一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺的制作方法

本发明涉及化药制剂技术领域，具体为一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺。

背景技术：

呼吸系统疾病是危害我国人民健康的常见疾病，近年来，呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率都在增加，盐酸氨溴索是一种呼吸道祛痰病和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。

盐酸氨溴索在临床上的应用广泛，目前，国内盐酸氨溴索的制剂类型有盐酸氨溴索片剂及胶囊，盐酸氨溴索口服溶液剂、盐酸氨溴索缓释胶囊等，这些剂型生物利用度较差，起效缓慢，而且较多出现胃肠道副作用，对于口服不方便的患者，常用到盐酸氨溴索注射剂在氧化和碱性条件下，性能不稳定，分解出游离的氨溴索，会影响药物的质量和安全性，在现有技术中将盐酸氨溴索注射液的ph值控制在比较低或者加入稳定剂以提高其稳定性，但都会在一定程度对于患者带来不适，同时也增加了生产成本，不利于工业化的生产，为此，我们提出了一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺。

技术实现要素：

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺，解决了稳定性差、生产成本较高，不利于工业化生产的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺，包括如下步骤：所述原辅料用料均按照制药厂生产总量10万ml进行量化，根据实际情况，可以进行等比例缩减或优化，

sp1：称量备料；

sp2：配制药液：首先，将80.0kg注射用水加入配液罐中，控制注射用水温度在60～70℃之间，随后，加入763.00g氯化钠、368.00g磷酸氢二钠、101.00g枸橼酸，搅拌循环不少于10分钟使溶解，然后，加入计算称量好的盐酸氨溴索(增加投料1.5％)，搅拌循环不少于20分钟使溶解，调节ph值在4.7～5.3之间后加入预先用1kg水溶解好的10g活性炭，60～70℃搅拌吸附20分钟，之后加注射用水至88kg(管路及粗过滤器中药液重量为12.4kg)，搅拌循环10分钟后冷却到20～30℃之间，取样化验；

sp3：过滤、灌装：首先，用孔径为15μm的钛滤棒在20～30℃粗滤脱炭后，用孔径为0.45μm的滤芯精滤，将氮气管路连接至粗过滤器前，慢慢打开氮气阀门，利用氮气压力将剩余药液尽可能的打至贮液罐，在贮液罐称重确认后，经过孔径为0.22μm的滤芯精滤后下至灌装；

sp4：灭菌、灯检：步骤三所得成品于121℃灭菌15分钟后进行灯检；

sp5：包装。

优选的，所述配制药液过程关键步骤与工艺参数如下：药液配制时间为180-240分钟，配制完成待过滤的存放时间不超过2小时，过滤后至灌装前放置不超过10小时，且灌装操作时间不超过10小时，配制开始至灌装结束总时间不超过16小时。

优选的，所述灌装工艺流程为终端过滤→调火、调装量→充气→灌装→充气→预热→封口→出瓶→清场、清洁。

优选的，所述过滤过程关键步骤与工艺参数如下：过滤压力＜0.01mpa，粗滤/精滤时间10-15分钟，精滤正向压差＜0.01mpa，通入氮气的压力＜0.2mpa，除菌过滤时间16小时以内，且药液终端过滤时间为16小时以内，粗滤/精滤过滤流速为8300～10000ml/min，除菌过滤流速为＜3800ml/min，下药温度≤30℃，正向压差＜0.15mpa。

优选的，所述灭菌工艺流程为码盘→码车→进箱→注水→升温→灭菌→排压→检漏→一次清洗→二次清洗→出箱→清场、清洁。

优选的，所述配制药液过程中用到的设备型号分别为pg-200配液罐，所述过滤、灌装过程中用到的设备型号分别为pg-2000存液罐，qcl160立式超声波清洗机，szax62隧道灭菌干燥机，agf16立式灌装封口机，所述灭菌、灯检过程中用到的设备型号分别为asm型安瓿水浴灭菌器，dj-600灯检机。

优选的，所述药液精滤以及药液除菌过滤时使用的滤芯分别为孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯以及孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯，所述储罐呼吸器滤芯、压缩空气滤芯以及氮气滤芯均为孔径为0.22μm的聚四氟乙烯滤芯。

优选的，所述中间产品质量标准为含量97.0％～103.0％的无色澄明液体，ph值为4.7～5.3之间，细菌内毒素＜0.16eu/mg，渗透压摩尔浓度为275～325(mosmol/kg)。

(三)有益效果

本发明提供了一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺。具备以下有益效果：

1、本发明明确了盐酸氨溴索注射液的生产过程中的关键步骤以及工艺参数，使得盐酸氨溴索注射液工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于盐酸氨溴索注射液的生产工艺过程高效稳定进行。

2、本发明明确了产品的质量标准应为含量97.0％～103.0％的无色澄明液体，ph值为4.7～5.3之间，细菌内毒素＜0.16eu/mg，渗透压摩尔浓度为275～325(mosmol/kg)，将盐酸氨溴索注射液的ph值控制在适当值，既能够保证在不加入稳定剂的情况下保证产品的稳定性，且使得产品不易造成患者使用不适，同时可使得生产成本降低，便于工业化的生产。

附图说明

图1为本发明的流程示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

如图1所示，本发明实施例提供一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺，包括如下步骤：所述原辅料用料均按照制药厂生产总量10万ml进行量化，根据实际情况，可以进行等比例缩减或优化，

sp1：称量备料；

sp2：配制药液：首先，将80.0kg注射用水加入配液罐中，控制注射用水温度在60℃之间，随后，加入763.00g氯化钠、368.00g磷酸氢二钠、101.00g枸橼酸，搅拌循环不少于10分钟使溶解，然后，加入计算称量好的盐酸氨溴索(增加投料1.5％)，搅拌循环不少于20分钟使溶解，调节ph值在5.3之间后加入预先用1kg水溶解好的10g活性炭，60～70℃搅拌吸附20分钟，之后加注射用水至88kg(管路及粗过滤器中药液重量为12.4kg)，搅拌循环10分钟后冷却到30℃之间，取样化验；

sp3：过滤、灌装：首先，用孔径为15μm的钛滤棒在30℃粗滤脱炭后，用孔径为0.45μm的滤芯精滤，将氮气管路连接至粗过滤器前，慢慢打开氮气阀门，利用氮气压力将剩余药液尽可能的打至贮液罐，在贮液罐称重确认后，经过孔径为0.22μm的滤芯精滤后下至灌装；

sp4：灭菌、灯检：步骤三所得成品于121℃灭菌15分钟后进行灯检；

sp5：包装。

实施例二：

如图1所示，本发明实施例提供一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺，配制药液过程关键步骤与工艺参数如下：药液配制时间为180分钟，配制完成待过滤的存放时间不超过2小时，过滤后至灌装前放置不超过10小时，且灌装操作时间不超过10小时，配制开始至灌装结束总时间不超过16小时，灌装工艺流程为终端过滤→调火、调装量→充气→灌装→充气→预热→封口→出瓶→清场、清洁，过滤过程关键步骤与工艺参数如下：过滤压力＜0.01mpa，粗滤/精滤时间10-15分钟，精滤正向压差＜0.01mpa，通入氮气的压力＜0.2mpa，除菌过滤时间16小时以内，且药液终端过滤时间为16小时以内，粗滤/精滤过滤流速为8300ml/min，除菌过滤流速为＜3800ml/min，下药温度≤30℃，正向压差＜0.15mpa，所述灭菌工艺流程为码盘→码车→进箱→注水→升温→灭菌→排压→检漏→一次清洗→二次清洗→出箱→清场、清洁，配制药液过程中用到的设备型号分别为pg-200配液罐，所述过滤、灌装过程中用到的设备型号分别为pg-2000存液罐，qcl160立式超声波清洗机，szax62隧道灭菌干燥机，agf16立式灌装封口机，所述灭菌、灯检过程中用到的设备型号分别为asm型安瓿水浴灭菌器，dj-600灯检机，药液精滤以及药液除菌过滤时使用的滤芯分别为孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯以及孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯，所述储罐呼吸器滤芯、压缩空气滤芯以及氮气滤芯均为孔径为0.22μm的聚四氟乙烯滤芯，中间产品质量标准为含量97.0％-103％的无色澄明液体，ph值为5.3之间，细菌内毒素＜0.16eu/mg，渗透压摩尔浓度为275(mosmol/kg)。

实施例三：

如图1所示，本发明实施例提供一种盐酸氨溴索注射液的生产工艺，所述原辅料用料均按照制药厂生产总量10万ml进行量化，根据实际情况，可以进行等比例缩减或优化，

sp1：称量备料；

sp2：配制药液：首先，将80.0kg注射用水加入配液罐中，控制注射用水温度在65℃之间，随后，加入763.00g氯化钠、368.00g磷酸氢二钠、101.00g枸橼酸，搅拌循环不少于10分钟使溶解，然后，加入计算称量好的盐酸氨溴索(增加投料1.5％)，搅拌循环不少于20分钟使溶解，调节ph值在5后加入预先用1kg水溶解好的10g活性炭，65℃搅拌吸附20分钟，之后加注射用水至88kg(管路及粗过滤器中药液重量为12.4kg)，搅拌循环10分钟后冷却到25℃之间，取样化验；

sp3：过滤、灌装：首先，用孔径为15μm的钛滤棒在25℃粗滤脱炭后，用孔径为0.45μm的滤芯精滤，将氮气管路连接至粗过滤器前，慢慢打开氮气阀门，利用氮气压力将剩余药液尽可能的打至贮液罐，在贮液罐称重确认后，经过孔径为0.22μm的滤芯精滤后下至灌装；

sp4：灭菌、灯检：步骤三所得成品于121℃灭菌15分钟后进行灯检；

sp5：包装。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个引用结构”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。