1.一种制备锌铝复合佐剂的方法,其包括:
使锌离子和铝离子在可溶性盐溶液中与阴离子反应以沉淀所述锌离子和铝离子,从而制备锌铝复合佐剂,
优选地,其中所述沉淀为序列沉淀、分别沉淀后混合或共同沉淀,
更优选地,所述序列沉淀包括首先使锌离子和铝离子中的一种与阴离子混合并反应以产生沉淀,随后添加锌离子和铝离子中的另一种并使其与阴离子反应以产生沉淀,
更优选地,所述分别沉淀后混合包括使锌离子和铝离子分别与阴离子混合并反应以产生沉淀,然后将两种混合,
更优选地,所述共同沉淀包括首先将锌离子和铝离子混合,然后添加阴离子,使得锌离子和铝离子与阴离子反应以产生沉淀;
优选地,所述阴离子选自磷酸根、碳酸根、硫酸根和氢氧根。
2.权利要求1的方法,其包括如下步骤:
a.提供包含锌离子和铝离子的可溶性盐溶液,优选地,所述盐溶液包括氯化盐溶液,
b.将步骤a的可溶性盐溶液与碱性溶液均匀混合,以使锌离子和铝离子与碱性溶液中的阴离子(诸如选自磷酸根、碳酸根、硫酸根和氢氧根)产生沉淀,从而获得锌铝复合佐剂,
优选地,所述碱性溶液包括氢氧化物溶液、磷酸盐溶液或氢氧化物和磷酸盐的混合溶液,更优选地,氢氧化物包括氢氧化钠,更优选地,磷酸盐包括na2hpo4、na3po4,
优选地,所述方法还包括将步骤b获得的锌铝复合佐剂灭菌,并于2-8℃储存备用,更优选地,所述灭菌包括采用高温高压灭菌技术的灭菌,例如在121℃下灭菌30-60分钟,优选60分钟。
3.权利要求1或2的方法,其中,锌:铝摩尔浓度比为0.02-0.8,优选地,锌:铝摩尔浓度比选自0.023、0.047、0.1、0.375和0.5。
4.权利要求1或2的方法,其中,在使用磷酸盐的情况下,磷:铝摩尔浓度比为0.1-2,优选地,磷:铝摩尔浓度比选自0.15、0.3、0.7和1.1。
5.权利要求2的方法,其特征在于如下(1)至(6)中的一项或多项:
(1)步骤a中,可溶性盐溶液中锌离子的摩尔浓度为1-50mm;
(2)步骤b中,阴离子为磷酸根和氢氧根;
优选地,磷酸根和氢氧根的摩尔浓度比为1:(1.8-27);
(3)步骤b中,混合之前,还包括对碱性溶液过滤;
优选地,采用0.1-0.5μm滤膜过滤;
(4)步骤b中,通过将碱性溶液加入可溶性盐溶液中进行混合,
优选地,加入的方式为滴加;
(5)步骤b中,可溶性盐溶液与碱性溶液的体积比为1:1;
(6)还包括调整锌铝复合佐剂的ph值至5-8;
优选地,采用盐酸溶液或氢氧化物溶液调整ph值。
6.一种锌铝复合佐剂,其由权利要求1至5中任一项所述的方法制得。
7.权利要求6的锌铝复合佐剂,其具有以下的一个或多个性质:
在灭菌前ph为8.0-9.0,
在灭菌后ph为6.0-8.0,
颗粒粒径为1-20μm,
颗粒零电荷点为4.0-11.4,
蛋白吸附率>94%,优选地,所述蛋白包括牛血清白蛋白,
沉降体积比v24h大于15%,优选为15%-20%,
沉降体积比v2h大于20%,优选为20%-30%,
沉降时间t50为18-33min,
沉降时间t25为100-130min,
锌:铝摩尔浓度比为0.02-0.8,优选为选自0.023、0.047、0.1、0.375和0.5,
在使用磷酸盐的情况下,磷:铝摩尔浓度比为0.1-2,优选为选自0.15、0.3、0.7和1.1。
8.一种疫苗佐剂、药物组合物或免疫原性组合物,其包含权利要求6或7的锌铝复合佐剂。
9.一种疫苗组合物,其包含抗原和权利要求6或7的锌铝复合佐剂,
优选地,所述抗原包括蛋白质抗原,例如水痘带状疱疹病毒ge糖蛋白抗原。
10.权利要求6或7的锌铝复合佐剂用于制备疫苗佐剂、药物组合物、药物递送载体、免疫原性组合物或疫苗组合物的用途,
优选地,所述疫苗包括蛋白质疫苗,例如水痘带状疱疹病毒重组蛋白疫苗。