当微球由缓慢降解的聚合物(例如pla4a和plga75：258e)组成时，药物释放速率降低。(图49a和图49b)。(ii)载药量与释放动力学从聚合物微球中释放的药物通常表现出滞后期，在研究的前几天甚至前几周内释放的药物量最少。当需要初始患者反应时，这在临床应用中通常是不希望的，因为在此期间释放的药物可能未达到治疗有效水平。对于目标载药量为15％的微球，观察到约10天的滞后期。(图50)然而，当目标载药量增加到20％时，没有观察到滞后期。(图51)。不希望受限于任何一种理论，这可能是由于较高的目标载药量引起的微球的轻微的多孔结构。(图52a和图52b)实施例10.式i的化合物的非限制性实例实施例11.式ii的化合物的非限制性实例实施例12.式iii的化合物的非限制性实例实施例13.式iv的化合物的非限制性实例实施例14.式iv和式vi的非限制性实例实施例15.式vii和式viii的非限制性实例实施例16.式ix和式ix’的非限制性实例实施例17.式x的非限制性实例实施例18.式xi的非限制性实例实施例19.式xii的非限制性实例实施例20.式xiii的非限制性实例实施例21.式xiv的非限制性实例实施例22.式xv的非限制性实例实施例23.式xvi的非限制性实例实施例24.式xvii的非限制性实例实施例25.式xviii、xix、xx、xxii的非限制性实例实施例26.式xxii、xxiii、xxiv、xxv、xvi和xxvii的非限制性实例实施例27.式xxviii、xxix、xxx、xxxi、xxxii和xxxiii的非限制性实例实施例28.式xxxiv和式xxxv的非限制性实例实施例29.式xxxvi的非限制性实例实施例30.式xxxvii的非限制性实例实施例31.式xxxviii的非限制性实例实施例32.式xxxix的非限制性实例实施例33.式xli的非限制性实例实施例34.式xliii的非限制性实例实施例35.本发明的化合物的实例本发明旨在包括下表的每个表中的每个活性部分和接头的所有组合，就好像每个组合都被明确说明一样。x’和y’各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，其中，如果x’和y’在接头内，则x’和y’不能都为0。实施例36.本发明的化合物的实例本发明包括在下表的每一个中的每种物质和每种接头彼此的特定组合，就好像每种化合物都被明确描述一样。x’、y’和z’分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。实施例37.本发明的化合物在一个实施方案中，本发明的化合物选自：其中x为1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一个实施方案中，本发明的化合物选自：在一个实施方案中，本发明的化合物选自：其中x和y独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一个实施方案中，本发明的化合物选自：在上述结构的一个实施方案中，用替代，其中a如上所定义。在上述结构的另一个实施方案中，用替代。在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：其中x为1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一个实施方案中，本发明的化合物选自：在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：其中x为1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一个实施方案中，本发明的化合物选自：实施例38.多佐胺单前药的非限制性实例实施例39.布林佐胺单前药的非限制性实例实施例40.本发明的化合物的非限制性实例实施例41.式l的化合物的非限制性实例实施例42.式lii的化合物的非限制性实例实施例43.式xvii的化合物的非限制性实例实施例44.式xv’的化合物的非限制性实例实施例45.式liv的化合物的非限制性实例实施例44.式viii’、ix、ix’和ix”的化合物的非限制性实例实施例47.式xi的化合物的非限制性实例实施例48.式liii的化合物的非限制性实例实施例49.本发明的化合物的非限制性实例表8a、表8b、表8c、表8d、表8e给出了本发明的示例性化合物。表8f给出了本发明的选择化合物的表征数据。表8a.式ii、vii、ix、xi、xiv、xv和xvii的化合物的非限制性实例表8b.本发明的化合物的其他非限制性实例表8c.本发明的选择化合物表8d.本发明的化合物的非限制性实例表8e.本发明的选择化合物表8f.本发明的选择化合物的表征数据已经参考本发明的实施方案描述了本说明书。然而，本领域的普通技术人员将理解，可以进行各种修改和改变而不脱离本文所阐述的本发明的范围。相应地，本说明书应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在被包括在本发明的范围内。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3