使用地匹福林的方法与流程
相关申请的交叉引证
本申请要求享有2017年9月8日提交的美国临时申请号62/555,854的优先权，其以其全部内容通过引用结合于本文中。
本公开涉及地匹福林(dipivefrin)，一种肾上腺素的前药，以及使用地匹福林以安全而快速地递送全身性肾上腺素的治疗方法。
背景技术：
肾上腺素(epinephrine)，也称为肾上腺激素(adrenaline)，是由肾上腺和某些神经元天然产生的激素和神经递质。它以注射形式广泛用于治疗过敏性反应、严重过敏反应、哮喘发作以及在心脏骤停期间恢复正常心律。
可注射的肾上腺素还已经证实对于预防和治疗癌症是有效的。美国专利no.5,925,682公开了给哺乳动物注射有效量的肾上腺素会导致肿瘤生长显著降低。
还据证明，定期运动可以降低广谱类型的癌症和癌症复发的风险，包括乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肺癌。这种保护作用背后的一种机制可能是由于运动刺激肾上腺素分泌的事实所致。据pedersenetal.(cellmetabolism，23，1-9，march8，2016)观察，运动通过以肾上腺素-和il-6-依赖性方式直接调节nk细胞移动和运输而在多种小鼠肿瘤模型中将肿瘤的发生率和生长降低了60％以上。
肾上腺素的生物学和药理作用是通过其与α和β肾上腺素能受体结合而实现。肾上腺素能受体在不同细胞上的分布解释了肾上腺素的多种作用。肾上腺素与α受体的结合导致骨骼肌和肝脏中血管的扩张。
肾上腺素能够引起心率和血压升高。这些作用是危险的，因此限制了肾上腺素治疗的可利用性。
静脉内给药的肾上腺素的临床剂量通常比肌肉内或皮下注射给药的剂量小得多。而且，静脉内注射肾上腺素的作用不同于化合物的皮下注射或缓慢静脉内输注的作用。据信，这是由于该药物的局部血管收缩作用导致皮下注射的肾上腺素吸收缓慢所致。实际上，肾上腺素高达0.5-1.5mg皮下注射剂量的作用能够通过低至10-30μg/min的静脉内输注而复制。此外，肾上腺素不能口服给药。
口服肾上腺素吸收不佳。在进入全身循环之前，所有口服药物都会通过肝门循环进入肝脏。肝门循环系统是上消化道的静脉引流，会携带被消化道吸收的分子进入通向肝脏的静脉中。肾上腺素是儿茶酚胺，这是一类具有儿茶酚和侧链胺的单胺化合物。已知肾上腺素可通过两种酶—单胺氧化酶(mao)和邻苯二酚-o-甲基转移酶(comt))失活。mao会氧化侧链胺，而comt会作用于肾上腺素的儿茶酚部分。mao和comt存在于肝脏和肠壁中。两种酶都非常活跃，并在达到全身循环之前会迅速破坏口服肾上腺素。
人们已经尝试了数种全身性递送肾上腺素而用于过敏反应的无针方法，例如，吸入，舌下和鼻内途径。肾上腺素吸入已被证明在儿童中使用时是无效的，因为所需的肾上腺素吸入次数和吸入的肾上腺素的不良味道导致大多数儿童无法吸入足够的肾上腺素而无法迅速有效地达到治疗浓度。在兔子中的一项研究表明，通过舌下途径给药的肾上腺素能够以与im肾上腺素相当的吸收量被全身吸收。然而，等效舌下剂量(40mg)比常规im剂量(0.3mg)高约100倍。舌下途径所需的大剂量可能是由于其通过comt引起的粘膜酶促降解以及由于肾上腺素本身引起的强烈血管收缩而导致固有的粘膜转运不良所致。
在美国专利申请us2015/0005356a1及其中引用的参考文献中已经公开了用于过敏反应的肾上腺素的鼻内递送。但要克服comt引起的粘膜酶促降解以及由于肾上腺素本身引起强烈血管收缩而导致的固有粘膜转运不良，需要可逆的儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂和血管扩张剂，这可能会引起严重的副作用。向正常人类受试者给予鼻腔喷洒高负载剂量的溶于无可逆的邻苯二酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂和血管舒张剂的生理盐水中的肾上腺素(5mg)，并且与srisawatc.etal.asianpac.j.allergyimmunol.(2016)34:38-43的最新研究中的肌肉内肾上腺素进行了比较。研究表明，血浆峰值浓度(t最大)在70±17min内达到。即使在更高剂量的肾上腺素下，70±17min的t最大也不足以在过敏性休克中发挥任何作用。矛盾的是，具有67±43min的t最大的所述1m肾上腺素注射液的pk的数据也是不可接受的。
在本领域中，为了治疗各种疾病，如过敏反应，还需要比当前可注射的肾上腺素制剂更安全、更方便地全身性递送肾上腺素的方法。还需要提供低全身性吸收的肾上腺素递送方法，以降低副作用的发生。
技术实现要素：
地匹福林(dipivefrin)是肾上腺素的双新戊酰基酯(dipivaloylester)前药。盐酸地匹福林已被批准以0.1％的眼科溶液用于眼部治疗，这被指为控制慢性开角型青光眼眼内压的初始疗法。地匹福林通过低全身性肾上腺素吸收的酶促水解在给药部位(眼睛)生物转化为肾上腺素。
本发明人令人惊奇地发现，当口服时，地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环。
本文公开了一种将肾上腺素全身递送至受试者的方法，其包括向受试者口服给药地匹福林组合物。
一种用于治疗过敏反应的方法，该方法包括向经历过敏反应的受试者口服给药地匹福林组合物。
一种用于治疗癌症的方法，包括向需要治疗癌症的受试者给药地匹福林组合物。
一种用于治疗微生物感染的方法，该方法包括向需要治疗微生物感染的受试者给药地匹福林组合物。
上述和其他特征通过以下附图和详细描述进行举例说明。
附图说明
以下是附图的简要描述，提供附图是为了举例说明本文公开的示例性实施方式，而非限制之目的。
图1是在口服给药21.2mg/kg盐酸地匹福林(19.2mg/kg游离碱；相当于10mg/kg外消旋肾上腺素)后，小鼠(n＝3)中平均血浆肾上腺素(epi)浓度作为时间的函数的曲线图。
图2是在小鼠(n＝3)中以1.06mg/kg(0.96mg/kg游离碱，相当于0.5mg/ml外消旋肾上腺素)腹膜内(ip)给药地匹福林盐酸盐之后的平均血浆肾上腺素浓度作为时间的函数的曲线图。
图3a是在肌内(im)注射盐酸地匹福林0.636mg(0.57mg游离碱，相当于0.3mg外消旋肾上腺素)后小鼠(n＝3)中的平均血浆肾上腺素浓度作为时间的函数的曲线图。
图3b是im注射0.546mg肾上腺素酒石酸氢盐(0.3mg游离碱)后小鼠(n＝3)中的平均血浆肾上腺素浓度作为时间的函数的曲线图。
图4是所有治疗组的小鼠的平均体重作为研究天数的函数的曲线图。
图5是显示小鼠肿瘤细胞接种后5天时的平均b16f10肿瘤体积的条形图。
图6是显示小鼠肿瘤细胞接种后14天时的中值b16f10肿瘤体积的条形图。
图7是显示在建立肿瘤后地匹福林相对于载体治疗的平均肿瘤b16f10体积的条形图。
图8是显示组1a、1b和2的存活百分比作为研究时间的函数的曲线图(kaplan-meier曲线)。
图9是显示mrsa感染后4小时的血液细菌水平的曲线图。
图10.在流感a/california/04/2009h1n1pdm病毒感染c57bl/6j小鼠期间的单次口服地匹福林hcl盐剂量对小鼠体重的影响。病毒暴露后24小时，以8.48mg/kg的剂量p.o.给药单剂量的地匹福林盐酸盐。曲线图以初始体重(第0天)的百分比±sem表示平均体重。*p＜0.05。
图11.在流感a/california/04/2009h1n1pdm病毒感染c57bl/6j小鼠期间的单次口服地匹福林hcl盐剂量对肺病毒滴度的影响。病毒暴露后24小时，以p.o.给药单剂量(8.48mg/kg)的地匹福林盐酸盐。在接种后第3天和第6天，从来自每个治疗组的3只小鼠中收获肺组织，并通过终点滴定确定流感病毒的滴度。
图12.在兔中口服单次口服剂量的63.6mg盐酸地匹福林口服溶液和6.36mg盐酸地匹福林口服液后平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图。
图13.在兔中口服单次口服剂量的63.5mg盐酸地匹福林口溶片剂和63.6mg盐酸地匹福林口服液后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图。
图14.在兔中口服单次口服剂量的66.5mg盐酸地匹福林口溶片剂和0.3mg肾上腺素im注射后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图。
图15.在比格犬中口服单次口服剂量的5mg盐酸地匹福林口溶片剂和0.3mg单次标准肾上腺素im注射后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图(交叉试验设计，n＝3)。
图16.在比格犬中口服单次口服剂量的5mg和63.5mg盐酸地匹福林口溶片剂后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图(交叉试验设计，n＝3)。
具体实施方式
据发现，给药地匹福林对于受试者安全而迅速全身性递送肾上腺素是有效的。地匹福林的给药能够通过任何合适的途径，例如，口服或注射进行。全身性肾上腺素能够治疗多种疾病，如过敏反应、癌症和微生物感染，然而，向个体给药肾上腺素的安全便捷方法一直问题重重。具体而言，肾上腺素由于缺乏口服吸收而被限制为通过注射给药，这种途径比口服给药更不方便。
本发明人令人惊讶地发现，当口服时，地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环。这种结果并非预期的，因为，首先，尽管与肾上腺素并非一样，但地匹福林不具有游离的儿茶酚基团，而使其不太可能成为儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)的底物，并通过酯水解转化为肾上腺素，而同时胃肠道过渡和随后comt对所产生的肾上腺素的降解仍然是预期的。其次，地匹福林具有与肾上腺素相同的胺侧链官能团，这能够通过胃肠道和肝脏中存在的导致口服肾上腺素失活的相同单胺氧化酶(mao)使其失活。第三，即使口服后地匹福林达到全身循环，也不能保证将其以足够及时而有效的方式生物转化为肾上腺素以使其有效地用作治疗剂。前体药物在体内的生物转化要求存在通常具有物种特异性和组织特异性的合适酶。因此，本发明人惊奇地发现，当口服给药时，地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环。
令人惊讶的是，给药地匹福林，甚至口服给药，已经证实对于将肾上腺素安全而快速地全身递送至受试者并用于治疗过敏反应、癌症和微生物感染是有效的。
本公开提供了与地匹福林用于需要这种治疗的受试者，优选人类受试者中治疗过敏反应、癌症或微生物感染的用途有关的组合物和方法。另外，本公开提供了基于单独使用地匹福林，作为单一疗法，或与至少一种其他治疗剂如抗癌剂或抗微生物剂组合使用的治疗方案的用于治疗过敏反应、癌症或微生物感染的新颖治疗方法。
在一个方面中，本公开提供了一种用于治疗过敏反应、癌症或微生物感染的方法，该方法包括向对此需要的受试者给药包含地匹福林或其药用盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物的地匹福林组合物。在一个实施方式中，地匹福林组合物包含地匹福林游离碱或地匹福林盐酸盐。
术语
正如本文中所用，术语“地匹福林组合物”是指包含地匹福林(游离碱)的组合物，或可以涵盖如下文所述的地匹福林的药用盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、类似物或衍生物。优选的地匹福林组合物包含地匹福林或盐酸地匹福林。
地匹福林的结构如式(i)所示。
地匹福林的iupac名称是4-(1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)-1,2-亚苯基双(2,2-二甲基丙酸酯)。地匹福林的同义词是[±]-3,4-二羟基-α-[((甲基氨基)甲基]苄醇3,4-二新戊酯、1-(3',4'-二新戊酰氧基苯基)-2-甲基氨基-1-乙醇、4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]-o-亚苯基二戊酸酯、二新戊基肾上腺素和[2-(2,2-二甲基丙酰氧基)-4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]苯基]2,2-二甲基丙酸酯。地匹福林具有cas登记号52365-63-6。盐酸地匹福林具有cas登记号64019-93-8。
例如，根据美国专利no.3809714中描述的方法能够制备地匹福林及其药用盐，该专利通过引用结合于本文中，以了解其关于地匹福林合成的教导。
正如本文所用，术语“药用盐”是由，例如，地匹福林组合物的酸和碱性基团形成的盐。示例性盐包括，但不限于，硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，酰氯，溴化物，碘化物，硝酸盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸酯，乳酸酯，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，鞣酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，苯磺酸盐，龙胆香茅酸盐(gentisinante)，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，蔗糖盐(saccharate)，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和巴莫酸酯(pamoate)(例如，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。在一个实施方式中，地匹福林的盐是盐酸盐。除非上下文明确禁忌，否则“地匹福林”包括地匹福林的药用盐。
术语“药用盐”还是指由具有酸性官能团如羧酸官能团的组合物和药用无机或有机碱制备的盐。
术语“药用盐”还是指由具有碱性官能团如氨基官能团的组合物和药用无机或有机酸制备的盐。
“活性剂”是指当单独或与另一种化合物、元素或混合物组合给药于受试者时直接或间接对所述受试者赋予生理作用的化合物(包括，例如，地匹福林)、元素或混合物。间接生理作用可能通过代谢产物或其他间接机制发生。
术语“给药(administer)”、“给药了(administering)”、“给药的(administered)”或“给予(administration)”是指向受试者或患者提供活性剂(如地匹福林或其药用盐)的任何方式。给药途径能够通过本领域技术人员已知的任何方式完成。这样的方式包括口服、口腔、静脉内、皮下、肌内、透皮和吸入、舌下、鼻内。口服给药是地匹福林给药的优选途径。
术语“口服”和“口服给药”是指由口通过胃肠道(消化通道，肠道，胃肠道，git，肠或消化道)向受试者或患者提供活性剂的方式并可以互换使用。胃肠道是人类和其他动物体内吸收食物、消化食物而提取和吸收能量和营养并将剩余的废物作为粪便排泄出的器官系统。口腔、食道、胃和肠是胃肠道的部分。
“剂型”是指活性剂的给药单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、口服薄膜剂、口溶(或崩解)剂型、洒剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、鼻内喷雾剂等。
“口溶(或崩解)剂型”是当置于口腔中时通常在几秒钟内迅速崩解或溶解的固体剂型。口溶剂型设计成在与唾液接触后迅速崩解或溶解，由此无需咀嚼、吞咽或用水服用所述固体剂型。口溶剂型能够促进经口腔、舌下、口咽和食道膜的胃前吸收活性成分。因此，口溶剂型能够比常规固体剂型提供更快起效和更高的生物利用度。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂，例如，地匹福林和至少一种其他物质，如载体、赋形剂或稀释剂的组合物。药物组合物符合美国fda关于人类或非人类药物的gmp(良好生产规范)标准。
适用于本文所述的药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或载体。
“药用赋形剂”是指适用于制备通常是安全、无毒且生物学上或其他方面均非不良的药物组合物的赋形剂，并且包括兽用和人类药物用途可接受的赋形剂。正如本申请中使用的“药用赋形剂”包括一种和一种以上的这种赋形剂。
“患者”是需要医疗治疗的人类或非人类动物。医疗治疗能够包括对现有病症如疾病或失调的治疗，预防性或阻止性治疗，或诊断性治疗。在一些实施方式中，患者是人类患者。患者也可以是牲畜(例如，绵羊，猪，马，牛)或伴侣动物(狗，猫)。
术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。例如，本文公开的方法和组合物能够用于将全身性肾上腺素递送至对其需要的受试者。在一个具体的实施方式中，受试者是人。受试者也可以是牲畜(例如，绵羊，猪，马，奶牛)或伴侣动物(狗，猫)。
“治疗有效量”或“有效量”是达到药理作用的药剂的用量。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量，即有效地显著降低处于患疾病风险的患者中发生疾病的可能性的量。“有效量”的地匹福林是达到所需药理作用或治疗改善而又没有不合适的不良副作用所需的用量。本领域技术人员将根据具体患者和所治疗的疾病类型选择出有效剂量的地匹福林。应当理解的是，由于受试者的总体状况、所治疗的病症、所治疗病症的严重度和处方医的判断的不同，则“有效量”或“治疗有效量”可能因患者而异。在讨论治疗癌组织的方法时，有效量包括有效地对患者随时间推移的癌症增殖速率或癌症生物标志物水平具有统计学上显著性的有利影响的量
术语“治疗”和“处置”是指实施治疗旨在减轻症状的严重性或频率，消除症状或根本原因，预防症状或其根本原因的发生，或改善或补救因失调或疾病造成的损害。在某些实施方式中，“治疗”包括预防性治疗，其是给予有效显著减少癌组织增殖或减少患者被微生物病原体感染的机会的量的地匹福林。在某些实施方式中，治疗包括在暴露于过敏原的受试者中抑制过敏反应的发作或降低过敏症状的严重度。
在本文中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，而非旨在是限制性的。正如本文所用，单数形式“一种”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，包括“至少一个”，除非上下文清楚地另外指出。“或”是指“和/或”。正如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关列出的事物的任何一个和所有组合。将进一步理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包括了”或“包含”和/或“包含了”是指所述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。
除非另有定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。还将理解的是，诸如在常用词典中定义的那些术语应该解释为具有与它们在相关技术和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且将不以理想化的或过于形式化的意义进行解释，除非在本文中明确如此定义。
地匹福林(dipivefrin)是肾上腺素(epinephrine)的前药，其是一种具有以下结构(ii)的化合物。
l-肾上腺素具有cas登记号51-43-4。
本文公开了一种用于将肾上腺素系统递送至受试者的方法，包括向受试者口服给药地匹福林组合物。
本文还公开了通过将全身性肾上腺素体内递送至对其需要的受试者而治疗适合于此治疗的疾病的方法。该方法包括向对需要体内递送全身性肾上腺素的受试者给药地匹福林组合物。这种疾病的非限制性实例包括过敏性反应、过敏、癌症和微生物感染。地匹福林给药能够通过任何合适的途径，包括口服、口腔内、静脉内、皮下、肌内、局部、透皮、舌下、鼻内和吸入进行实施。地匹福林以治疗有效量给药。地匹福林能够作为含有地匹福林的药物组合物进行给药。在某些实施方式中，给药是口服给药，并且所述地匹福林以口服剂型如口服溶液剂型或混悬剂型、片剂(例如，口溶/崩解片剂)、胶囊剂、洒剂(sprinkle)或散剂(powder)进行给药。
治疗过敏反应的方法
该方法能够是治疗过敏反应的方法。该方法能够包括对经历过敏性反应的受试者给药治疗有效量的地匹福林。该方法还包括对经历不太严重的过敏反应的受试者给药治疗有效量的地匹福林。在优选的实施方式中，地匹福林组合物经口服给药，例如，以口服片剂、胶囊、溶液、悬浮液或口服溶解膜的形式进行给药。在一个实施方式中，地匹福林组合物包含地匹福林游离碱或地匹福林盐酸盐。地匹福林组合物可以以足以在受试者中提供治疗有效的肾上腺素血浆水平的量进行给药。例如，地匹福林的量足以提供0.1-50ng/ml的肾上腺素血浆水平。
在一个实施方式中，口服片剂是口溶片剂或口腔崩解片剂(odt)。odt是一种含有药物物质的固体剂型，当将其置于舌头上时通常会在几秒钟内迅速溶解或崩解。odt表现出的特征包括低片剂重量，小片剂尺寸，高可溶性组分和快速溶解或崩解。
在一个实施方式中，口服片剂是速溶舌下片剂。在某些实施方式中，口服片剂不是舌下片剂。
该方法能够包括在过敏反应发作后不到1分钟，不到2分钟，不到5分钟，不到10分钟，不到20分钟或不到30分钟的时间就向受试者给药治疗有效量的地匹福林组合物。
该方法能够包括在可能暴露于受试者的过敏反应触发剂之前6小时，之前5小时，之前4小时，之前3小时，之前2小时，之前1小时，之前30分钟，之前10分钟，或之前5分钟向受试者给药治疗有效量的地匹福林组合物。
“过敏触发剂”是指在受试者中引起过敏反应的物质。过敏触发剂的实例包括食物，如花生，坚果，鱼，牛奶；某些药物，如抗生素(青霉素和头孢菌素)和止痛药(阿司匹林，布洛芬)；来自昆虫的毒液，包括蜜蜂，小黄蜂(yellowjackets)，胡蜂(wasps)，大黄蜂(hornets)和火蚁；和天然橡胶制成的乳胶。
治疗癌症的方法
所述方法能够是用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗癌症的受试者给药地匹福林组合物。该癌症能够是，例如，脑癌、神经胶质细胞瘤、肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、阑尾癌、泌尿生殖道癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、阴茎癌、宫颈癌、卵巢癌、冯·希佩尔·林道病、头颈癌、胃肠道癌、肝细胞癌、胆囊癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺肿瘤、垂体瘤、肾上腺肿瘤、血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病或其组合。皮肤癌能够是黑色素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌。
在一个实施方式中，该癌症是肾细胞癌。
在一个实施方式中，该癌症是乳腺癌。
在一个实施方式中，该癌症是急性髓细胞性白血病(aml)或急性淋巴细胞性白血病(all)。
在一个实施方式中，该癌症是b-细胞淋巴瘤。
在一个实施方式中，该癌症是非霍奇金斯b-细胞淋巴瘤。
在一个实施方式中，该癌症是神经胶质细胞瘤。
用于治疗癌症的方法能够是组合疗法。如本文所用，“组合疗法”包括给予地匹福林组合物和除地匹福林之外的至少一种抗癌治疗，作为旨在从该地匹福林组合物与其他抗癌治疗的共同作用中提供有益作用的特异性治疗方案的部分。
因此，用于治疗癌症的方法能够包括向对此需要的受试者给药地匹福林和至少一种其他抗癌治疗。其它抗癌治疗能够是外科手术，化学疗法，放射疗法，内分泌疗法，干细胞移植，分子靶向疗法，或生物疗法。化学疗法的实例包括蒽环类药物如阿霉素(doxorubicin)和柔红霉素(daunoribicin)；紫杉烷类如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；和基于铂的化学疗法如顺铂和奥沙利铂。内分泌疗法的实例包括他莫昔芬(tamoxifen)，芳香酶抑制剂和前列腺癌的雄激素剥夺疗法。分子靶向疗法的实例包括激素疗法，信号转导抑制剂，基因表达调节剂，凋亡诱导剂，血管生成抑制剂，免疫疗法，递送有毒分子的单克隆抗体，癌症疫苗和基因疗法。生物疗法的实例包括单克隆抗体，或mabs，细胞因子，癌症治疗疫苗，卡介苗杆菌疗法(bacilluscalmette-guérintherapy)(bcg)，溶瘤病毒疗法(oncolyticvirustherapy)，基因疗法和过继性t-细胞转移疗法。
在一个实施方式中，所述至少一种其它抗癌治疗能够是使用人的免疫系统的某些部分对抗疾病如癌症的免疫疗法。免疫疗法的实例包括单克隆抗体，免疫检查点抑制剂，癌症疫苗，细胞因子和免疫调节药物(或imids)，卡介苗杆菌疗法(bcg)，咪喹莫特(imiquimod)，及其组合。过继细胞转移(act)疗法的实例包括car(嵌合抗原受体)修饰的t-细胞疗法如替三丁香核糖核酸(tisagenlecleucel)和car-修饰的nk-细胞疗法。
在一个实施方式中，癌症疫苗是美国批准用于前列腺癌的sipuleucel-t。
本公开还提供了包括组合疗法的方法。
在一个实施方式中，该方法还包括向受试者给药至少一种其它活性剂。至少一种其它活性剂能够是治疗剂或非治疗剂。所述至少一种其它活性剂可以与所述地匹福林组合物以单一剂型，或与所述地匹福林组合物单独的剂型进行给药。在一个实施方式中，所述至少一种其它活性剂选自由烷基化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂、皮质类固醇及其组合组成的组中。
该至少一种其它活性剂可以是治疗剂，例如，抗癌剂或癌症化学治疗剂，非治疗剂，或其组合。关于治疗剂，这种组合的有益作用包括，但不限于，由治疗活性化合物的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。关于非治疗剂，组合的有益作用可以涉及与组合中的治疗活性剂相关的毒性、副作用或不良事件的减轻。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是治疗剂。在一个实施方式中，该治疗剂是一种抗癌剂。在一个实施方式中，该抗癌剂是布鲁顿(bruton)酪氨酸激酶(btk)抑制剂如依鲁替尼(ibrutinib)。在一个实施方式中，地匹福林组合物与依鲁替尼一起以单一剂型或单独的剂型进行给药。在一个实施方式中，该剂型是口服剂型。在另一个实施方式中，该剂型适合于静脉内给药。
在一个实施方式中，抗癌剂是一种被批准用于治疗淋巴瘤的药物。此类药物的非限制性实例包括abitrexate(甲氨蝶呤(methotrexate))，adcetris(本妥昔单抗(brentuximabvedotin))，安博西林(ambochlorin)(氯胺丁(chlorambucil))，氯氨巴锡(amboclorin)(苯丁酸氮芥(chloramucil))，阿隆农(arranon)(奈拉滨(nelarabine))，苯乙草胺(becenum)(卡莫司汀(carmustine))，贝洛达克(beleodaq)(贝利司他(belinostat))，贝利司他，苯达莫司汀(bendamustine)盐酸盐，百克沙(bexxar)(托西莫单抗(tositumomab)和碘i131tositumomab)，bicnu(亚硝脲氮芥(carmustine))，博来霉素(blenoxane)(平阳霉素(bleomycin))，平阳霉素，brtezomib，本妥昔单抗，carmubris(卡莫司汀)，卡莫司汀，氯胺丁，clafen(环磷酰胺)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，cytoxan(环磷酰胺)，地尼白介素(denileukindiftitox)，depocyt(阿糖胞苷脂质体(liposomalcytarabine))，盐酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)，重蛋片(folex)(甲氨蝶呤)，folotyn(普拉曲沙(pralatrexate))，替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)，伊布鲁替尼(ibrutinib)，艾代拉里斯(idelalisib)，imbruvica(伊布替尼(ibtrutinib))，内含子a(重组干扰素α-2b)，依托达克斯(istodax)(罗米地辛(romidepsin))，来那度胺(lenalidomide)，留可然(leukeran)(苯丁酸氮芥)，linfolizin(苯丁酸氮芥)，阿糖胞苷脂质体，盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤lpf(甲氨蝶呤)，mexate(甲氨蝶呤)，mexate–aq(甲氨蝶呤)莫唑比尔(mozobil)(perixafor)，mustargen(盐酸氮芥)，奈拉滨(nelarabine)，neosar(环磷酰胺)，欧塔克(ontak)(denifleukindiftitox)，培拉沙夫(perixafor)，普拉拉曲塞(pralatrexate)，泼尼松(prednisone)，重组干扰素α-2b，瑞曲美(revlimid)(来那度胺(lenalidomide))、利妥昔单抗(rituximab)、利妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)、托西莫单抗(tositumomab和碘i131tositumomab)、苯达莫司汀(bendamustine盐酸盐)、硫酸长春花碱(vinblastinesulfate)，万珂(velcade)(硼替佐米)，velsar(硫酸长春新碱(vinblasintesulfate))，硫酸长春花碱，vincasarpfs(硫酸长春新碱)，长春新碱硫酸盐(vincristinesulfate)，伏立诺他(vorinostat)，泽娃灵(zevalin)(替伊莫单抗屈昔坦(ibritumomabtriuxetan))，zolinza(伏立诺他(vorinostat))和zydelig(艾代拉里斯(idelalisib))。
在一个实施方式中，抗癌剂选自ezh2的抑制剂，例如，epz-6438。在一个实施方式中，抗癌剂选自紫杉醇，长春新碱，阿霉素(doxorubicin)，替西罗莫司(temsirolimus)，卡铂(carboplatin)，奥法木单抗(ofatumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，及其组合。
在一个实施方式中，所述至少一种其它活性剂是b细胞受体途径抑制剂。在一些实施方式中，所述b细胞受体途径抑制剂是cd79a抑制剂，cd79b抑制剂，cd19抑制剂，lyn抑制剂，syk抑制剂，p13k抑制剂，blnk抑制剂，plcy抑制剂，pkcp抑制剂，或其组合。在一些实施方式中，该至少一种其它活性剂是抗体，b细胞受体信号传导抑制剂，pi3k抑制剂，iap抑制剂，mtor抑制剂，放射免疫治疗剂，dna损伤剂，蛋白酶体抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白激酶抑制剂，hedgehog抑制剂，hsp90抑制剂，端粒酶抑制剂，jakl/2抑制剂，蛋白酶抑制剂，pkc抑制剂，parp抑制剂，或其组合。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是涉及程序性死亡1(pd-1)受体及其配体(pd-l1/2)的检查点信号传导途径的抑制剂。在一个实施方式中，该方法包括抗pd-l1剂和抗pd-1剂的组合。在一个实施方式中，所述抑制剂是选自bms-936559/mdx-1105的抗pd-l1剂(pd-l1的全人高亲和力免疫球蛋白(ig)g4单克隆抗体)，mpdl3280a(经工程改造的靶向pd-l1的人单克隆抗体)，msb0010718c和medi473。在一个实施方式中，所述抑制剂是选自ct-011/匹迪丽珠单抗(pidilizumab)，bms-936558/mdx-1106/诺维莫单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)的抗pd-1剂。在一个实施方式中，所述抑制剂选自bms-936559/mdx-1105，mpdl3280a，msb0010718c，med1473，ct-011/匹迪丽珠单抗bms-936558/mdx-1106/诺维莫单抗和派姆单抗，以及以上任意的两种或更多种的组合。在一个实施方式中，所述抑制剂选自由依匹莫单抗(ipilimumab)，派姆单抗，诺维莫单抗，阿特珠单抗(atezolizumab)，阿伐单抗(avelumab)，地鲁伐单抗(durvalumab)及其组合构成的组。在一实施方式中，该抑制剂是抗ctla-4抗体。抗ctla-4抗体的一个实例是伊匹木单抗(ipilimumab)(商品名yervoy)。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自由能够刺激nk细胞和t细胞两者的免疫调节药物(imid)如沙利度胺(thalidomide)，来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)组成的组中的治疗剂。在一个实施方式中，这种组合疗法还包括抗抑制性kir抗体(iph-2102)。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自吲哚胺-2,3-二加氧酶(ido)的抑制剂的治疗剂。在一个实施方式中，所述抑制剂选自由吲哚昔莫德(indoximod)，incb024360，nlg919，ido1衍生的肽，依帕卡司他(epacadostat)，gdc0919，或其组合构成的组。
在一个实施方式中，至少一种另外的活性剂是选自由依鲁替尼(ibrutinib)，利妥昔单抗(rituximab)，阿霉素(doxorubicin)，泼尼松龙(prednisolone)，长春新碱(vincristine)，硼替佐米(velcade)和依维莫司(everolimus)及其组合组成的组中的治疗剂。在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自环磷酰胺，羟基柔红霉素(也称为阿霉素或adriamycintm)，长春新碱(也称为oncovintm)，泼尼松(prednisone)，泼尼松龙(prednisolone)及其组合的治疗剂。在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自由bms-936559/mdx-1105，mpdl3280a，msb0010718c，medi473，ct-011/匹迪丽珠单抗，bms-936558/mdx-1106/诺维莫单抗，和派姆单抗(pembrolizumab)，以及上述任何两种或多种的组合组成的组中的治疗剂。
在一个实施方式中，该至少一种其它药物选自苯丁酸氮芥(chlorambucil)，异环磷酰胺(ifosphamide)，阿霉素(doxorubicin)，美沙拉嗪(mesalazine)，沙利度胺(thalidomide)，来那度胺(lenlidomide)，替西罗莫司(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，氟达拉滨(fludarabine)，福坦替尼(fostamatinib)，紫杉醇(paclitaxel)，多西他赛(docetaxel)，奥法单抗(ofattumuma)，利妥昔单抗(rituximab)，地塞米松(dexamethasone)，泼尼松(prednisone)，cal-101，替伊莫单抗(ibritumomab)，托西莫单抗(tositumomab)，硼替佐米(bortezomib)，喷司他丁(pentostatin)，内皮抑素(endostatin)或其组合。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是单克隆抗体，如例如，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，依决洛单抗(edrecolomab)，吉妥单抗(gemtuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，依库珠单抗(eculizumab)，依法利珠单抗(efalizumab)，莫罗单抗-cb3(muromab-cb3)，那他丽珠单抗(natalizumab)，阿达木单抗(adalimumab)，阿非莫单抗(afelimomab)，西妥丽珠单抗培高洛尔(certolizumabpegol)，戈利木单抗(golimumab)，英夫利西单抗(infliximab)，巴利西单抗(basiliximab)，卡那津单抗(canakinumab)，达克丽珠单抗(daclizumab)，美泊丽珠单抗(mepolizumab)，托司丽珠单抗(tocilizumab)，尤特克单抗(ustekinumab)，替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)，托西莫玛(tositumoma)，阿巴伏单抗(abagovomab)，阿德木单抗(adecatumumab)，阿伦单抗(alemtuzumab)，抗cd30单克隆抗体xmab2513，抗met单克隆抗体metmab，阿帕丽珠单抗(apolizumab)，阿颇单抗(apomab)，阿西莫单抗(arcitumomab)，巴利昔单抗(basiliximab)，双特异性抗体2b1，博纳吐单抗(blinatumomab)，本妥昔单抗维多汀(brentuximabvedotin)，卡罗单抗喷地肽(capromabpendetide)，西妥木单抗(cixutumumab)，克罗昔单抗(claudiximab)，可那木单抗(conatumumab)，达沙珠单抗(dacetuzumab)，地诺单抗(denosumab)，依库丽单抗依帕妥珠单抗(eculizumabepratuzumab)，厄妥索单抗(ertumaxomab)，达珠单抗(etaracizumab)，菲吉单抗(figitumumab)，弗雷索单抗(fresolimumab)，加利昔单抗(galiximab)，盖尼塔单抗(ganitumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)，格仑巴单抗(glembatumumab)，替伊莫单抗(ibritumomab)，奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)，伊匹单抗(ipilimumab)，来沙木单抗(lexatumumab)，林妥珠单抗(lintuzumab)，林妥珠单抗(lintuzumab)，鲁卡木单抗(lucatumumab)，马帕木单抗(mapatumumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，米拉珠单抗(milatuzumab)，单克隆抗体cc49，耐昔妥珠单抗(necitumumab)，尼磨妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，奥戈伏单抗(oregovomab)，帕妥珠单抗(pertuzumab)，拉马库单抗(ramacurimab)，雷珠单抗(ranibizumab)，西利珠单抗(siplizumab)，索耐珠单抗(sonepcizumab)，他尼珠单抗(tanezumab)，托西莫单抗(tositumomabb)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，替西木单抗(tremelimumab)，妥可珠单抗西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)，维妥珠单抗(veltuzumab)，维西珠单抗(visilizumab)，伏洛昔单抗(volociximab)和扎鲁木单抗(zalutumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，西妥昔单抗(certuximab)，达拉莫单抗(daraumumab)，乌利妥昔单抗(ublituximab)(tg-1101)，奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)(ame-133)，奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(ga-101)。
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自由干扰素(inf)和白介素(il)组成的组中的细胞因子。干扰素的例子包括inf-α。白介素的例子包括il-2(白细胞介素(aldesleukin))、il-6、il-12、il-15和il-21。
在组合疗法的情况下，地匹福林组合物的给药可以与一种或多种其它活性剂的给药同时或相继进行。在另一个实施方式中，组合疗法的不同组分的给药可以以不同的频率进行。该一种或多种其它活性剂可以在给药本公开的化合物之前(例如，5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周之前)，同时，或之后(例如，5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周，或12周之后)进行给药。
正如本文中更详细描述，该一种或多种其它活性剂配制为以单一剂量形式与地匹福林组合物一起共同给药。该一种或多种其它活性剂与包含本公开的化合物的剂型分开给药。当该其它活性剂与地匹福林组合物分开给药时，它能够通过与地匹福林组合物相同或不同的给药途径进行给药。
优选地匹福林组合物与一种或多种其它活性剂的组合给药在治疗的受试者中提供协同响应。在本文中，术语“协同的”是指该组合的功效比单独的任何单一疗法的累加作用更有效。与其在组合外的剂量和/或频率相比，根据本发明的组合疗法的协同作用能够允许在所述组合中使用较低剂量和/或较少频率给药至少一种活性剂。所述组合的其他有益效果能够表现为避免或减少与在组合中单独使用任一种疗法(也称为单一疗法)相关的不良或不希望的副作用。
在一个实施方式中，地匹福林组合物的剂型是口服剂型。在另一个实施方式中，地匹福林组合物的剂型适合于静脉内给药。在一个实施方式中，在剂型适合于静脉内给药时，给药通过单次注射或通过滴注袋进行。
在一个实施方式中，标准化疗方案包括一种或多种选自由伊布替尼(ibrutinib)，利妥昔单抗(rituximab)，阿霉素(doxorubicin)，泼尼松龙(prednisolone)，长春新碱(vincristine)，万珂(velcade)，环磷酰胺(cyclophosphoamide)，地塞米松(dexamethasone)和依维莫司(everolimus)组成的组中的治疗剂。在一个实施方式中，标准化学疗法方案选自chop(环磷酰胺(cyclophosphamide)，羟基柔红霉素(hydroxydaunorubicin)，oncovintm(长春新碱(vincristine))和泼尼松或泼尼松龙)，coop(环磷酰胺(cyclophosamide)，硫酸长春新碱(vincristinesulfate)，泼尼松(prednisone))，epoch(依托泊苷(etoposide)，泼尼松(prednisone)，硫酸长春新碱(vincristinesulfate)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，盐酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)，hyper-cvad(环磷酰胺(cyclophosphamide)，硫酸长春新碱(vincristinesulfate)，盐酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)，地塞米松(dexamethasone))，ice(异环磷酰胺(ifosfamide)，卡铂(carboplatin)，依托泊苷(etoposide))，r-chop(利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺(cyclophosamide)，硫酸长春新碱(vincristinesulfate)，盐酸异丙嗪(procarbazinehydrochloride)，泼尼松(prednisone)和r-cvp(利妥昔单抗(rituximab)，环磷酰胺(cyclophosamide)，硫酸长春新碱(vincristinesulfate)，泼尼松(prednisone))。
在一个实施方式中，该方法是一种使用包括地匹福林组合物和用于治疗淋巴瘤的化学疗法的组合疗法治疗淋巴瘤的方法。在一个实施方式中，化疗方案是chop方案。在另一个实施方式中，化疗方案选自coop、cvp、epoch、hyper-cvad、ice、r-chop和r-cvp。
“组合疗法”还包括本发明化合物与非药物疗法(例如，手术或放射疗法)进一步组合的给药。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，只要能够获得来自治疗化合物和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果，可以在任何合适的时间进行非药物治疗。例如，在适当的情况下，当从治疗化合物的给药中暂时去除非药物治疗时，可能直到数天甚至数周，而仍能获得有益效果。
该非药物治疗能够选自化学疗法、放射疗法、激素疗法、抗雌激素疗法、基因疗法和手术。例如，非药物疗法是切除卵巢(例如，减少体内雌激素的水平)、胸腔穿刺术(例如，从胸部去除积液)、穿刺术(例如，从腹部去除积液)，去除或缩小血管平滑肌脂肪瘤的手术，肺移植(以及可选地使用抗生素预防由于移植引起的感染)或氧疗法(例如，通过包含两个小塑料管或插在两个鼻孔中的插管的鼻插管，通过可以贴在鼻子和嘴上的口罩，或通过从脖子前部插入气管的小管子，也称为气管氧疗法)。
治疗微生物感染的方法
在本公开中提供了一种用于治疗微生物感染的方法，该方法包括向需要治疗微生物感染的受试者给药地匹福林组合物。该微生物感染能够是细菌、病毒、真菌或寄生虫感染。
细菌感染能够是分枝杆菌感染(mycobacterialinfection)；革兰氏阳性细菌感染(grampositivebacterialinfection)，如螺旋藻感染(spirocheteinfection)，葡萄球菌感染(staphylococcusinfection)，链球菌感染(steptococcusinfection)，梭菌感染(clostridiuminfection)，弧菌感染(vibrioinfection)，芽孢杆菌感染(bacillusinfection)，沙门氏菌感染(salmonellainfection)，李斯特菌感染(listeriainfection)或棒状杆菌感染(corynebacteriuminfection)；或革兰氏阴性细菌感染(gramnegativebacterialinfection)，如大肠杆菌感染(e.coliinfection)，肺炎克雷伯氏菌感染(klebsiellapneumoniaeinfection)，鲍曼不动杆菌感染(acinetobacterbaumanniiinfection)，铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)，淋病奈瑟菌感染(neisseriagonorrhoeaeinfection)或鼠疫耶尔森氏菌感染(yersiniapestisinfection)，脑膜炎奈瑟氏菌感染(neisseriameningitidesinfection.)，b型流感嗜血杆菌感染(hemophilisinfluenzaeb,infection)，莱姆病螺旋体感染(lymediseasespirochetesinfection)，麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)，肺炎双球菌感染(pneumococcussppinfection)，梅毒螺旋体感染(treponemapalliduminfection)，嗜肺军团菌感染(legionellapneumophiliainfection)，q流产布鲁氏菌感染(qbrucellaabortusinfection)，结核分枝杆菌感染(mycobacteriumtuiberculosisinfection)，支原体感染(mycoplasmainfection)，炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)，无乳链球菌(streptococcusagalactiae)，化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)，大肠杆菌(escherichiacoli)，淋病奈瑟菌(neisseriagonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟菌(neisseriameningitides)或铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)。
病毒感染能够包括流行性感冒，疱疹病毒感染(herpesvirusinfection)，登革热病毒感染(denguevirusinfection)，人类免疫缺陷病毒感染(humanimmunodeficiencyvirusinfection)，肝炎病毒感染(hepatitisvirusinfection)，西尼罗河病毒感染(westnilevirusinfection)，巨细胞病毒感染(cytomegalovirusinfection)，狂犬病病毒感染(rabiesvirusinfection)，黄病毒感染(flavivirusinfection)，鼻病毒感染(rhinovirusinfection)，乳头瘤病毒感染(papillomavirusinfection)，副粘病毒感染(paramyxovirusinfection)，副流感病毒感染(parainfluenzavirusinfection)，逆转录病毒感染(retrovirusinfection)或以下病毒引起的感染：仙台病毒(sendaivirus)，猫白血病病毒(felineleukemiavirus)，呼肠孤病毒(reovirus)，脊髓灰质炎病毒(poliovirus)，人血清细小样病毒(humanserumparvo-likevirus)，猿猴病毒40(simianvirus40)，呼吸道全胞病毒(respiratorysyncytialvirus)，小鼠乳腺肿瘤病毒(mousemammarytumorvirus)，水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus)，登革热病毒(denguevirus)，风疹病毒(rubellavirus)，麻疹病毒(measlesvirus)，腺病毒(adenovirus)，人类t细胞白血病病毒(humant-cellleukemiaviruses)，爱泼斯坦-巴尔病毒(epstein-barrvirus)，鼠类白血病病毒(murineleukemiavirus)，腮腺炎病毒(mumpsvirus)，水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus)，辛德比斯病毒(sindbisvirus)，淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(lymphocyticchoriomeningitisvirus)或蓝舌病毒(bluetonguevirus)。
真菌感染能够是酵母菌感染或丝状真菌感染。真菌感染的实例包括系统性念珠菌病(systemiccandidiasis)，曲霉病(aspergillosis)，隐球菌病(cryptococcosis)，芽生霉菌病(blastomycosis)，球孢子菌病(coccidioidomycosis)，组织胞浆菌病(histoplasmosis)和毛霉菌病(mucormycosis)，小孢子菌(microsporum)，毛癣菌(trichophyton)，表皮癣菌(epidermophyton)，申克孢子细菌(sporothrixschenckii)，新型隐球菌(cryptococcusneoformans)，粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)，荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)，皮肤芽孢杆菌(blastomycesdermatitidis)或白色念珠菌(candidaalbican)。
寄生虫感染能够包括疟疾(malaria)和来自蠕虫或丝状线虫的内寄生虫感染(endoparasiticidalinfection)，棘阿米巴感染(acanthamoebainfection)，棘阿米巴角膜炎感染(acanthamoebakeratitisinfection)，非洲昏睡病(africansleepingsickness)，泡型包虫病(alveolarechinococcosis)，阿米巴病(amebiasis)，美国锥虫病(americantrypanosomiasis)，钩虫病(ancylostomiasis)，管圆线虫感染(angiostrongyliasis)，茴香皮病(anisakiasis)，蛔虫症(ascariasis)，巴贝虫病(babesiosis)，小袋虫病(balantidiasis)，巴氏变型虫病(balamuthia)，贝叶虫病(baylisascariasis)，臭虫(bedbugs)，比哈尔齐亚病(biharzia)，人胚芽孢杆菌感染(blastocystishominisinfection)，体虱感染(bodyliceinfestation)，毛细线虫病(capillariasis)，(血吸虫)尾蚴性皮炎(cercarialdermatitis)，美州锥虫病(chagasdisease)，梅斯尼利鞭毛虫感染(chilomastixmesniliinfection)，支气管扩张(clonorchiasis)，clm，“阴虱寄生病(crabs)”，隐孢子虫病(cryptosporidiosis)，皮肤熔岩偏头痛(cutaneouslavamigrans)，环孢子虫病(cyclosporiasis)，囊虫病(cysticercosis)，膀胱异孢菌感染(cystoisosporainfection)，脆弱双孢霉感染(dientamoebafragilisinfection)，双槽头绦虫病(diphyllobothriasis)，犬双叶菌感染(dipylidiumcaninuminfection)，犬恶丝虫病(dirofilariasis)(恶丝虫感染(dirofilariainfection))，dpdx，龙线虫病(dracunculiasis)，犬绦虫病(dogtapeworm)，棘球蚴病(echinococcosis)，象皮病(elephantiasis)，溶组织内阿米巴感染(entamoebahistolyticainfection)，波列基内阿米巴虫病(entamoebapolecki)，蛲虫病(enterobiasis)，片形吸虫感染(fascioliasis)，姜片虫病(fasciolopsiasis)，丝虫病(filariasis)，贾第虫病(giardiasis)，颚口线虫病(gnathostomiasis)，几内亚线虫病(guineawormdisease)，头虱感染(headliceinfestation)，异形吸虫病(heterophyiasis)，钩虫感染(hookworminfection)，包虫病(hydatiddisease)，膜壳绦虫病(hymenolepiasis)，小肠蛔虫病(intestinalroundworms)，布氏碘阿米巴感染(iodamoebabuetschliiinfection)，异孢子菌感染(isosporainfection)，黑热病(kala-azar)，角膜炎(keratitis)，利什曼原虫病(leishmaniasis)，罗阿丝虫病(loiasis)，淋巴丝虫病(lymphaticfilariasis)，疟疾(malaria)，微孢子虫病(microsporidiosis)，螨虫侵扰(miteinfestation)，蝇蛆病(myiasis)，痣感染(naegleriainfection)，神经囊虫病(neurocysticercosis)，美国忽视的寄生虫感染(neglectedparasiticinfectionsintheu.s.)，忽视热带病(neglectedtropicaldisease)，眼幼虫移行症(ocularlarvamigrans)，盘尾丝虫感染(onchocerciasis)，后睾吸虫病(opisthorchiasis)，肺吸虫病(paragonimiasis)，虱病(pediculosis)，阴虱病(pthiriasis)，蛲虫感染(pinworminfection)，疟原虫感染(plasmodiuminfection)，鸡肺孢子虫肺炎(pneumocystisjiroveciipneumonia)，假地新星感染(pseudoterranovainfection)，阴虱感染(pubicliceinfestation)，浣熊蛔虫感染(raccoonroundworminfection)，河盲症(riverblindness)，萨皮尼亚阿米巴虫病(sappinia)，肉孢子虫病(sarcocystosis)，疥螨病(scabies)，，血吸虫病(schistosomiasis)，昏睡病(sleepingsickness)，土壤传播蠕虫病(soil-transmittedhelminths)，圆线虫病(strongyloidiasis)，游泳发痒(swimmer’sitch)，绦虫病(taeniasis)，绦虫感染(tapeworminfection)，弓首蛔虫病(toxocariasis)，旋毛虫病(trichinellosis)，毛线虫病(trichinosis)，滴虫病(trichomoniasis)，鞭虫病(trichuriasis)，锥虫病(trypanosomiasis)，内脏幼虫移行症(viscerallarvamigrans)，水传播疾病(waterbornedisease)，鞭虫感染(whipworminfection)，人畜共患疾病(zoonoticdisease)或人畜共患钩虫感染(zoonotichookworminfection)。
用于治疗微生物感染的方法能够进一步是组合疗法，这种组合疗法包括给药地匹福林和至少一种或多种对受试者产生抗微生物病原体直接抑制作用，本文中称为“抗微生物剂”的其他化学疗法。抗微生物剂能够是抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂或其组合。
抗生素的实例包括β-内酰胺类抗生素(beta-lactamantibiotic)，四环素(tetracycline)，磺胺类抗生素(sulfonamideantibiotic)，氨基糖苷抗生素(aminoglycosideantibiotic)，大环内酯抗生素(macrolideantibiotic)，氟喹诺酮(fluoroquinolone)和喹诺酮类抗生素(quinoloneantibiotic)。β-内酰胺抗生素的实例包括头孢菌素(cephalosporin)，青霉素(penicillin)，单巴坦(monobactam)，碳青霉烯(carbapenem)和碳头孢烯(carbacephem)。氨基糖苷类抗生素(aminoglycosideantibiotic)的实例包括链霉素(streptomycin)，二氢链霉素(dihydrostreptomycin)，丁胺卡那霉素(amikacin)，阿泊拉霉素(apramycin)，阿贝卡星(arbekacin)，阿司米星(astromicin)，氨基去氧卡那霉素(bekanamycin)，地贝卡星(dibekacin)，新霉素b(framycetin)，庆大霉素(gentamicin)，潮霉素b(hygromycinb)，异帕米星(isepamicin)，卡那霉素(kanamycin)，新霉素(neomycin)，奈替米星(netilmicin)，巴龙霉素(paromomycin)，红链霉素(rhodostreptomycin)，核糖霉素(ribostamycin)，丝裂霉素(sisomycin)，壮观霉素(spectinomycin)，妥布霉素(tobramycin)和甲基姿苏霉素(verdamicin)。氟喹诺酮(fluoroquinolone)的实例包括环丙沙星(ciprofloxacin)，克林沙星(clinafloxacin)，依诺沙星(enoxacin)，氟罗沙星(fleroxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，吉米沙星(gemifloxacin)，格帕沙星(grepafloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，诺氟沙星(norfloxacin)，司帕沙星(sparfloxacin)和曲氟沙星(trovafloxacin)。喹诺酮的实例包括西沙星(cinoxacin)，加雷沙星(garenoxacin)和萘啶酸(nalidixicacid)。大环内酯的实例包括阿奇霉素(azithromycin)，克拉霉素(clarithromycin)，地红霉素(dirithromycin)，红霉素(erythromycin)，林可霉素(lincomycin)，罗红霉素(roxithromycin)，曲安霉素(troleandomycin)，泰利霉素(telithromycin)和大观霉素(spectinomycin)。四环素的实例包括地氯环素(demeclocycline)，强力霉素(doxycycline)，米诺环素(minocycline)，土霉素(oxytetracycline)，替加环素(tgecycline)和四环素(tetracycline)。磺酰胺类抗生素的实例包括磺胺甲唑(sulfamethizole)，磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)，磺胺异噁唑(sulfisoxazole)，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)。
抗真菌剂的实例包括两性霉素b，念珠菌素(candicidin)，菲林(filipin)，哈米霉素(hamycin)，那他霉素(natamycin)，制霉菌素(nystatin)，瑞莫西丁(rimocidin)，联苯苄唑(bifonazole)，丁康唑(butoconazole)，克霉唑(clotrimazole)，益康唑(econazole)，芬替康唑(fenticonazole)，异康唑(isoconazole)，酮康唑(ketoconazole)，卢立康唑(luliconazole)，咪康唑(miconazole)，奥康康唑(omoconazole)，奥昔康唑(oxiconazole)，舍他康唑(sertaconazole)，舒康唑(sulconazole)噻康唑(tioconazole)，阿巴康唑(albaconazole)，非那康唑(efinaconazole)，环氧康唑(epoxiconazole)，氟康唑(fluconazole)，艾沙康唑(isavuconazole)，伊曲康唑(itraconazole)，泊沙康唑(posaconazole)，丙环唑(propiconazole)，拉夫康唑(ravuconazole)，特康唑(terconazole)，伏立康唑(voriconazole)，阿巴芬净(abafungin)，烯丙胺(allylamines)，阿尼芬净(anidulafungin)，卡泊芬净(caspofungin)，米卡芬净(micafungin)，奥龙(aurones)，苯甲酸(benzoicacid)，环吡酮(ciclopirox)，氟胞嘧啶(flucytosine)，灰黄霉素(griseofulvin)，卤普罗净(haloprogin)，托萘酯(tolnaftate)，十一碳烯酸(undecylenicacid)，水晶紫(crystalviolet)和秘鲁香脂(balsamofperu)。
适用于治疗病毒感染如流感的抗病毒剂的实例包括神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂(例如，奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir))和m2离子通道抑制剂(例如，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine))以及抑制病毒复制、转录、逆转录或病毒颗粒产生的试剂。在一个实施方式中，抗病毒剂选自由以下组成的组中：(+)-卡拉诺利(calanolide)a；(+)-二氢卡拉诺利(dihydrocalanolide)a；145u87；2’-c-甲基-7-脱氮腺苷(deaza-adenosine)；2’-c-甲基胞苷(methylcytidine)；2-nor环gmp；3,4-二咖啡酰基奎宁酸(dicaffeoylquinicacid)；3-羟甲基二樟脑酰基凯林内酯(3-hydroxymethyldicamphanoylkhellactone)；3-羟基邻苯二甲酰-β-乳球蛋白；3-亚硝基苯甲酰胺；4-叠氮胸苷(azidothymidine)；4-甲基二樟脑酰基凯林内酯；524c79；739w94；a160621；315675；a315677；a5021，a74259；a7704；a77003；a80735；a80987；a91883a；a98881；a-837093；阿巴卡韦(abacavir)；ac2；乙酰吗喃乙酰半胱氨酸-三宝(acemannanlacetylcysteine-zambon)；ach126445；ach126447；阿昔洛韦(aciclovir)(例如，缓释、控释，外用贴片)；阿昔洛韦-pmpa；acphip；放线菌素(actinohivin)；ad439；ad519；金刚烷酰胺二肽(adamantylamidedipeptide)；阿德福韦(adefovir)(例如，双哌昔布(dipivoxil))；adsj1；阿福韦生(afovirsen)；ag1284；ag1350；ag1478；ag1859；ag555；ag6840；ag6863；ag-021541；agt-1；aha008；艾德法雷尔；al721；阿米福韦(alamifovir)；舒喘宁(albuferon)；白蛋白/干扰素-α(albumin/interferon-alpha)；阿地白介素(aldesleukin)；alnrsv01；阿洛夫定(alovudine)；α-hga；α-ipdx；α-抗胰蛋白酶(antitrypsin)；阿韦舒托(alvirceptsudotox)；夫拉平度(alvocidib)；alx0019；alx404c；am285；am365；金刚烷胺(amantadine)；amd070；amd3329；amd3465；amd8664；阿莫索韦(amdoxovir)；脒霉素(amidinomycin)；氨肽酶(aminopeptidase)；阿米替韦(amitivir)；安普利净(ampligen)；氨普奈韦(amprenavir)；amz0026；ana971；ana975；ancriviroc；穿心莲(andrographis)；抗ccr5单克隆抗体；抗ccr5/cxcr4绵羊单克隆抗体；抗cd3单克隆抗体cd4igg结合体；抗cd4单克隆抗体；抗cd7单克隆抗体；抗cd8单克隆抗体；抗cmv单克隆抗体；抗乙型肝炎核酶(anti-hepatitisbribozyme)；抗hiv催化抗体；抗hiv免疫毒素(ivax)(anti-hivimmunotoxin(ivax))；抗hiv-1人类单克隆抗体；抗体2fs；抗hiv-1人类单克隆抗体；抗体2g12；抗hiv-1人类单克隆抗体；抗体4e10；抗瘤酮as21(如，口服)(antineoplastonas21)；抗rsv抗体(intracel，corp.)；反义寡核苷酸pb2；aug；aop-rantes；阿非迪霉素(aphidicolin)；aplaviroc；阿立他滨(apricitabine)；aq148；ar132；ar177；arb95214；arb97265；arb97268；阿比朵尔(arbidol)；arq323；蒿甲醚(artemether)；青蒿素(atermisinin)；青蒿琥酯(artesunate)；as101；at61；阿扎那韦(atazanavir)；阿替韦啶(atevirdine)；阿托伐他汀(atorvastatin)；av1101；av2921；av2923；av2925；av2927；阿伐醇(avarol)；avi4065；avr118；axd455；叠氮基二脱氧鸟苷(azidodideoxyguanosine)；偶氮二甲酰胺(azodicarbonamide)；巴佛洛霉素a1(bafilomycina1)；黄芩甘(baicalin)；巴威单抗(bavituximab)；bay414109；bay439695；bay504798；bayz4305；bb10010；bb2116；bch10652；bch371；bch527；bctp；bcx140；bcx1591；bcx1827；bcx1898；bcx1923；bea；bea005；贝伦胺(bellenamine)；贝那米星a(benanomicina)；苄烷铵(benzalkonium)(例如，氯化物)；苯扎氯铵/辛苯昔醇(octoxynol)9(例如，阴道凝胶)；β-d-fdoc；β-l-ddc；β-l-fddc；贝维里马特(bevirimat)；bg777；bgp15；bila2185bs；biln303se；bilr355；birmeca10-142；bivn401；bl1743；blx833(例如，控释)；bm510836；bms181167-02；bms181184；bms182193；bms186318；bms187071；bms488043；bms806；bmy27709；博赛泼维(boceprevir)(sch503034)；布雷卡那韦(brecanavir)；布雷菲德菌素a(brefeldina)；布喹那(brequinar)；溴呋啶(brivudine)；brl47923dp；bsl4；bst500l；bta188；bta798；c1605；c2507；c31g；螺旋藻钙(calciumspirulan)；坎万托(canventol)；卡普韦林(capravirine)；多菌灵(carbendazim)；碳环脱氮杂腺苷；卡波姆聚合物凝胶；卡波韦(carbovir)；cc3052；cd4融合毒素；cd4igg；cd4-蓖麻毒素链(ricinchain)a；西戈斯韦(celgosivir)；骁悉(cellcept)；硫酸纤维素；头花千金藤碱(cepharanthine)；二盐酸组胺(ceplene)；cf1743；cfy196；cga137053；cgp35269；cgp49689；cgp53437；cgp53820；cgp57813；cgp61783；cgp64222；cgp70726；cgp75136；cgp75176；cgp75355；氯喹(例如，磷酸盐)；ci1012；ci1013；西多福韦(cidofovir)；西鲁瑞韦(ciluprevir(biln2061))；西瓦昔(civacir)；珠卡赛辛(civamide)；cl190038；cl387626；克来夫定(clevudine)；cmv423；cmx001；cnba-na；cnj102；眼镜蛇毒肽(cobravenompeptide)；胶体银；香豆酮(conocurvone)；科萨兰(cosalane)；香豆素内酯(costatolide)；cp1018161；cp38；cp51；cpfdd；cpg10101；crl1072；克罗菲勒姆(crofelemer)；cs8958；cs92；ct2576；ctc96；姜黄素(curcumin)；硫酸可德兰(curdlansulfate)；氰菊酯-n(cyanovirin-n)；环孢霉素(cyclosporine)；cyt99007；阿糖胞苷(cytarabine)；巨细胞病毒免疫球蛋白；dab486白介素2；dabo1220；达考帕泛(dacopafant)；dap30；dap32；达匹韦林(dapivirine)；达鲁纳韦(darunavir)；d-天冬氨酸-β-异羟肟酸；db340；ddcdp-dg；ddga；脱氮腺苷；脱氮普兰霉素a(deazzaneplanocina)；deb025；debio-025；地拉韦定(delavirdine)；地米肽(delmitide)；地尼白介素(denileukindiftitox)；脱氧氟胍(deoxyfluoroguanosine)；des6；右艾夫他滨(dexelvucitabine)；硫酸葡聚糖；糊精2-硫酸盐；dg35；去羟肌苷(didanosine)；双脱氧腺苷(dideoxyadenosine)；双脱氧鸟苷(dideoxyguanosine)；双脱氧胸腺嘧啶(dideoxythymidine)；迪多克斯(didox)；双氢青蒿素(dihydroartemisinin)；二氢木香内酯(dihydrocostatolide)；二硝基氯苯；dl110；dmp323；dmp850；dmp851；dmtr-odn12；廿二(烷)醇(docosanol)；dp107；dpc082；dpc083；dpc681；dpc684；dpc961；dpc963；决昔那韦(droxinavir)；dup925；dye；e913；eb-膦甲酸(eb-foscarnet)；埃度白介素-α(edodekinalfa)；依度尿苷(edoxudine)；e-epseu；依法韦仑(efavirenz)；egs21；ehc18；eht899；艾夫他滨(elvucitabine)；em1421；em2487；乙米韦林(emivirine)；恩曲他滨(emtricitabine)；恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)；emz702；恩夫韦肽(enfuvirtide)；恩替卡韦(entecavir)；嗜酸性粒细胞源性镇痛剂(eosinophil-derivedneturalizingagent)；上皮抑素b(episiastatinb)；et007；依那西普(etanercept)；醚脂质类似物；依托维仑(etoviram)；依曲韦林(etravirine)；f105；f36；f50003；泛昔洛韦(famciclovir)；fas-配体抑制剂；法舒地尔(fasudil)；脂酶素a1(fattiviracina1)；feau；海藻霉素(feglymycin)；泛维珠单抗(felvizumab)；fgi345；非西他滨(fiacitabine)；非阿尿苷(fialuridine)；flg；氟尿苷(floxuridine)；氟替米特(flutimide)；氟伐他汀(fluvastatin)(例如，钠)；弗尼韦森(fornivirsen)；氟沙丁定替多西尔(fosalvudinetidoxil)；夫沙那韦(fosamprenavir)；膦甲酸钠(foscarnetsodium)，福齐夫定(fozivudine)；fp21399；f-pbt；fpmpa；fpmpdap；fr191512；fr198248；半乳糖硫酸盐(galactansulfate)；更昔洛韦(ganciclovir)；gap31；gca186；gcpk；ge20372a；ge20372b；gem122；gem132；gem144；gem92；gem93；吉西他滨(gemcitabine)(例如，盐酸盐)；西洋参(ginseng)；格拉莫克(glamolec)；谷胱甘肽过氧化物；甘维(glycovir)；甘草酸苷(glycyrrhizin)；gmdp；go6976；go7716；go7775；棉酚(gossypol)；gpg-nh2；gpi1485；gpi2a；gps0193；gr137615；gr137615；gr92938x；gs2838；gs2992；gs3333；gs3435；gs4071；gs438；gs7340；gs9005；gs9132；gs9160；gs930；gw275175；gw5950x；hb19；hbt946；hcv086；hcv371；hcvab68；hcv-796；hcv-sm；he2000；he317；乙型肝炎免疫球蛋白；丙型肝炎免疫球蛋白；hepexc；hept；庚酶(heptazyme)；hgs-h/a27；hi236；hi240；hi244；hi280；hi346；hi443；hi445；组织胺(histamine)；二盐酸组胺(如注射、口服)；hivdna疫苗(antigenexpress，inc.)；hiv免疫球蛋白；hiv免疫血浆；hl9；hoebay793；hrg214；hs058；humax-hepc；羟基脲(hydroxycarbamide)；羟氯喹(hydroxychloroquine)；金丝桃素(hypericin)；i152；iazt；icn17261；idn6556；碘苷(idoxuridine)；im28；咪喹莫特(imiquimod)；immstat；immudyn；怡妙康(immunocal)；imreg1；英卡膦酸(incadronicacid)；incb9471；茚地那韦(indinavir)；英夫利昔单抗(infliximab)；流感基质蛋白zn2+指肽；巨大戟萜醇三乙酸酯(ingenoltriacetate)；海棠果素b(inophyllumb)；肌苷普拉诺塞(inosinepranohex)；干扰素，干扰素α-2a；干扰素α-2b(例如，吸入剂)；复合α干扰素(interferonalfacon-1)；α干扰素(例如，缓释，鼻内，omniferon)；干扰素α-2b(例如，控释或透皮)；干扰素α-2b基因疗法；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素β-1b；干扰素γ-1b；ω干扰素，干扰素τ；白细胞介素10(例如，人重组体)；白细胞介素-1受体ⅰ型；白细胞介素13；白细胞介素15；白细胞介素16；白细胞介素2激动剂；白细胞介素4；ipdr：伊匹木单抗(ipilimumab)；艾沙托立滨(isatoribine)；isis13312；isis14803；isodda；iti002；iti011；itmn-191；jbp485；jca304；je2147；jm1596；jm2763；jtk003；jtk109；jtk303；k12；k37；k42；卡米唑凯托沙(kamizolkethoxal)；莫能星甲酯(kijimicin)；西萨米星(kistamicin)；kkki538；km043；kni102；kni241；kni272；kni413；kni684；库提库帕拉(kootikuppala)；kp1461；kpc2；kpe00001113；kpe02003002；krh1120；l689502；l693549；l696229；l696474；l696661；l697639；l697661；l708906；l731988；l732801；l734005；l735882；l738372；l738684；l738872；l739594；l748496；l754394；l756423；l870810；lhasaraamp；乳铁蛋白(lactoferrin)；拉米夫定(lamivudine)；拉米夫定/阿巴卡韦(lamivudine/abacavir)；拉米夫定/齐多夫定(lamivudine/zidovudine)；拉米夫定/齐多夫定/阿巴卡韦；拉西那韦(lasinavir)；lb71116；lb71148；lb71262；lb71350；lb80380；lb84451；l-菊苣酸(l-chicoricacid)；卵磷脂化超氧化物歧化酶(lecithinizedsuperoxidedismutase)；来氟米特(leflunomide)；香菇多醣体(lentinan)；白细胞白介素注射液(cel-scicorp.)；白三烯b4-ltb4(leukotrieneb4-ltb4)；左环丝氨酸(levcycloserine)；左氧氟沙星(levofloxacin)；来红霉素(lexithromycin)；甘草(licoriceroot)；脂质体odg-pfa-ome；琥珀酸锂；洛布卡韦(lobucavir)；洛德腺苷(lodenosine)；洛匹那韦(lopinavir)；洛伐他汀(lovastatin)；洛韦胺(loviride)；鲁非罗尼(lufironil)；ly180299；ly214624；ly253963；ly289612；ly296242；ly296416；ly309391；ly309840；ly3111912；ly314163；ly314177；ly316683；ly326188；ly326594；ly326620；ly338387；ly343804；ly354400；ly355455；ly366094；ly366405；ly368177；ly73497；溶菌酶；m40401；m4n；玛多(madu)；硫酸甘露聚糖；map30；马拉维罗(maraviroe)；马立巴韦(maribavir)；马索罗酚(masoprocol)；mb-focarnet；mc207044；mc207044；mc207685；mc867mcds71；mdi-p；mdl101028；mdl20610；mdl27393；mdl73660；mdl74428；mdl74695；mdl74968；mdx240；me3738；me609；medi488；水母干扰素；men10690；men10979；mern5075a；merimepodib(vx-497)；甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephalin)；甲吲噻腙(methisazone)；美伐他汀(mevastatin)；mgn3；米歇尔胺b(michellamineb)；美格鲁特(miglustat)；水飞蓟(milkthistle)；线粒体醌(mitoquinone)；miv150；miv210；米伏替酯(mivotilate)；mk0518；mk944a；mm1；mms1；mol0275；单克隆抗体1f7；单克隆抗体2f5；单克隆抗体3f12；单克隆抗体447-52d；单克隆抗体50-61a；单克隆抗体b4；单克隆抗体hnk20；单克隆抗体nm01；莫潘立酮(mopyridone)；吗啉胍(moroxydine)；莫他珠单抗(motavizumab)；莫特沙芬钆(motexafingadolinium)；莫泽那韦(mozenavir)；mpc531；mrk1；ms1060；ms1126；ms8209；ms888；msc127；msh143；mtch2；mtp-pe；莫拉丁酯(murabutide)；mv026048；mx313；霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)；霉酚酸(mycophenoticacid)；那尿苷(navuridine)；nb001；纳非那韦(nalfinavir)(例如，甲磺酸酯)；新霉素b-精氨酸缀合物(neomycinb-arginineconjugate)；新雷公藤素(neotripterifordin)；奈韦拉平(nevirapine)；nim811；硝唑尼特(nitazoxanide)；一氧化氮(例如，prostrakan)；硝基脱氮杂尿苷(nitrodeazauridine)；nm01；nm49；nm55；n-壬基-dnj；nny-rantes；诺呐肯(nonakine)；nov205；np06；np77a；npc15437；nsc158393；nsc158393；nsc20625；ns287474；nsc4493；nsc615985；nsc620055；nsc624151；nsc624321；nsc627708；nsc651016；nsc667952；nsc708199；nv01；nv-08；辛苯昔醇9(octoxynol9)；ocx0191；oh1；oku40；oku41；奥替普拉(oltipraz)；奥昔洛韦(omaciclovir)；奥帕维林(opaviraline)；opttl3；奥拉根(oragen)；ori9020；奥司他韦(oseltamivir)；氧环烷菌素(oxetanocin)；氧噻唑烷羧酸盐(oxothiazolidinecarboxylate)；p56；pa344/pa344b；帕利那韦(palinavir)；帕利珠单抗(palivizumab)；pambaeeg；巴布胺a(papuamidea)；pbs119；pc1250；pc515；pcl016；pd0084430；pd144795；pd153103；pd157945；pd169277；pd171277；pd171791；pd173606；pd173638；pd177298；pd178390；pd178392；pd190497；培高白介素(pegaldesleukin)；聚乙二醇干扰素α-2a；聚乙二醇干扰素α-2b；聚乙二醇复合干扰素α-1(peginterferonalfacon-1)；聚乙二醇化干扰素(pegylatedinterferon)；聚乙二醇化胸腺肽(pegylatedthymalfasin)；培得星(peldesine)；pen203；喷昔洛韦(penciclovir)；戊聚糖多硫酸酯(pentosanpolysulfate)；己酮可可碱(pentoxifylline)；肽t；帕拉米韦(peramivir)；pett4；pf-03491390；pg301029；pg36；黄柏碱(phellodendrine)；磷脂酰拉米夫定(phosphatidyllamivudine)；磷脂酰扎西他滨(phosphatidylzalcitabine)；磷脂酰齐多夫定(phosphatidylzidovudine)；磷酰肼(phosphazid)；次膦酸环肌酸(phosphiniccyclocreatine)；银松素(pinosylvin)；吡罗达韦(pirodavir)；pl2500；普来可那立(pleconaril)；普乐沙福(plerixafor)；pm104；pm19；pm523；pm92131；pm94006；pedap；pms601；pmtg；pmti；pn355；pnu103657；pnu142721；鬼臼毒素(podophylltoxin)；polyiclc；聚腺苷聚尿苷酸(polyadenylicpolyuridylicacid)；多糖k(polysaccharidek)；pp29；ppb2；ppl100；普拉德福韦(pradefovir)；普那米星a(pradimicina)；普拉雄酮(prasterone)；pro140；pro2000；pro367；pro542；普罗布考(probucol)(vyrexcorp.)；丙帕锗(propagermanium)；前列蛋白(prostratin)；伪金丝桃素(pseudohypericin)；psi5004；psi-6130；ptpr；ptx111；吡喃酮(pyriferone)；q8045；qm96521；qm96639；ar435；喹烯(quinbene)；奎沙肽素a(quinxapeptina)；喹喔肽素b(quinoxapeptinb)；qyl-438；qyl-609；qyl-685；qyl-769；r1518；r1626；r170591；r18893；r61837；r71762；r803；r82150；r82913；r851；r87366；r91767；r944；r95288；r-1626；r7128；雷尿苷(raluridine)；雷马曲班(ramatroban)；豹蛙酶(ranpirnase)；rb2121；rbccd4；rd30028；rd42024；rd42138；rd42217；rd42227；rd62198；rd65071；rd6y664；瑞加韦单抗(regavirumab)；雷西莫德(resiquimod)；雷索烯(resobene)；呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白；逆抗原(retrogen)；rev123；rfi641；利巴韦林(ribavirin)；利匹韦林(rilpivirine)；金刚乙胺(rimantadine)；利托那韦(ritonavir)；rks1443；ro0334649；ro247429；ro250236；ro316840；ro54445；罗布斯塔双黄酮(robustaflavone)；咯利普兰(rolipram)；罗格列酮(rosiglitazone)；rp70034；rp71955；rpi312；rpi856；rpr103611；rpr106868；rpr111423；rs654；rs980；rsv604；鲁贝替康(rubitecan)；芦平曲韦(rupintrivir)；s1360；s2720；s9a；sa1042；sa8443；萨奎那韦(saquinavir)(例如，甲磺酸盐)；沙格司亭(sargramostim)；s180922；sb205700；sb206343；sb73；sc49483；sc55099；sch350634；sch6；五味子(schisandra)；scv07；scy-635；sd894；s-dabo；sdf1；sdz282870；sdz283053；sdz283471；sdz89104；sdzpri053；se063；塞马莫德(semapimod)；司韦单抗(sevirumab)；sf950；sf953；西亚霉素1(siamycin1)；西亚霉素2(siamycin2)；sicam-1；西夫韦肽(sifuvirtide)；siga246；西立匹特(silipide)，辛伐他汀(simvastatin)；辛伐他汀羟酸(simvastatinhydroxylacid)，铵盐；西索非兰(sizofiran)；sj3366；sk034；skf108922；ski1695；so324；十二烷基硫酸钠(sodiumlaurilsulfate)；溶蛋白(solutein)；索里夫定(sorivudine)(例如，热带)；sp10；sp1093v；膦门冬酸(sparfosicacid)；spc3；spd756；specifex-hepb；spi119；spl2992；spl7013；spv30；sr10204；sr10208；sr11335；sr3745a；sr3773；sr3775；sr3784；sr3785；sr3785；sr41476；srl172；srrsb3；st135647；水苏木素(stachyflinstallimycin)；司他匹啶(stampidine)；司他托隆(statolon)；司他夫定(stavudine)；斯捷潘宁(steponin)；苏克斯多芬(suksdorfin)；硫酸化麦芽糖酶(sulfatedmaltoheptaose)；超氧化物歧化酶(superoxidedismutase)；苏拉明(suramin)(例如，钠)；sy801；t1100；t118；t22；t30695；t30695；t611；t705；t4gen；他克林(tacrine)；tak220；tak652；tak779；他韦林(talviraline)；tap29；塔瑞巴林(taribavarin)；tasp；特克鲁金(tecleukin)；特科加兰(tecogalan)(例如，钠)；tei2306；特拉匹韦(telaprevir)(vx-950)；替比夫定(telbivudine)；替利那韦(telinavir)；替马嗪(temacrazine)；替尼达帕(tenidap)；替诺福韦(tenofovir)；富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)；tggii23a；th9407；th9411；沙利度胺(thalidomide)；硫代膦甲酸(thiophosphonoformicacid)；硫韦(thiovir)；胸腺法新(thymalfasin)(例如，扎达新(zadaxin))；胸腺托南(thymoctonan)；胸腺素级分5(thymosinfraction5)；胸腺曲南(thymotrinan)；胸腺提取物(thymusextract)；ticam-1；替夫韦肽(tifuvirtide)；替拉精氨酸(tilarginine)；替拉那韦(tipranavir)；替昔洛韦(tiviciclovir)；替韦拉平(tivirapine)；tj41；tj9；tl3024；tmc126；tnf-α抑制剂；tnk6123；tnx355；托多辛(todoxin)；tofa；托美洛韦(tomeglovir)；转化生长因子-α；trat；曲可韦生(trecovirsen)；曲马卡拉(tremacamra)；天花粉蛋白(trichosanthin)；曲西瑞滨(triciribine)；曲康呐(triconal)；曲氟尿苷(trifluridine)；曲米多司(trimidox)；特罗杜斯喹明(trodusquemine)；曲金刚胺(tromantadine)；曲韦定(trovirdine)；妥卡雷琐(tucaresol)；衣霉素(tunicamycin)；妥韦单抗(tuvirumab)；u103017；u75875；u78036；u80493；u81749；u88204e；u96988；u9843；ua926；乌苯美司(ubenimex)；uc10；uc16；uc38；uc42；uc68；uc70；uc781；uc81；uc82；uic94003；ukrain；ul36anti；umjd828；熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid)；ut231b；伐昔洛韦(valaciclovir)；缬更昔洛韦(valganciclovir)；缬哌西他滨(nm238)(valopicitabine(nm238))；缬哌西他滨(nm-238)；伐托他滨(valtorcitabine)；水痘带状疱疹免疫球蛋白(varicellazosterimmuneglobulin)；vb19038；维那利酮(vesnarinone)；vf1634；vgv1；vgx410；维里罗克(vicriviroc)；阿糖腺苷(vidarabine)；长春新碱(例如，硫酸盐)；vir101；病毒蛋白酶(viraprexin)；病毒胺(virodene)；virostat；槲寄生提取物(viscumalbumextract)；vp50406；vrt21493；vrx496；vx10166；vx10217；vx10493；vx11106；wf10；whi05；whi07；win49569；win49611；wm5；wr151327；xk216；xk234；xn482；xp951；xq9302；xr835；xtl2125；xtl6865；xu348；xu430；y-art-3；yhi1；ykfh312；z100；z15；扎西他滨(zalcitabine)；扎那米韦(zanamivir)；齐多夫定(zidovudine)(例如，磷酸盐-去羟肌苷二聚体)；齐多夫定三磷酸酯模拟物；zx0610；zx0620；zx0791；zx0792；zx0793；zx0851；zyii及其组合。
在一个实施方式中，抗病毒剂选自由以下各项组成的组：阿巴卡韦(abacavir)，阿昔洛韦(aciclovir)(acyclovir)，阿德福韦(adefovir)，金刚烷胺(amantadine)，安普那韦(amprenavir)(agenerase)，安普利净(ampligen)，阿比朵尔(arbidol)，阿扎那韦(atazanavir)，阿三普拉(atripla)，巴拉维(balavir)，艾多福韦(idofovir)，双汰芝(combivir)，度鲁特韦(dolutegravir)，达芦那韦(darunavir)，地拉韦定(delavirdine)，去羟肌苷(didanosine)，廿二(烷)醇(docosanol)，依度尿苷(edoxudine)，依法韦伦(efavirenz)，恩曲他滨(emtricitabine)，恩夫韦肽(enfuvirtide)，恩替卡韦(entecavir)，依柯利弗(ecoliever)，泛昔洛韦(famciclovir)，固定剂量组合(抗逆转录病毒)，福米韦生(fomivirsen)，夫沙那韦(fosamprenavir)，膦甲酸(foscarnet)，膦乙酸(fosfonet)，融合抑制剂，更昔洛韦(ganciclovir)，伊巴比啶(ibacobidine)，伊姆诺韦(imunovir)，碘苷(idoxuridine)，咪喹莫特(imiquimod)，茚地那韦(indinavir)，次黄(嘌呤核)苷(inosine)，整合酶抑制剂，iii型干扰素，ii型干扰素，i型干扰素，干扰素，拉米夫定(lamivudine)，洛匹那韦(lopinavir)，洛韦胺(loviride)，马拉维诺(maraviroc)，吗啉胍(moroxydine)，甲吲噻腙(methisazone)，奈非那韦(nelfinavir)，奈韦拉平(nevirapine)，纳沙维尔(nexavir)，硝唑尼特(nitazoxanide)，核苷类似物，诺韦尔(novir)，奥斯他韦(oseltamivir)聚乙二醇干扰素α-2a，喷昔洛韦(penciclovir)，帕拉米韦(peramivir)，普来可那立(pleconaril)，鬼臼毒素(podophyllotoxin)，蛋白酶抑制剂，雷特格韦(raltegravir)，逆转录酶抑制剂，利巴韦林(ribavirin)，金刚乙胺(rimantadine)，利托那韦(ritonavir)，比拉嘧啶(pyramidine)，沙奎那韦(saquinavir)，索非布韦(sofosbuvir)，司他夫定(stavudine)，协同增强剂(抗逆转录病毒)，特拉匹韦(telaprevir)，替诺福韦(tenofovir)，替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil)，替普那韦(tipranavir)，曲氟尿苷(trifluridine)，三协唯(trizivir)，曲金刚胺(tromantadine)，特鲁瓦达(truvada)，伐昔洛韦(valaciclovir)(维德思(valtrex))，缬更昔洛韦(valganciclovir)，维里罗克(vicriviroc)，阿糖腺苷(vidarabine)，塔利韦林(viramidine)，扎西他滨(zalcitabine)，扎那米韦(zanamivir)(瑞乐砂(relenza))，齐多夫定(zidovudine)及其组合。
抗寄生虫剂的实例包括苄酚宁(bephenium)，二乙基卡巴嗪(diethylcarbamazine)，伊维菌素(ivermectin)，尼氯酰胺(niclosamide)，哌嗪，吡喹酮(praziquantel)，吡喃酮(pyrantel)，扑蛲灵(pyrvinium)，阿苯达唑(albendazole)，氟苯达唑(flubendazole)，甲苯达唑(mebendazole)，噻苯达唑(thiabendazole)，苯甲酸苄基酯，苯甲酸苄基酯/双硫仑(disulfiram)，林丹(lindane)，马拉硫磷(malathion)，氯菊酯(permethrin)，苯甲醇，胡椒基丁醚(piperonylbutoxide)/除虫菊酯(pyrethrins)，多杀菌素(spinosad)和克罗米通(crotamiton)。
在本文公开的任何方法中使用的地匹福林能够是游离碱或其药用盐。优选地匹福林盐是酸加成盐，例如，地匹福林盐酸盐。所述地匹福林能够是外消旋地匹福林或光学纯d-或l-地匹福林，优选l-地匹福林。
此外，地匹福林能够用药用同位素标记物进行同位素标记。适用于包含于同位素标记的地匹福林或其盐或衍生物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2h和3h；碳的同位素，如11c、13c和14c；氯的同位素，如36cl；氮的同位素，如13n和15n；和氧的同位素，如15o、17o和18o。同位素标记的地匹福林能够通过本领域技术人员已知的常规技术进行制备。
某些同位素标记的地匹福林，例如，引入放射性同位素的那些，适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素的引入容易程度和易于检测的手段，放射性同位素氚，即3h和碳-14，即14c，特别适用于此目的。用更重的同位素如氘，即2h进行取代，可以提供更高代谢稳定性，例如，提高的体内半衰期或减少的剂量需求所致的某些治疗优势，并因此在某些情况下可以是优选的。用正电子发射同位素如11c、18f、15o和13n进行取代，能够适用于正电子发射形貌(pet)研究中，以检查底物受体占有率。
本文还公开了一种包含地匹福林或其药用盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、类似物、前药或衍生物的组合物。该组合物可以适合于药物用途，并可以是以药物组合物的形式。该药物组合物可以具有任何合适的形式，并可以是片剂，胶囊剂，冻干固体，溶液，悬浮液，或其组合。药物组合物可以是静脉内的、可注射的、局部的或口服的剂型。药物组合物可以是旨在肠胃外给药的剂型，如在给药前需要重构的冻干固体或冻干固体的重构溶液。该药物组合物可以是片剂或胶囊剂形式的口服剂型。在一个优选的实施方式中，地匹福林配制成任何口服剂型，包括固体，半固体，液体，粉末，小药囊等。固体口服剂型能够包括，例如，片剂，胶囊(硬或软)或亚单位等。“亚单位(subunit)”包括能够单独或与其他亚单位组合提供口服剂型的微型片剂、珠粒、球体、微球、种子、丸剂、囊片、微胶囊、颗粒物、颗粒等。示例性的半固体或液体剂型包括混悬剂，溶液剂，乳剂等。固体口服剂型还能够包括口溶/崩解剂型(odt)。示例性odt包括口溶/崩解片剂，口服溶解膜和旨在用于舌下/舌/口腔递送的剂型，如快速溶解/崩解舌下片剂和膜。
口服剂型能够配制用于特定类型的释放，包括立即释放，受控释放，持续释放或延长释放。
包含地匹福林组合物的药物组合物可以用于本文公开的任何方法中。
该地匹福林组合物通常以治疗有效量存在于药物组合物中。正如本文所用，“治疗有效量”是在给药于患者时导致可识别的患者益处的量。地匹福林组合物的有效量能够处于约0.001mg/kg至约1000mg/kg，约0.01mg/kg至约100mg/kg，约10mg/kg至约250mg/kg，约0.1mg/kg至约15mg/kg的范围内；或范围下限为0.001mg/g至900mg/kg的任何量和范围上限为0.1mg/kg至1000mg/kg的任何量的任何范围内(例如，0.005mg/kg-200mg/kg，0.5mg/kg-20mg/kg)。正如本领域技术人员公认的，有效剂量也将变化，这取决于所治疗的疾病、给药途径、赋形剂使用以及与其他治疗方法如使用其他药物的共同使用的可能性。
所述药物组合物能够通过包括将地匹福林与药用赋形剂组合的方法进行制备。因此，本公开还涵盖上述地匹福林组合物在制备药物组合物中的用途。赋形剂可以进行添加而促进制备，增强稳定性，增强产品特性，增强生物利用度，增强患者接受度等。药物赋形剂包括载体，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，造粒剂，压缩助剂，色素，甜味剂，防腐剂，悬浮剂，分散剂，成膜剂，调味剂，印刷油墨，缓冲剂，ph调节剂，掩味剂等。在某些情况下，单种材料就将满足两个或多个上述一般分类。
本文还公开了一种包含地匹福林和至少一种其他活性剂和至少一种药物赋形剂的组合药物组合物。
在实践本文提供的治疗方法或用途中，治疗有效量的本文公开的化合物给药于患有待治疗的疾病、失调或病症的哺乳动物。在一些实施方式中，哺乳动物是人。化合物的治疗有效量可以根据化合物、疾病严重程度、受试者年龄和相对健康状况以及其他因素而变化。
正如本文所用，术语“组合”是指由地匹福林与任何其他治疗剂的混合或组合所产生的产物，并且包括固定和非固定的组合。术语“固定的组合”是指地匹福林和其他治疗剂以单一实体或剂型进行给药。术语“非固定组合”是指地匹福林和其它治疗剂在没有特定干预时间限制的情况下，同步、同时或按序作为单独实体或剂型而进行给药，其中这种给药会为患者身体中提供治疗有效水平的该两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或三种以上有效成分的给药。
在一些实施方式中，本文所述的药物组合和/或组合物还包括一种或多种ph调节剂或缓冲剂，包括酸类，如乙酸，硼酸，柠檬酸，乳酸，磷酸和盐酸；碱类，如氢氧化钠，磷酸钠，硼酸钠，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/葡萄糖，碳酸氢钠和氯化铵。这种酸、碱和缓冲剂以维持组合物ph于可接受范围内所需的量包括在内。
在一些实施方式中，该药物组合和/或组合物还以使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量包括一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠，氯化钾，硫代硫酸钠，亚硫酸氢钠和硫酸铵。
本文所述的药物制剂能够通过多种给药途径，包括但不限于，口服，肠胃外(例如，静脉内，皮下，肌肉内)，鼻内，口腔，舌下，局部，直肠，吸入或透皮给药途径向受试者给药。本文所述的药物制剂包括，但不限于，水性液体分散体，自乳化分散体，固体溶液，脂质体分散体，气雾剂，固体剂型，散剂，速释制剂，控释制剂，速熔制剂，片剂，胶囊，丸剂，缓释制剂，延时释放制剂，脉冲释放制剂，多粒制剂和速释和控释混合制剂。
在一些实施方式中，包含本文所述化合物的药物组合和/或组合物以常规方式，如仅通过举例的方式，通过常规混合，溶解，造粒，制糖衣丸，制粉，乳化，囊封，包埋或压缩过程进行制备。
“消泡剂”会消除加工期间的泡沫，这些泡沫可能导致水性分散体的凝结，成品膜中的气泡，或通常损害加工。示例性的消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括，例如，丁基化羟基甲苯(bht)，抗坏血酸钠，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施方式中，抗氧化剂在需要时会增强化学稳定性。
在一些实施方式中，本文提供的组合物还包含一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基吡啶鎓氯化物和对羟基苯甲酸酯(parabens)。
在一些实施方式中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂，金属螯合剂，含巯基化合物和其他一般的稳定剂。此类稳定剂的实例包括，但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫甘油，(d)约1mm至约10mmedta，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯(pentosanepolysulfate)和其他肝素类物质，(m)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸盐和其他肝素类物质，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予内聚品质，并包括，例如，藻酸及其盐；纤维素衍生物如羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如，
“载体”或“载体材料”包括药物中任何常用的赋形剂，并应该基于与本文公开的化合物如地匹福林的化合物的相容性以及所需剂型的释放分布特性进行选择。示例性的载体材料包括，例如，粘合剂，悬浮剂，崩解剂，填充剂，表面活性剂，增溶剂，稳定剂，润滑剂，湿润剂，稀释剂等。“药学上相容的载体材料”包括，但不限于，阿拉伯胶，明胶，胶体二氧化硅，甘油磷酸钙，乳酸钙，麦芽糖糊精，甘油，硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，胆固醇，胆固醇酯，酪蛋白酸钠，大豆卵磷脂，牛磺胆酸(taurocholicacid)，磷脂酰胆碱，氯化钠，磷酸三钙，磷酸氢二钾，纤维素和纤维素缀合物，糖硬脂酰乳酸钠，角叉菜胶，甘油单酯，甘油二酯，胶凝淀粉等。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,nineteenthed(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa.1975；liberman,h.a.andlachman,l.,eds.,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,seventhed.(lippincottwilliams&wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或造粒方法或共混方法控制药物的扩散和均匀性的材料。在一些实施方式中，这些试剂也促进涂层或磨蚀基质的有效性。示例性的扩散促进剂/分散剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质，
一种或多种腐蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也能够用于本发明的组合物中。
术语“稀释剂”是指在递送前用于稀释目标化合物的化合物。稀释剂能够用于稳定化合物，因为它们能够提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其也能够提供ph控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于，磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方式中，稀释剂增加了组合物的体积而促进压缩或产生用于胶囊填充的均质共混物的足够体积。这种化合物包括，例如，乳糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，右旋糖，微晶纤维素如
术语“崩解”包括与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。“崩解剂或崩解物”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如，天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预糊化淀粉，如national1551或
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从给药部位穿过屏障进入血管或作用部位的过程，例如，药物从胃肠道进入门静脉或淋巴系统和药物通过舌下的组织或口腔粘膜扩散到血液中。
“肠溶包衣”是在胃中基本上保持完整但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常而言，肠溶衣包含阻止在低ph值的胃环境中释放而在较高的ph值(通常ph6-7)下离子化的聚合物材料，而因此在小肠或结肠中充分溶解而释放活性其中活性剂的聚合物质。
“侵蚀促进剂”包括控制胃肠液中具体材料的侵蚀的材料。侵蚀促进剂是本领域普通技术人员通常已知的。示例性的腐蚀促进剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质，蛋白质，肽和氨基酸。
“填充剂”包括化合物，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖，葡萄糖结合剂(dextrate)，葡聚糖，淀粉，预糊化淀粉，蔗糖，木糖醇，乳糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，氯化钠，聚乙二醇等。
适用于本文所述的制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括，例如，阿拉伯树胶糖浆，乙酰磺胺酸钾(acesulfamek)，阿力甜(alitame)，茴香，苹果，阿斯巴甜，香蕉，巴伐利亚奶油，浆果，黑加仑，奶油硬糖(butterscotch)，柠檬酸钙，樟脑，焦糖，樱桃，樱桃奶油，巧克力，肉桂，泡泡糖，柑桔，柑桔汁，柑桔奶油，棉花糖，可可粉，可乐，冰爽樱桃(coolcherry)，冰爽柑桔，甜蜜素(cyclamate)，右旋糖，桉树油(eucalyptus)，丁香油酚(eugenol)，果糖，水果汁，姜，甘草亭酸酯(glycyrrhetinate)，甘草(glycyrrhiza)(甘草精(licorice))糖浆，葡萄，葡萄柚，蜂蜜，异麦芽酮糖醇(isomalt)，柠檬，酸橙(lime)，柠檬奶油，甘草酸一铵(monoammoniumglyrrhizinate)
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括，例如，硬脂酸，氢氧化钙，滑石粉，硬脂酸富马酸钠，烃如矿物油，或氢化植物油如氢化大豆油
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了通常以mg、μg、ng或pg/ml测量的血清或血浆浓度。“药效学”是指给药后相对于每ml、dl或l血清中吸收到血液中的治疗剂作用位点上药物的浓度确定观察到的生物学反应的因素。正如本文所用，可测量血浆浓度通常以pg/ml、ng/ml或μg/ml进行测量。
“药代动力学”是指决定在作用部位达到和维持适当药物浓度的因素。
“增塑剂”是用于软化微胶囊化材料或薄膜涂层以使其不太脆的化合物。合适的增塑剂包括，例如，聚乙二醇如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800，硬脂酸，丙二醇，油酸，三乙基纤维素和三醋精。在一些实施方式中，增塑剂还能够充当分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括化合物如跟踪蛋白(tracetin)，柠檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，月桂基硫酸钠，多库酯钠(sodiumdocusate)，维生素etpgs，二甲基乙酰胺，n-甲基吡咯烷酮，n-羟乙基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基环糊精，磺丁基环糊精(captisol)，乙醇，正丁醇，异丙醇，胆固醇，胆汁酸盐(bileslats)，聚乙二醇200-600，糖原质(glycofurol)，二乙二醇单乙基醚(transcutol)，丙二醇和二甲基异山梨醇(dimethylisosorbide)等。
“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。
正如本文所用，“稳定状态”是指所给药的药物的量等于在一个剂量给药间隔内消除的药物的量而导致平稳或恒定的血浆药物暴露的状态。
“悬浮剂”包括诸如以下的化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮k12，聚乙烯吡咯烷酮k17，聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，聚乙二醇，例如，该聚乙二醇能够具有分子重量约300-约6000或约3350-约4000或约7000-约5400，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯，聚山梨酸酯80，羟甲基纤维素，藻酸钠，树胶，如例如树胶黄芪胶和阿拉伯树胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原胶，糖，纤维素，如例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，聚山梨酸酯-80，藻酸钠，聚乙氧基山梨聚糖单月桂酸酯，聚乙氧基化山梨聚糖单月桂酸酯，聚维酮等。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：月桂基硫酸钠，多库酯钠，吐温60或80，三醋精，维生素etpgs，聚山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，聚山梨酸酯，泊洛沙姆(polaxomers)，胆汁酸盐(bileslats)，单硬脂酸甘油酯，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，
“增粘剂”包括，例如，甲基纤维素，黄原胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，卡波姆，聚乙烯醇，藻酸盐，金合欢树胶(acacia)，壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括诸如以下的化合物：油酸，单硬脂酸甘油酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇，单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多库斯酸钠，油酸钠，月桂基硫酸钠，多库酯钠(sodiumdocusate)，三醋精，吐温80，维生素etpgs，铵盐等。
制剂
地匹福林组合物的制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下，皮内，肌内，静脉内，关节内和髓内)，腹膜内，透粘膜，经皮，直肠，肺，鼻内和局部(包括皮肤，口腔，舌下和眼内)给药的那些，但最合适的途径可能取决于，例如，接受者的病症和失调。所述制剂可以很方便地以单位剂型存在，并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括使本公开内容的化合物或其药用盐或溶剂化物、水合物、前药、类似物和衍生物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常而言，制剂通过将活性成分与液体载体或细分化固体载体或两者均匀且紧密地结合至一起，然后如果需要，将产品成型为所需制剂而制成。
适用于口服给药的地匹福林组合物的制剂可以作为离散单位如胶囊、扁囊剂或片剂，每个单位均包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为悬浮于水性或非水性液体中的水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂或亚微米颗粒或与环糊精的复合物而存在。该活性成分也可以作为大丸剂、舐剂(electuary)或贴剂存在。
能够口服使用的地匹福林组合物药物制剂包括片剂、由明胶制成的推合式胶囊(push-fitcapsules)，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以可选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将以自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，可选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，进行压制而制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿粉末化合物的混合物进行模制而制备。片剂可以可选地进行包衣或刻痕，并可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂型。推合式胶囊能够包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，还可以添加稳定剂。糖衣丸核提供合适的涂层。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，清漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
地匹福林组合物的药物制剂可以配制成口溶片剂或口服崩解片剂(odt)用于口服给药。odt与传统片剂的不同之处在于，odt设计成溶解于舌头上或在口腔中崩解，而不是整个吞咽下。对于患有吞咽困难(难以进行吞咽)或依从性上已知有问题的患者，odt可以作为替代剂型和因此更容易服用的剂型而确保药物被服用。与片剂或胶囊剂相比，odts还由于胃前吸收和可能改善的药代动力学起效更快，并具有无需水即可服用的片剂的便利性。
含有适用于口服、口腔、舌上和舌下给药的地匹福林组合物的口溶剂型的制备方法是本领域已知的，并且包括，但不限于，常规压片技术，冻干技术和基于牙线的(floss-based)制片剂技术。
常规的片剂加工具有的常规片剂特性是易于处理、包装和快速崩解(t.k.ghosh,oct.29,2003,americanassociationofpharmaceuticalscientists)。该技术基于具有水溶性特性有助于快速崩解和高可压制的物理改性多糖的组合。该结果是一种快速崩解的片剂，具有可以包装于瓶子中的足够硬度，并且易于处理。在某些实施方式中，制备方法涉及将表现出速溶特性的低可模制糖(例如，甘露醇，乳糖，葡萄糖，蔗糖和赤藓糖醇)与高可模制的糖(例如，麦芽糖，山梨糖醇，海藻糖和麦芽糖醇)一起造粒。该结果是具有快速溶解和高度可模制特性的赋形剂的混合物(hamiltonetal.，2005，drugdeliv.technol.5：34-37)。该地匹福林能够在造粒或共混过程期间连同其他标准制片剂赋形剂一起加入。这种偏剂在低压制压力下制成，随后进行可选的调湿处理以增加片剂硬度(parakhetal.，2003，pharm.tech.27：92-100)。
在其他实施方式中，包含地匹福林的压制而成的口服、口腔或舌下片剂是基于常规制片剂方法，涉及直接压制活性成分、泡腾赋形剂和掩味剂。由于与水分接触会产生泡腾二氧化碳，而因此片剂会迅速崩解。泡腾赋形剂(称为泡腾对)是通过使用化学计量上较少量的基础材料涂覆有机酸晶体而制成。有机酸晶体的粒径经过精心选择，而使其大于基本赋形剂，以确保基本赋形剂均匀地包被于酸性晶体上。涂层过程通过添加反应引发剂开始，在这种情况下，反应引发剂是纯净水。反应容许仅进行到有机酸晶体上完成基础涂层的程度。反应终止的所需终点通过测量二氧化碳的释放而确定。然后，赋形剂与活性成分或活性微粒以及与其他标准制片剂赋形剂一起混合，并随后压制成片剂。
在还有的其他实施方式中，口服、口腔或舌下片剂通过将不可压缩的填充剂与掩味赋形剂和活性成分组合混合成干燥共混物而制备。使用常规的旋转压片机将该共混物压制成片剂。用这种方法制得的片剂具有较高的机械强度，并且足够硬实而适合包装于泡罩包装或瓶中(auroraetal.，2005.drugdeliv.technol.5：50-54)。在其他实施方式中，该方法进一步引入了掩味甜味剂和调味剂如薄荷味、樱桃味和橙味。在某些实施方式中，用该方法制得的地匹福林片剂应在5-45秒内崩解于口腔中，并能够配制成与含有肾上腺素的肌内或皮下剂型生物等效。
冷冻干燥过程涉及从填充于预先形成的泡罩袋中的药物(例如，地匹福林)、基质成形剂和其他赋形剂的液体混合物中去除水(通过在冷冻干燥时升华)。形成的基质结构本质上是非常多孔的，并且在与唾液接触时迅速溶解或崩解(sastry,etal.,2005,drugdeliverytotheoralcavity:moleculetomarket,pp.311-316)。常见的基质成形剂包括：明胶、右旋糖酐或藻酸盐，形成玻璃状无定形混合物以提供结构强度；糖如甘露醇或山梨糖醇，可赋予结晶度和硬度；和水，在冷冻干燥步骤中用作制造过程介质以在升华时诱发多孔结构。另外，基质可以包含掩味剂如甜味剂、调味剂、ph调节剂如柠檬酸和防腐剂，以确保在升华之前在介质中悬浮的药物的水性稳定性。在该实施方式中，包含地匹福林的冷冻干燥口溶/崩解剂型能够制成并包装于聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯塑料包装中，或它们可以包装到层压板或多层铝箔袋中以保护产品免受外部湿气作用。
其他已知的用于制造odt的方法包括冻干法(例如，lyoc(farmalyoc，现在是cephalon，franzer，pa)和quicksolv(janssenpharmaceutica，beerse，比利时)。lyoc是通过冻干直接置于泡罩中并随后密封的水包油乳液而制成多孔固体小薄片。这种小薄片能够容纳高剂量药物并迅速崩解，但机械强度较差(参见ep0159237)。quicksolv片剂采用通过冷冻基质制剂的水性分散体或溶液而形成多孔固体基质的类似技术制成。该方法通过使用过量的酒精除去水(溶剂萃取)而进行。
在其他实施方式中，基于牙线的片剂技术(例如，flashdose,biovail,mississauga,on,加拿大)能够用于使用称为切线(shearform)形式基质的牙线生产包含地匹福林的速溶舌上、口腔或舌下片剂。该牙线通常由诸如蔗糖、右旋糖、乳糖和果糖的糖类组成。在类似于制造棉花糖的热加工机中，这些糖通过闪熔和离心力的同时作用而转变为牙线。参见美国专利no.5,587,172、5,622,717、5,567,439、5,871,781、5,654,003和5,622,716，其每一个专利均通过引用以其整体结合于本文中。所产生的纤维通常本质上是非晶态的，并且会部分重结晶，从而导致牙线自由流动。这种牙线能够与地匹福林和药用赋形剂混合，然后压制成具有快速溶解特性的片剂。
其他技术也能够用于配制本发明的快速崩解或溶解的舌上、口腔或舌下片剂(sastry,etal.,2000,pharmsci.technoltoday3:138-145；changetal.,2000,pharmaceuticaltechnology24:52-58；sharmaetal.,2003,pharmaceuticaltechnologynorthamerican10-15；allen,2003,internationaljournalofpharmaceuticaltechnology7:449-450；dobetti,2000,pharmaceuticaltechnologyeurope12:32-42；vermaandgarg,2001,pharmaceuticaltechnologyon-line25:1-14)。这些技术之一的直接压制需要将超级崩解剂引入制剂中，或使用高度水溶性的赋形剂，以实现片剂的快速崩解或溶解。直接压制在片剂形成过程期间不需要使用水分或热量，因此对于配制和压制包含对水分敏感和对热不稳定的药物的片剂非常有用。然而，当用于获得合适硬度的片剂而不损害其快速崩解能力时，直接压制法对赋形剂的类型和比例以及压制力(cf)的变化非常敏感。正如本领域技术人员将理解的，为了使舌下给药的片剂释放药物剂量达到最大吸收速率和吸收程度，片剂在插入舌下腔后必须几乎立即崩解。精确选择和评价用于配制片剂的赋形剂的类型和比例，能够控制把控(harness)程度和崩解速率。压制力(cf)还能够进行调节，而使片剂具有较低的硬度(h)并且崩解更快。独特的包装方法如条状包装可能会需要，以补偿快速崩解的直接压制片剂的极脆性问题。
地匹福林组合物的药物制剂还可以配制成用于口腔、舌上和舌下给药的速溶膜(fdf)或快速溶解膜或口溶膜(odf)或薄口服膜。这些技术是本领域内已知的，并且在描述于，例如，美国专利no.7,067,116；7,025,983；6,923,981；6,596,298；和美国公开申请no.20040247648中，其每一个均以其全部内容专门结合至本文中。在这样的实施方式中，除了地匹福林之外，速溶口服膜剂还能够包含成膜剂和至少一种以下附加成分：水，抗微生物剂，增塑剂，调味剂，唾液刺激剂，凉爽剂，表面活性剂，稳定剂，乳化剂，增稠剂，粘合剂，着色剂，甜味剂，香料，甘油三酯，防腐剂，聚环氧乙烷，丙二醇等。以非限制性实例举例而言，本文所描述的口腔、舌上或舌下速溶口腔膜能够包含选自以下的成膜剂：支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物，直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖(levan)、菌多糖(elsinan)、胶原蛋白、明胶、玉米蛋白(zein)、面筋(gluten)、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。在某些方面，速溶膜能够还包含掩味剂，例如，离子交换树脂。在某些实施方式中，适用于本发明的溶膜离子交换树脂是水不溶性的，并由包含共价键合的属于离子型的或能够在合适的ph条件下电离的官能团的药理学上惰性的有机或无机基质构成。有机基质可以是合成的(例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如，改性纤维素和葡聚糖)。无机基质也能够是，例如，通过加入离子基团改性的硅胶。共价键合的离子基团可以是强酸性的(例如，磺酸)、弱酸性的(例如，羧酸)、强碱性的(例如，季铵)、弱碱性的(例如，伯胺)或酸性和碱性基团的组合。在还有的其他方面中，速溶膜能够包含改性淀粉，这种改性淀粉能够显著改善整体稳定性和膜对包括热和湿气在内的不利因素的抗性，从而具有更好的产品性能和延长的存储寿命。改性淀粉还能够使更多固体能够溶解于口腔、舌上或舌下膜中(最高达未改性淀粉可达到的量的两倍)。在某些实施方式中，改性淀粉包括改性玉米淀粉、改性木薯淀粉、酸和酶水解玉米和/或马铃薯淀粉、次氯酸盐氧化淀粉、酸稀释淀粉、乙基化淀粉、交联淀粉、羟丙基化木薯淀粉、羟丙基化玉米淀粉、预糊化改性淀粉等。
适用于口腔、舌上和舌下给药的地匹福林组合物的药物制剂包括舌下片剂—易于在口腔中熔化、迅速溶解且几乎没有或没有残留的片剂；舌下带—与片剂类似，它们易于熔化于口腔中并迅速溶解；多功能片剂—用于口服或舌下(或口腔)给药的可溶性片剂，通常也适合于注射制剂；舌下滴剂-滴于舌头下方的浓缩溶液；舌下喷雾-对舌头喷雾；锭剂-实行计量和患者控速的舌下、口腔和口服给药的组合；泡腾口腔或舌下片剂—这种方法驱使药物更快地穿过粘膜。
药物制剂可以配制成用于通过注射，例如，通过推注或连续输注进行肠胃外给药。注射的制剂可以单位剂型，例如，在安瓿瓶或多剂量容器中，与添加的防腐剂一起存在。该组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、纳米颗粒悬浮液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以粉末形式或以仅需要添加无菌液体载体，例如，在使用前立即使用盐水或无菌无热原水的冷冻干燥(冻干)条件保存。即席注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮剂可以包含增加悬浮剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，所述悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度而允许制备高浓度溶液的试剂。
药物制剂也可以配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射而给药。因此，例如，该化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐进行配制。
对于口腔或舌下给药，该组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、含片、膜剂或凝胶剂的剂型。这种组合物可以包含基于调味的活性成分，如蔗糖和金合欢树胶或黄芪胶。
药物制剂也可以配制成直肠组合物如栓剂或直肠灌肠剂，例如，含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物制剂也可以局部给药，即通过非全身性给药。这包括在表皮或口腔外部给药本公开的化合物，并将该化合物滴入耳、眼和鼻中，而使该化合物不会大量进入血流。相对而言，全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的药物制剂包括适合穿过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适于给药于眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。
通过吸入给药的药物制剂很方便地由吹入器、喷雾器加压包装或其他递送和气溶胶喷雾的方便方式很方便地递送。加压包装可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量进行决定。可替代地，对于通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采取干粉组合物，例如，化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物，或其中该药物活性分子作为稳定化的纳米粒子嵌入的大孔颗粒的形式。该粉末组合物可以以单位剂型，例如，粉末可以借助吸入器或吹入器从其中给药的胶囊，药筒，明胶或泡罩包装的形式存在。
应该理解的是，除了上述特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可以包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的常见的其他试剂，例如，适合于口服给药的那些就可以包括调味剂。
本文所述的化合物或组合物能够在囊泡，例如，脂质体中进行递送(参见，例如，langer,science1990,249,1527-1533；treatetal.,liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-berestein,fidlerandisaiah,ed.,liss,n.y.,pp.353-365,1989)。本文所述的化合物和药物组合物也能够在控释系统中进行递送。在一个实施方式中，可以使用泵(参见，sefton,crccrit.ref.biomed.eng.1987,14,201；buchwaldetal.surgery,1980,88,507；saudeketal.n.engl.j.med.1989,321,574)。另外，控释系统能够置于治疗靶标附近(参见，goodson,medicalapplicationsofcontrolledrelease,1984,vol.2,pp.115-138)。本文所述的药物组合物也能够包含适合口服使用，例如，作为片剂、搽剂、锭剂、水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的活性成分。旨在口服的组合物可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且这些组合物可以包含一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的试剂，以提供药学上简练而可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或金合欢树胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过已知技术进行包衣而掩蔽药物的味道或延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的药效。例如，水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素也可以适当采用。口服制剂也可以作为硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊剂存在，其中所述活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油介质，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液包含与适合于制备水性悬浮液的赋形剂掺混的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和金合欢树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基-氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油如液体石蜡中而配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。诸如上述的甜味剂和调味剂都可以添加而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚而防腐。
适用于通过添加水而制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺混的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上面已经提到的那些进行举例说明。其他赋形剂，例如，甜味剂、调味剂和着色剂，也可以存在。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而防腐。
药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如，大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如，脱水山梨醇单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂，例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以包含镇痛剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以是以无菌可注射水溶液的形式。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格(ringer)氏溶液和等渗氯化钠溶液。为了增加水溶性，在该药物组合物中可以包含增溶剂如环糊精。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射水包油微乳剂，其中所述活性成分溶解于油相中。例如，活性成分可以首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入水和甘油的混合物中，并加工而形成微乳液。可注射溶液或微乳剂可以通过局部推注而引入患者的血流中。可替代地，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给药溶液或微乳剂，可能是有利的。为了维持这样的恒定浓度，可以使用连续静脉内输送装置。这种设备的一个实例是delteccadd-plustm5400型静脉泵。该药物组合物可以是用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮剂可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射纳米颗粒悬浮液，例如，无菌水中的纳米颗粒悬浮液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸在可注射剂的制备中找到用途。
药物组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式进行给药。这些组合物能够通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，并因此在直肠中熔化而释放药物。这样的材料包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
对于局部使用，能够使用包含本发明的化合物或组合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液剂或悬浮剂等。正如本文所用，局部应用能够包括漱口水和含漱剂。
本公开内容包括含地匹福林或地匹福林盐如地匹福林盐酸盐的口溶片剂。口溶片剂能够在5分钟或更短，2分钟或更短，1分钟或更短，或30秒或更短时间内溶解于口腔中。片剂包含(基于地匹福林游离碱)1mg至100mg地匹福林，1mg至50mg地匹福林，1mg至20mg地匹福林，1mg至10mg地匹福林，5mg地匹福林或3.0mg地匹福林。口溶片剂包含水溶性聚合物，如明胶或hpmc。水溶性聚合物能够占该片剂的1％至60％w/w，1％至50％w/w或10％至50％w/w。该片剂能够包含甜味剂，如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、麦芽糖醇、甜菊糖或前述任何一种的组合。该片剂能够包含缓冲液。该片剂能够包含聚维酮，例如，1％至30％w/w，或5％至25％w/w聚维酮。口溶片剂能够是在给药后45分钟或30分钟内能够提供与美国fda批准的注射性肾上腺素剂型基本相同的肾上腺素血液水平的地匹福林或地匹福林盐片剂。
药物组合物可以通过局部使用合适的鼻内载体和递送装置，或通过透皮途径，使用本领域普通技术人员众所周知的那些形式的透皮皮肤贴剂，以鼻内形式进行给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中，剂量给药当然将是连续的而不是间歇的。药物组合物可以包含用各种稳定剂如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、月桂基硫酸钠、聚乙烯醇稳定化的亚微米/纳米颗粒形式的活性成分。药物组合物可以包含与环糊精包合复合物形式的活性成分。
剂量
所给药的药物组合物的量将首先取决于所治疗的哺乳动物。在将药物组合物给药于人类受试者的情况下，每日剂量通常由开处方的医生决定，通常根据个体患者的年龄、性别、饮食、体重、总体健康状况和反应、患者症状的严重程度、要治疗的确切适应症或病症，要治疗的适应症或病症的严重程度、给药时间、给药途径、组合物的处置、排泄速率、药物组合以及处方医师的酌处而变化剂量。而且，给药途径可以根据病症及其严重程度而变化。优选该药物组合物是单位剂型。以这种形式，制剂细分为包含适量的活性成分的单位剂量，例如，达到所需目的的有效量。确定用于特定情况的合适剂量都处于本领域技术范围内。通常而言，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量少量增加，直到达到这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可以将每日总剂量分开并在一天中分批给药。考虑到如上所述的因素，将根据主治医生(医师)的判断调节本文所述化合物以及合适的其他治疗剂和/或疗法的给药量和频率。因此，待给药的药物组合物的量可以宽泛地变化。给药的量可以为每天约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重(以单剂量或分剂量给药)，更优选每天至少约5mg/kg体重。地匹福林的具体治疗剂量能够包括，例如，约0.01-约200mg的化合物，或约0.05-约50mg。单位剂量制剂中活性化合物的量可以根据具体应用为约0.01-150mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.1-20mg、0.1-10mg、0.1-5mg、0.1-3mg、2.5mg、2mg或1.5mg地匹福林进行变化或调节。
在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，仍可以采用更大剂量而不会引起任何有害副作用，例如，通过将这种大剂量分成多个小剂量进行全天给药。给药的量将根据所用化合物的特定ic50值而变化。在化合物不是唯一疗法的组合应用中，给药较少量的化合物并且仍然具有治疗或预防作用，是有可能的。
通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
实施例
实施例1.单次口服给药小鼠后地匹福林的药代动力学曲线
将约14周龄、体重28-31g的雄性c57bl6小鼠置于麻醉室中，并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉。约5分钟后，在没有反射(夹趾)的情况下，小鼠在t＝0时(给药前)通过眼眶后窦(retroorbitalsinus)放血。从眼眶后窦采集25μl体积的全血，并加如到40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中。然后立即以21.2mg/kg(相当于10mg/kg外消旋肾上腺素)的剂量将盐酸地匹福林配制成水溶液口服剂量给药于小鼠(n＝3)。口服给药后，在剂量给药后的以下时间点在麻醉之下对小鼠进行眶后放血：15、30、1h、2h、4h和6h。回收并铺板约45μl的稀释血浆。
使用经过验证的lc/ms/ms方法(keystonebioanalytics，northwalespa)分析血浆样品中的肾上腺素。表1总结了口服盐酸地匹福林的pk分析结果，以及实施例2和3中所示的ip和im给药的那些pk分析结果。
图1显示了在t0(给药前)、15min、30min、1h、2h、4h和6h时间点的平均血浆肾上腺素浓度。该实施例连同实施例2和3一起证实，口服、im和ip给药后，地匹福林迅速被吸收并生物转化为肾上腺素。
实施例2.单次ip注射小鼠后地匹福林的药代动力学曲线
将约14周龄、体重28-31g雄性c57bl6小鼠置于麻醉室中，并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉。约5分钟后在没有反射(夹趾)的情况下，在t＝0时通过眶后窦对小鼠放血。从眼眶后窦采集全血25μl，加入到40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中。然后立即对小鼠(n＝3)腹膜内(ip)注射浓度为1.06mg/kg(相当于0.5mg/kg外消旋肾上腺素)配制为水溶液的盐酸地匹福林。ip给药后，然后在以下时间点于麻醉之下对小鼠眶后放血：5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h。回收并铺板约45μl的所述稀释血浆。
使用经验证的lc/ms/ms方法分析血浆样品中的肾上腺素。图2显示了在t0(给药前)、5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h时间点的平均血浆肾上腺素浓度。正如数据表明，ip给药后地匹福林迅速吸收，并在几分钟内迅速体内转化为肾上腺素。
实施例3.地匹福林0.57mgim(游离碱，等效于0.3mg外消旋肾上腺素)与肾上腺素0.3mgim之间的耐受性比较
该实施例的目的是证明当以相同的等效肾上腺素剂量通过im注射给药时，地匹福林比肾上腺素具有更好的耐受性。六只约14周龄、体重28-31g的雄性c57bl6小鼠放入麻醉室，并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉。约5分钟后并在没有反射(夹趾)的情况下，小鼠在t＝0时(剂量给药前)通过眼眶后窦进行放血。从眼眶后窦采集全血25μl，加入40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中。
然后立即对三只小鼠进行肌内注射(im)盐酸地匹福林0.636mg(相当于0.3mg外消旋肾上腺素)，并对三只小鼠进行im剂量给药肾上腺素酒石酸氢盐0.546mg(0.3mg游离碱)。im给药后，在以下时间点于麻醉之下对小鼠进行眶后放血：5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h。回收并铺板约45μl血浆(3.85倍稀释，详细参见实施例1)。在整个研究过程中，三只剂量给药盐酸地匹福林的小鼠看来都是正常的，并且没有显示任何痛苦或疾病的迹象。im注射后约5分钟，用肾上腺素酒石酸氢盐给药的动物是冷淡的和无精打采的。化合物给药后约20分钟，发现该组中三分之二的小鼠死亡，其鼻子和嘴巴流出粉红色流体。盐酸地匹福林和肾上腺素酒石酸氢盐组的血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线分别如图3a和图3b中所示。如图3a中数据所示，一旦im注射，盐酸地匹福林被迅速吸收并迅速转化为肾上腺素。图3b表明以0.3mg的相同当量剂量im注射肾上腺素导致血浆中肾上腺素浓度比地匹福林(c最大)高约10-100倍，这解释了肾上腺素im的急性毒性。该实施例举例说明了通过im注射给药潜在意外过量剂量的肾上腺素的危险，这是由于血液中肾上腺素迅速升高至致死水平。另一方面，由于向肾上腺素的转化通过负责前药向肾上腺素转化的酶的可用性进行调节，大大降低了通过im给药地匹福林的过量给药的安全风险。因此，我们认为，与直接注射肾上腺素相比，当通过注射给药时，地匹福林是一种更安全的肾上腺素来源，因为直接注射肾上腺素可能存在过量的风险。
实施例4.c57bl/6j小鼠的肿瘤诱导阶段和肿瘤发展阶段时以地匹福林活性作为单一药剂治疗皮下b16-f10同源黑色素瘤的活性评价
这项临床前研究评价了作为单一药剂口服给药地匹福林15.3mg/kg(游离碱，相当于8mg/kg外消旋肾上腺素)治疗c57bl/6j小鼠的肿瘤诱导和肿瘤发展阶段的皮下b16-f10同源黑色素瘤肿瘤的体内治疗活性。表2中总结了该研究的实验设计。
注意：x＝体重，临床观察结果，肿瘤尺寸(仅在诱导后，由宏观卡尺测量确定)。
y＝在第8天(肿瘤接种后第8天)，在进行x后，将动物随机分为两个等组，一组继续接受每日载体，而另一组从第8天开始每日接受药物。
z＝执行x后处死动物
在细胞接种后第8天进行动作y。
根据研究设计，在肿瘤接种之前7天开始治疗(第-7天)。表3中显示了每个研究组中的测试制品给药和动物数量。
注意：n：动物数；对于组1a和1b，在第二次随机分组当天开始剂量给药(第二次随机分组在第8天进行)。对于组2，在细胞接种当天开始剂量给药。剂量给药体积：基于体重调整剂量给药体积(8μl/g)。
研究的终点包括以下各项：肿瘤生长抑制(tgi)；在给定天的中位数肿瘤体积的减少；将追踪所有动物的存活率，并计算每组的中位存活时间(mst)和寿命增加(ils)。
肿瘤生长抑制百分比(tgi％)是抗肿瘤有效性的指标，并表示为：tgi(％)＝100×(1-t/c)，其中t和c分别是给定天的治疗组和对照组的中位数肿瘤体积。
每只小鼠的终点是肿瘤体积>3000mm3或动物极度不适(例如，疼痛，癫痫发作，呼吸困难等)。寿命增加(ils)如下进行计算：ils(％)＝100×[(药物治疗组中位数生存时间/载体组中位数生存时间)–1](％)
本研究使用了雌性c57bl/6j小鼠(shanghailingchangbio-technologyco.ltd(lc,上海,中国；动物证书号(animalcertificateno.):2013001825675)。接种时，小鼠7-8周龄，体重16.2-18.6g。将鼠饲养于恒温(22～24℃)和湿度(60％-70％)的独立通风笼(individuallyventilatedcage)(ivc)系统中，每只笼子中有5只动物。整个研究期间动物自由使用标准小鼠饮食(经co60辐射灭菌的干颗粒食品)和水。
在研究中使用的测试制品是盐酸地匹福林(1.9mg/ml的游离碱，预先配制的剂量溶液)或载体(含有0.005wt％的苯扎氯铵作为防腐剂的纯净水)。每个都储存于4℃下。b16-f10肿瘤细胞在37℃在空气中5％co2的气氛中以处于补充有10％胎牛血清的dmem培养基中的单层培养物体外保存。常规每周两次将肿瘤细胞传代培养。收获指数生长期生长的细胞，并计数肿瘤接种。
每只小鼠在右胁区域皮下接种处于0.1mlpbs中的2×105个b16f10肿瘤细胞，进行肿瘤发育。在接种前7天开始治疗。按照“研究设计表3”中所示的预定方案，将试验制品给药于携瘤小鼠。肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。
第一次分组：在第7天，对所有30只动物称重，并将体重用作数字参数以将所选动物随机分为两组，以最小化系统误差。剂量给药如表4所示。
注意：n：动物数。
第二次分组：在第8天，基于肿瘤体积将组-1的所有20只动物随机分为两组(1a和1b)。剂量给药如表5所示。
两种随机方案均使用studydirectortm软件(studylogsystems,inc.ca,美国)进行。选择一种体现各组之间体重或肿瘤体积变化最小的最佳随机设计(通过匹配分布方法(matcheddistributionmethod)生成)进行组分配。
根据研究设计，在接种前7天开始治疗(表2)。
接种肿瘤细胞后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测时，检查动物肿瘤生长和治疗对正常行为如活动能力、食物和水消耗、体重增加/减少(每周两次或三次测量体重)、眼睛/毛发无光泽的任何影响和任何其他异常影响。根据每个子组中的动物数量记录死亡和观察到的临床体征。
使用卡尺在二个维度每周两次或三次测量肿瘤体积，以mm3为单位的体积使用以下公式估算：v＝0.5a×b2其中，a和b分别是肿瘤的长和短垂直直径。剂量给药方案以及肿瘤和体重测量在层流柜(laminarflowcabinet)中进行。
在第17天，对肿瘤体积超过3000mm3的小鼠实施安乐死，并在第19天终止整个研究。此外，组1-b中的#15小鼠由于操作错误而在第13天死亡，而组1-a中的#7小鼠发现在第18天由于肿瘤溃疡而死亡。
使用独立-样本t-检验(independent-samplesttest)或mood中值检验(mood’smediantest)，对接种肿瘤后第5天、第14天和第19天获得的数据进行各组之间的肿瘤体积差异的统计分析。
通过kaplan-meier方法分析存活时间。感兴趣的事件是单个肿瘤体积达到3000mm3的终点或动物死亡。存活时间定义为从肿瘤细胞接种后的当天到动物死亡或安乐死的当天的时间。对于每组，计算中位数生存时间(mst)，相应的95％置信区间和寿命增加(ils)。还为每组构建了kaplan-meier曲线，并使用对数秩检验(log-ranktest)比较各组之间的生存曲线。
所有数据在spss(统计产品和服务解决方案(statisticalproductandservicesolutions))18.0版(ibm，armonk，ny，美国)或graphpadprism5.0中进行分析。p值四舍五入到小数点后三位，除了原始p值小于0.001表示为p<0.001。所有测试都双面(two-sided)进行。p<0.05被认为具有统计学显著性。
在肿瘤诱导和发育的治疗期间，在治疗组之间未观察到体重差异(参见图4)，并且在研究期间未观察到药物相关的死亡。因此，每天以15.3mg/kg(游离碱)给药盐酸地匹福林对体重没有影响。
口服给药地匹福林被证实能够在肿瘤细胞接种后显著抑制b16f10肿瘤形成。图5显示了在b16f10癌细胞接种后5天，用地匹福林和载体治疗的小鼠的平均肿瘤体积。正如数据所示，在诱导肿瘤的早期阶段期间，用盐酸地匹福林治疗的小鼠的肿瘤体积明显小于用载体治疗的小鼠(6.2±1.1mm3相对于16.4±2.5mm3，p<0.01，独立t-检验)。这一观察结果表明，地匹福林在接种部位诱导癌细胞的杀灭。
与载体相比，在b16f10肿瘤细胞接种小鼠后14天，口服给药地匹福林还导致中位数肿瘤体积显著减小。图6所示的是在b16f10癌细胞接种后14天用地匹福林和载体治疗的小鼠的中位数肿瘤体积。正如数据所示，地匹福林治疗的小鼠的中位数肿瘤体积明显小于载体治疗的小鼠(827mm3相对于1060mm3，p<0.05，mood中位数检验)。
在构建肿瘤后口服给药地匹福林还证实抑制了b16f10肿瘤生长。基于肿瘤体积(组1a的平均肿瘤体积145.5±30.8mm3相对于组1b的145.6±35.6mm3)在b16f10肿瘤接种之后8天将载体治疗小鼠(组1，n＝20)随机分成每组10只的两个等同组(1a和1b)。尽管组1a小鼠继续接受载体，而组1b小鼠从第8天开始每天口服给药地匹福林。在第19天，与载体治疗组相比，地匹福林治疗组的平均肿瘤体积减少了约18％(2997.2±341.6)mm3相对于3668.0±311,9mm3)。数据也显示于图7中。
与载体相比，口服给药地匹福林在c57bl/6j小鼠的皮下b16f10肿瘤治疗中显著延长了生存时间。不同组的存活时间显示于表6。这些组的kaplan-meier存活曲线如图8中所示。使用对数秩检验比较组间的生存曲线。与载体治疗组1a相比，地匹福林治疗组1b的寿命(ils)显著增加(12％，p＝0.038)。与载体相比，地匹福林治疗组2的寿命延长了6％。尽管寿命的增加没有达到统计学显著性(p＝0.175)，但这支持了与载体相比，地匹福林提供了生存优势的事实。所述两个接受地匹福林治疗的组1a和2的生存时间如预期无统计学差异(p＝0.448)。
1相对于载体对照；2组-1b相对于组-2，p＝0.448。
实施例5.地匹福林治疗c57bl/6小鼠的流感a(h1n1pdm)病毒感染的功效
这些实验表明，用地匹福林口服治疗小鼠能够帮助预防死亡并减少由于流感引起的体重减轻。在c57bl/6j小鼠中测试了地匹福林对a/california/04/2009(h1n1pdm)病毒感染的影响。
将来自jacksonlaboratories的12只雌性c57bl/6j小鼠(barharbor，me，18-20g)通过i.p.注射氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)(50/5mg/kg)进行麻醉，然后鼻内(i.n.)暴露于75-μl流感病毒悬浮液。根据先前小鼠滴定研究的结果，病毒的感染接种量为90％的致命挑战剂量。六只小鼠感染后24小时p.o.给药一次盐酸地匹福林(0.16ml，配制成1.06mg/ml溶液，相当于0.5mg/ml肾上腺素)，剂量为8.48mg/kg(相当于4mg/kg肾上腺素)。以相同的剂量方案向其他六只小鼠给药安慰剂(仅化合物载体)。在感染后(p.i.)第3天和第6天对来自治疗组和安慰剂组的三只小鼠实施安乐死，并收集肺组织。称重组织并给出从0(未受影响)到4(所有四个肺叶-或整个肺-均变色/变暗)的出血评分。肺称重并冷冻于-80℃下。
将肺组织解冻并在1ml细胞培养基中匀浆，并在用汇合mdck细胞接种的96-孔微孔板中通过终点稀释(10-倍稀释)对匀浆进行滴定。培养基是含10iu/ml猪胰蛋白酶、1μg/mledta和50μg/ml庆大霉素的mem。将微孔板在37℃下孵育5天，然后读取每个孔中的病毒细胞病变作用。使用reed-muench方程确定来自每个肺的50％细胞培养物感染剂量(ccid50)。
数据的统计分析：计算第0天体重的个体体重百分比。使用双向anova进行小鼠体重和肺病毒滴度统计，然后进行检验后bonferroni多重比较。在治疗组和安慰剂组之间进行统计学比较。所有统计分析均使用prism7.0(graphpadsoftware，sandiego，ca)进行。
在感染期间的体重变化在图10中以图形显示。在第5天和第6天i.p.的安慰剂组和治疗组之间的小鼠体重差异显著(p<0.05)，而在所述6天的观察期间接受地匹福林治疗的小鼠体重损失较少。
在两个治疗组中，目测肺出血得分为0-3。在p.i.第3天或第6天，治疗组和安慰剂组之间肺组织中的流感病毒滴度没有显著差异(图11)。药物治疗组在p.i第6天比p.i.第3天的肺组织中病毒滴度更低(p<0.05)。这p.i.两天之间对于安慰剂组的肺病毒滴度没有明显差异(p＝0.42)。值得注意的是，尽管在p.i.第6天具有肺病毒滴度，但一只治疗小鼠在病毒攻击期间却保持了体重。
总之，在这项研究中，在病毒攻击后24小时，用单剂量的8.48mg/kg地匹福林盐酸盐治疗小鼠。与安慰剂相比，体重减轻较少证明所治疗的小鼠病情较轻(p<0.05)。与安慰剂相比，经治疗的小鼠在第6天的平均肺病毒滴度略低，差异无统计学显著性。药物治疗组在p.i第6天比p.i.第3天的肺组织中病毒滴度显著更低(p＜0.05)。这p.i.两天之间对于安慰剂组的肺病毒滴度没有显著差异(p＝0.42)。值得注意的是，尽管在p.i.第6天具有肺病毒滴度，但一只治疗小鼠在病毒攻击期间却保持了体重。
实施例6.地匹福林在mrsa感染的腹膜炎-脓毒症模型中的抗菌活性
该实施例验证了地匹福林的体内抗菌活性。
两(2)组c57bl/6j的6-8周龄雌性小鼠(体重约20g)以每组10只小鼠，ip注射体积为200μl的2×108cfu/ml甲氧西林(methicillin)抗性的金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(mrsa)nrs71-sanger252。相对于细菌接种在t＝-5天开始，通过口服管饲法向治疗组给药15.3mg/kg的地匹福林(游离碱)。细菌接种后最高至7天每天剂量给药一次。在第0天至第7天每天测量一次体重，实验终点为7天存活。对感染后低于原始重量20％的动物实施安乐死。感染后四小时(4小时)，从每组中的4只动物中抽血，并通过标准铺板检测法确定细菌载量。将每个血样用连续对数稀释液稀释，并且将10稀释液(100-10-9)一式两份用5％的绵羊血铺板于tsa上。这些板在37℃孵育24小时，此时计数形成的菌落并测定cfu/ml。载体组中的一只小鼠在感染后第二天就发现死亡，而在感染后最高达7天没有发生后续死亡。在感染后最高达7天，治疗组中没有小鼠死亡。载体治疗组感染后4小时的血液细菌计数显著高于药物治疗组(p＜0.05，双尾未配对t-检验(two-tailed,unpairedt-test)，图9)。
实施例7.地匹福林盐酸盐口溶片剂的制备
首先将明胶(100mg)溶于40℃的去离子水(5.0g)中，从而获得澄清溶液。然后加入表7中列出的其他非活性成分，并在室温下溶解于明胶溶液中。最后加入并溶解盐酸地匹福林(635.2mg)，从而获得药物溶液，用移液管将其分配到泡罩袋(blisterpocket)中(593.5mg/袋)。将装满的泡罩包装置于干冰上2h，并且转移到冷冻干燥瓶中，将其连接到歧管冷冻干燥器上并冻干24h。这样获得的含有63.5mg盐酸地匹福林/片的片剂能够很容易地从泡罩包装中取出并储存于玻璃瓶中。检查片剂的表面光滑度/雅洁度(elegance)和脆度。以相同的方式制备口溶5mg盐酸地匹福林片剂，不同的是将535mg的药物溶液分配到每个泡罩袋中。
体外溶解测试。将一粒药片小心地滴入2ml预热至37℃的温和搅拌的模拟唾液中。使用智能手机计时器记录片剂完全溶解的时间。
体内溶解/味道测试。在健康成年男性志愿者的舌头上放一粒药片。在没有咀嚼或吞咽的情况下保持闭嘴。使用智能手机计时器记录片剂完全溶解的时间。之后，检查受试者口腔是否有未溶解的片剂残留物。然后要求志愿者描述味道、口感和可能的刺激。
实施例8.兔单次口服给药后地匹福林的药代动力学研究
在研究开始时，将年龄为3.2月龄而体重3.4-3.6千克的雌性新西兰白兔用于本研究。通过耳标和笼标签识别动物。在研究开始时，动物是健康的。在同一个房间内，每个笼子中饲养一只动物。主要围栏(primaryenclosure)按照《美国农业部动物福利法(animalwelfareact)》(9cfr，第1、2和3部分)的规定以及《实验动物的护理和使用指南(guideforcareanduseoflaboratoryanimals)》(ilar出版物，2011年，美国国家科学院出版社)中的说明进行。给动物喂食经认证的实验室饮食(certifiedrabbitdiethf5325)。向动物随意供水。两组动物通过橡胶口部饲管po给予配制为处于纯净水中的2.12mg/ml溶液的盐酸地匹福林(相当于1mg/ml外消旋肾上腺素游离碱)，然后用5ml水冲洗。向第三组动物po给予配制成口溶片剂的盐酸地匹福林。使用布约束器(clothrestrainer)手动约束动物。根据表8中所示的研究设计，在适当的天在0小时开始剂量给药。
在适当的时间点通过直接静脉穿刺从动物的耳血管中采集全血样品(～0.5-1ml)，并将其置于k2edta管中(作为抗凝血剂)。将血样在4℃下以3000g离心5min。在整个处理过程中，所有样品均保持冷却。将血浆样品(250μl)等分于艾本德(eppendorf)管中的50μl6wt％偏亚硫酸氢钠溶液中，并放入设定为保持约-70℃的冰箱中，直到以干冰运输至keystonebioanalytical进行肾上腺素血浆浓度分析。
pk分析结果总结于表9中。
c最大：最大血浆浓度(各个兔子c最大值的平均值±sem)；t最大：达到最大血浆肾上腺素浓度的时间(各兔子的t最大值的平均值±sem)；auc0-最后：血浆浓度相对于时间的曲线之下的面积(各兔子auc值的平均值±sem)。t最大是每只兔子中出现肾上腺素浓度最高峰值的时间。t最大受实验设计的限制，因为它是基于所定义的血液采样时间的离散变量。
平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线如图12-图14。该实施例验证了以下内容：(a)口服给药后，肾上腺素生物利用度随盐酸地匹福林剂量而增加；(b)在相同剂量下，盐酸地匹福林口溶片剂提供比经口部管饲法给予的盐酸地匹福林口服溶液高得多的肾上腺素生物利用度；(c)与0.3mgim肾上腺素相比，过敏反应的标准护理，63.5mg盐酸地匹福林口溶片剂似乎会在更长的时间内将肾上腺素释放到血流中，从而导致更低c最大，但兔子auc总体相当或甚至更高。
兔子口服给药盐酸地匹福林后肾上腺素缓慢释放到血流中是令人惊讶的，因为当将盐酸地匹福林给药于兔子眼中时肾上腺素会迅速释放的事实(anderson,j.a.etal.，investophthalmolvissci.1980,19:817-23)。丁酰胆碱酯酶(bche，ec3.1.1.8)被认为在兔角膜中将地匹福林转化为肾上腺素中起到主要作用(nakamuram.etal.，ophthalmicres1993，25：46-51)。口服给药盐酸地匹福林后，肾上腺素的c最大低和t最大长，将使其不适合作为紧急处置过敏反应的口服疗法。在过敏性发作中，迅速释放肾上腺素是至关重要的。
不希望受到理论的束缚，本发明人假设，兔子口服给药盐酸地匹福林之后肾上腺素的缓慢释放可能是由兔子血浆中相对较低的丁酰胆碱酯酶(bche，ec3.1.1.8)活性所致。正如oropesaa.l.etal.(ecotoxicolenvironsaf.2014，100：39-43)报道的那样，由于兔血浆中主要的胆碱酯酶是乙酰胆碱酯酶(ache；ec3.1.1.7)，因此兔子不适合作为口服盐酸地匹福林的pk模型。
实施例9.单次口服给予狗后地匹福林的药代动力学研究
根据下表10，在三腿交叉设计中(threelegcross-overdesign)评价了狗中盐酸地匹福林的药代动力学。在研究开始前四天，从四只(n＝4)年龄1.5-6.5岁体重9.8-10.8千克的非首次用于实验的(non-naive)雄性比格犬收集1ml全血，放入4个装有k2edta的冷却管中。将血液处理成血浆，并使用碘化乙酰硫代胆碱作为底物根据ellman方法(ellman,g.l.etal.，biochemicalpharmacology,1961,7：88-95)测定血浆胆碱酯酶活性。分析测试结果总结于表10中。基于血浆胆碱酯酶活性测试结果，为pk研究选择了具有最高血浆胆碱酯酶活性的前三只狗。
这些狗以每个笼子养一只狗进行饲养，并通过耳标和笼子标签进行识别。在研究开始时，动物是健康的。主要围栏按照《美国农业部动物福利法(animalwelfareact)》(9cfr，第1、2和3部分)的规定以及《实验动物的护理和使用指南(guideforcareanduseoflaboratoryanimals)》(ilar出版物，2011年，美国国家科学院出版社)中的说明进行。在给药前将动物禁食至少12小时，并在剂量给药后4小时返回。向动物随意供应水。
依照研究设计表(表11)，在合适当天的0小时开始给药。作为对照，包括了过敏反应标准护理的第一腿im0.3mg肾上腺素。肌内剂量经由25号针头和注射器向左或右大腿外侧给药。在给药之前，夹住给药部位除毛并用酒精洗净。口溶片剂通过将一粒片剂放置于狗舌头上剂量给药。将狗嘴套轻轻保持关闭1-2分钟。在这段时间之后，张开狗嘴观察片剂已完全溶解。
在适当的时间点通过直接静脉穿刺从狗的颈静脉采集全血样品(～0.5-1ml)，并将其置于k2edta管中(作为抗凝血剂)。将血样在4℃下以3000g离心5min。在整个处理过程中，所有样品均保持冷却。将血浆样品(250μl)等分于艾本德(eppendorf)管中的50μl6wt％偏亚硫酸氢钠溶液中，并放入设定为保持约-70℃的冰箱中，直到以干冰运输至keystonebioanalytical进行肾上腺素血浆浓度分析。
c最大：最大血浆浓度(各狗c最大值的平均值±sem)；t最大：达到最大血浆肾上腺素浓度的时间(各狗t最大值的平均值±sem)；auc0-最后：血浆浓度相对于时间的曲线之下的面积(各狗auc值的平均值±sem)。t最大是每只狗中出现最高峰值肾上腺素浓度峰值的时间。t最大受实验设计的限制，因为它是基于所定义的血液采样时间的离散变量。
以下总结了狗中盐酸地匹福林的pk分析结果(表12)。统计分析使用单向anova(one-wayanova)，然后进行土耳其多重比较检验(turkey’smultiplecomparasionstest)而完成。所有统计分析均使用prism7.0(graphpadsoftware，sandiego，ca)进行。
向比格犬给药盐酸地匹福林口溶片剂后，血浆肾上腺素浓度迅速升高。与具有可比较的t最大的肾上腺素标准im0.3mg注射液相比，盐酸地匹福林口溶5mg片剂提供了2倍的c最大和auc最后。与5mg盐酸地匹福林口溶片剂(对于c最大p<0.05，对于aucp<0.01)或标准肾上腺素im0.3mg(对于c最大和auc这两者p<0.01)相比，盐酸地匹福林63.6mg产生的肾上腺素水平明显更高。所有治疗组中的t最大均无显著差异(p>0.6)。该实施例证实，盐酸地匹福林odt能够在狗中产生与作为紧急处置过敏反应所选药物的标准肾上腺素im0.3mg统计学相当水平的肾上腺素。参见图15和图16。
本公开进一步涵盖以下方面。
本公开包括口服给药地匹福林或其药用盐用于向受试者系统递送治疗有效量的肾上腺素的用途。
本公开包括口服给药地匹福林或其药用盐用于向受试者系统递送治疗有效量的肾上腺素的用途，其中所述受试者具有对肾上腺素有反应的病症。
该病症能够是呼吸困难。
呼吸困难能够是过敏性反应、哮喘、支气管炎、肺气肿、喘鸣(croup)或呼吸道感染。
该病症能够是过敏反应。该病症能够是过敏反应，并且肾上腺素的治疗有效量是足以减轻该受试者过敏反应的至少一种症状的量。所述病症能够是过敏反应，并且肾上腺素的治疗有效量是足以降低所述受试者暴露于变应原后所述受试者的过敏反应严重程度或抑制过敏反应发作的量。
对肾上腺素有反应的疾病能够是癌症。该癌症能够是皮肤癌、脑癌、神经胶质细胞瘤、肉瘤、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、阑尾癌、泌尿生殖道癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、阴茎癌、子宫颈癌、卵巢癌、冯·希佩尔·林道病(vonhippellindaudisease)、头颈癌、胃肠道癌、肝细胞癌、胆囊癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺肿瘤、垂体瘤、肾上腺肿瘤、血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病或其组合。该病能够是皮肤癌，而皮肤癌是黑色素瘤。地匹福林或其药用盐能够是辅助抗癌治疗，并且该方法包括向该受试者给予至少一种其他抗癌治疗。
对肾上腺素有反应的病症能够是微生物感染。微生物感染能够是细菌、病毒、真菌或寄生虫感染。微生物感染能够是病毒感染，如流感感染。微生物感染能够是细菌感染，如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(mrsa)感染。地匹福林或其药用盐能够是辅助抗微生物剂，并且该方法还包括使用至少一种其他抗微生物剂治疗该受试者的感染。所述其它抗微生物剂能够是抗生素。所述其它抗微生物剂能够是抗病毒剂。
在本公开的方法中使用的地匹福林能够是外消旋地匹福林或l-地匹福林。在本公开的方法中使用的地匹福林能够是盐酸地匹福林或盐酸l-地匹福林。在本公开的方法中使用的地匹福林能够是同位素标记的地匹福林或其药用盐。
在本公开的方法中使用的地匹福林能够是口服溶液、片剂或胶囊的形式。在本公开的方法中使用的地匹福林能够是口服溶液的形式。在本公开的方法中使用的地匹福林能够是口溶片剂或口崩解片剂的形式。在本公开的方法中使用的地匹福林剂型能够包含0.01-150mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.1-20mg、0.1-10mg、0.1-5mg、0.1-3mg、2.5mg、2mg或1.5mg地匹福林。
地匹福林或其盐的治疗有效量能够是足以在受试者中提供0.1-50.0ng/ml的肾上腺素血浆c最大的量。当美国食品药品管理局批准的可注射剂型用于肌内或皮下给药任一情况时，地匹福林或其盐的治疗有效量能够是足以提供基本等同于美国fda批准的含肾上腺素可注射剂型的肾上腺素药代动力学曲线的药代动力学曲线的量。美国fda批准的剂型能够包含用于肌内给药的0.3mg、0.15mg或0.1mg肾上腺素剂型。美国fda-批准的剂型能够包含用于皮下给药的0.3mg、0.15mg或0.1mg肾上腺素剂型。
本公开的某些方法和剂型包括在给药45分钟、给药30分钟、给药15分钟、给药10分钟或给药5分钟内口服给药地匹福林或其盐从而提供治疗有效量的肾上腺素。
本公开提供了一种在能够在2分钟或更短时间内溶解于口腔中的基质中包含地匹福林或地匹福林盐的口溶片剂。本公开的某些剂型包括包含盐酸地匹福林的片剂。该地匹福林或地匹福林盐片剂另外包含水溶性聚合物和甜味剂。水溶性聚合物能够是明胶、hpmc或前述的组合。
所述组合物、方法和制品能够可替代地包含本文公开的任何合适的材料、步骤或组分，由其组成或基本上由其组成。所述组合物、方法和制品能够另外或可替代地配制为不含或基本上不含对于实现所述组合物、方法和制品的功能或目的非必需的任何材料(或物质)、步骤或组分。
本文公开的所有范围均包括端点，并且这些端点能够彼此独立地组合(例如，范围“至多25wt％，或更具体而言5wt％-20wt％”包括端点和“5wt％-25wt％”范围的所有中间值，等等)。本文所述的值包括由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受误差范围，该误差范围将部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的局限。整个说明书中对“一些实施方式”、“实施方式”等的引用是指结合该实施方式描述的具体要素包括在本文所述的至少一个实施方式中，并且可以存在或可以不存在于其他实施方式中。另外，应当理解的是，在各个实施方式中，所描述的要素可以以任何合适的方式进行组合。
所有引用的专利、专利申请和其他参考文献通过引用整体结合于本文中。然而，如果本申请中的术语与所引入的参考文献中的术语矛盾或冲突，则本申请中的术语优先于所引入的参考文献中的冲突术语。
尽管已经描述了具体实施方式，但申请人或本领域的其他技术人员可以想到目前无法预料或目前可能无法预料的替代、修改、改变、改进和实质等同物。因此，所提交的以及可以进行修改的所附权利要求书旨在涵盖所有这样的替代、修改、变化、改进和实质等同物。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！