本发明属于药物技术领域，尤其涉及碱性条件下乳膏的制备方法。
背景技术：
用乳剂型基质制成的软膏剂称乳膏剂，乳膏剂由油相、水相和乳化剂组成，脂肪酸盐类阴离子型表面活性剂是乳膏剂中较常用的乳化剂。脂肪酸是指c11～c18脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、油酸等常用合成的硬脂酸或含有各种羧酸的天然植物油；脂肪酸盐通常为脂肪酸的钠、钾、钙、镁或三乙醇胺盐；这些乳化剂通常通过加入适量的脂肪酸和钠、钾、钙、镁离子的氢氧化物或者三乙醇胺，在乳化过程中形成；通常根据物理性质，将亲脂性的脂肪酸熔(溶)解于油相，将钠、钾、钙、镁离子的氢氧化物和三乙醇胺溶解于水相，然后在适当温度条件下混合搅拌形成稳定的乳化体系，由于混合搅拌过程生成的乳化剂也属于皂类成分，故此类乳化剂又被称为“皂类乳化剂”。在用皂类乳化剂制备乳膏剂药品过程中，经常碰到有一些活性成分，在碱性条件下不稳定、易分解，无论将活性成分放置于水相还是油相，在乳化混合搅拌过程，都不可避免的直接与钠、钾、钙、镁离子的氢氧化物等碱性物质接触，导致活性成分含量下降，影响药效；为了增加药品稳定性，常需要在乳膏剂中加入适量的防腐剂，很多酯类防腐剂在碱性条件下不稳定，在混合搅拌过程分解，导致防腐能力下降。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种碱性条件下乳膏的制备方法，旨在提高药品的稳定性和使用效果。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种碱性条件下乳膏的制备方法，所述制备方法包括：
将脂肪酸和碱性物质置于第一水相中，得到第二水相，其中，所述脂肪酸包括c11～c18系列脂肪酸中的至少一种；
将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系；
搅拌条件下，将所述乳化体系降温凝固得到乳膏。
在一个实施例中，所述将脂肪酸和碱性物质置于第一水相中，得到第二水相步骤包括：
先将第一水相和碱性物质混合，以使得所述碱性物质完全溶解；
向所述第一水相中加入脂肪酸，边搅拌边加热，形成均匀的乳浊液，得到第二水相。
在一个实施例中，所述向所述第一水相中加入脂肪酸，边搅拌边加热，形成均匀的乳浊液，得到第二水相步骤中，加热温度为70～99℃。
在一个实施例中，所述第一水相包括甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、平平加氧、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和水中的至少一种；
在一个实施例中，所述脂肪酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸和油酸中的至少一种；
在一个实施例中，所述碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种。
在一个实施例中，所述油相包括十六醇、十八醇、十六十八醇、甘油、液体石蜡、凡士林、单甘酯、硅油、蜂蜡和羊毛脂中的至少一种；
在一个实施例中，所述将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系步骤包括：
将碱性条件下不稳定成分置于所述油相后,再将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系；
或者，将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，再将碱性条件下不稳定成分加入混合体系，得到均匀的乳化体系。
在一个实施例中，所述碱性条件下不稳定成分包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯、内酯、依托咪酯、水杨酸甲酯、丙酸倍氯米松、阿司匹林、青蒿素、红霉素、醋酸地塞米松、普鲁卡因、丁卡因、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、利血平、利福平、维生素a醋酸酯、维生素c、螺内酯、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、尼泊金酯类中的至少一种。
在一个实施例中，所述将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系步骤中，所述第二水相的加热温度为75～90℃；
和/或，两相混合的乳化过程温度为75～85℃；
和/或，两相等温混合时温差在10℃以内。
本发明提供的碱性条件下乳膏的制备方法，先将c11～c18脂肪酸和碱性物质同时置于水相，碱性条件下不稳定成分不置于水相，有效避免碱性条件下不稳定成分与碱性物质直接接触，有效的保证碱性(ph值大于8.5)条件下不稳定成分的稳定性和乳化体系的稳定性，制备得到的乳膏也很稳定，对增强药品的使用效果和稳定性具有重要意义。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例一种碱性条件下乳膏的制备方法，包括如下步骤：
步骤s10：将脂肪酸和碱性物质置于第一水相中，得到第二水相，其中，所述脂肪酸包括c11～c18系列脂肪酸中的至少一种；
步骤s20：将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系；
步骤s30：搅拌条件下，将所述乳化体系降温凝固得到乳膏。
进一步地，步骤s10包括：
s101：先将第一水相和碱性物质混合，以使得所述碱性物质完全溶解；
s102：向所述第一水相中加入脂肪酸，边搅拌边加热，形成均匀的乳浊液，得到第二水相。
在步骤s101和s102中，由于c11～c18脂肪酸均为亲油性比较强，水中不易溶或者不混溶，c11～c18脂肪酸和碱性物质混合过快，容易产生胶凝的现象，且不易分散，从而导致皂化困难，经过多次试验，证明先将水溶性组分溶解，再加入c11～c18脂肪酸，然后在加热并搅拌过程中，随着加入c11～c18脂肪酸的逐渐溶解，逐渐反应，得到的水相混合均匀，无胶凝现象发生，而混合c11～c18脂肪酸和碱性物质过快产生胶凝现象的概率约为30％。
在步骤s102中，加热温度为70～99℃，例如可以为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、89℃、99℃等，实验数据表明c11～c18脂肪酸盐在水中的溶解度随着温度升高而增大，而溶解度增大有助于提高水相内各物质的混合均匀性，从而提高乳膏的稳定性。
所述第一水相包括甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、平平加氧、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和水中的至少一种。
所述脂肪酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸和油酸中的至少一种，同时优碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种，不同的脂肪酸盐乳化剂，其亲水疏水平衡值(hlb值)不同，乳化效果不同，例如硬脂酸钙的hlb值约为3，硬脂酸钠hlb值约为18，硬脂酸钾hlb值约为7，油酸钾的hlb值约为20，为了乳化体系稳定，经常需要同时应用几种乳化剂，调节总体的亲水疏水平衡值。
进一步地，步骤s20包括：
将碱性条件下不稳定成分置于所述油相后,再将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，得到均匀的乳化体系；
或者，将所述第二水相和油相分别加热，然后两相等温混合，再将碱性条件下不稳定成分加入混合体系，得到均匀的乳化体系。
先将c11～c18脂肪酸和碱性物质同时置于水相，碱性条件下不稳定成分不置于水相，有效避免碱性条件下不稳定成分与碱性物质直接接触，在后续的搅拌加热过程，生成脂肪酸盐，消耗掉碱性物质，使体系的酸碱度至中性或弱碱性(ph值小于等于8.5)，有效保证碱性(ph值大于8.5)条件下不稳定成分的稳定性。
所述碱性条件下不稳定成分包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯、内酯、依托咪酯、水杨酸甲酯、丙酸倍氯米松、阿司匹林、青蒿素、红霉素、醋酸地塞米松、普鲁卡因、丁卡因、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、利血平、利福平、维生素a醋酸酯、维生素c、螺内酯、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、尼泊金酯类中的至少一种。
第二水相的加热温度为75～90℃，例如可以为75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、80℃、82℃、83℃、84℃、85℃、90℃等，这个温度下更适合制备乳膏，经过试验，皂类乳化剂最常用的水包油型乳化剂硬脂酸钾和硬脂酸钠在80～85℃在水中分散的最好，形成均匀半透明的乳浊液。
两相混合的乳化过程温度为75～85℃，例如可以为75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、80℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，乳化过程低于75℃，油相中一些熔点较高的固体油脂性物质容易析出。
两相等温混合时温差在10℃以内，例如温差可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等，优选的温差在5℃以内，两相温差小，更有利于两相混合均匀，实验表明，温差在10℃以内，可以制备乳膏，但成型效果较差，温差在5℃以内制得的乳膏成型较好。
进一步地，步骤s30中，制备不同类型的乳膏，乳化体系的降温凝固温度也会不同。
本发明提供的碱性条件下乳膏的制备方法，先将c11～c18脂肪酸和碱性物质同时置于水相，碱性条件下不稳定成分不置于水相，有效避免碱性条件下不稳定成分与碱性物质直接接触，有效的保证碱性(ph值大于8.5)条件下不稳定成分的稳定性和乳化体系的稳定性，制备得到的乳膏也很稳定，对增强药品的使用效果和稳定性具有重要意义。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤s401：取尼泊金乙酯0.06g、白凡士林8g、羊毛脂3g、液体石蜡3g、冰片2.5g、植物油10g和青蒿素粉末4g于反应容器中，加热至75～80℃，待熔化后，搅拌均匀，得到油相；
步骤s402：取甘油6g、氢氧化钠0.3g、氢氧化钾0.2g和水54.94g于反应容器中，搅拌使其溶解，再加入硬脂酸8g，在搅拌条件下加热至80～85℃，得到水相；
步骤s403：将步骤s102中得到的水相缓慢加入步骤s101中得到的油相，在转速为500rpm的条件下，持续搅拌至乳化完全，然后冷凝、分装，得到青蒿素乳膏。
实验结论：本法制备的青蒿素乳膏，成型稳定，活性成分青蒿素稳定，无胺类刺激性气味且生产操作简单，防腐剂尼泊金乙酯在制备过程中未发生降解。
实施例2
步骤s501：取尼泊金甲酯0.1g、尼泊金丙酯0.1g、白凡士林4g、十六十八醇8g和单甘酯2.5g于反应容器中，加热至75～80℃，待熔化后，搅拌均匀；
用0.1g二甲基亚砜溶解0.01g丙酸倍氯米松后，加入至上述反应容器中，搅拌均匀后，得到油相；
步骤s502：取甘油6g、氢氧化钠0.2g、氢氧化钾0.3g和水72.69g于反应容器中，搅拌使其溶解，再加入硬脂酸6g，在搅拌条件下加热至80～85℃，得到水相；
步骤s503：将步骤s102中得到的水相缓慢加入步骤s101中得到的油相，在转速为1000rpm的条件下，持续搅拌至乳化完全，然后冷凝、分装，得到丙酸倍氯米松乳膏。
两种工艺比较：分别将按照上述处方工艺(硬脂酸置水相)制备和将硬脂酸置油相工艺制备乳膏，比较碱性条件下不稳定成分(丙酸倍氯米松、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)在乳膏中的含量测定结果如表1所示。
表1
实验结论：本发明方法制备的丙酸倍氯米松乳膏，成型稳定，活性成分丙酸倍氯米松稳定，无胺类刺激性气味且生产操作简单，防腐剂尼泊金甲酯和尼泊金丙酯在制备过程中未降解。
实施例3
步骤s601：取水杨酸甲酯3g、尼泊金乙酯0.05g、白凡士林8g、羊毛脂2g、蜂蜡2g和薄荷脑2.5g于反应容器中，加热至82～85℃，待熔化后，搅拌均匀后得到油相；
步骤s602：取甘油6g、氢氧化钠0.1g、氢氧化钾0.05g和水68.3g于反应容器中，搅拌使其溶解，再加入硬脂酸6g和油酸2g，在搅拌条件下加热至80～82℃，得到水相；
步骤s603：将步骤s301中得到的油相缓慢加入步骤s302中得到的水相，在转速为500rpm的条件下，持续搅拌至乳化完全，然后冷凝、分装，得到水杨酸甲酯乳膏。
两种工艺比较：分别将按照上述处方工艺(硬脂酸、油酸置水相)制备和将硬脂酸、油酸置油相工艺制备乳膏，比较碱性条件下不稳定成分(水杨酸甲酯和尼泊金乙酯)在乳膏中的含量测定结果如表2所示。
表2
实验结论：按照本发明方法制备的水杨酸甲酯乳膏，成型稳定，活性成分水杨酸甲酯稳定，无胺类刺激性气味且生产操作简单，防腐剂尼泊金乙酯在制备过程中无降解。
实施例4
步骤s701：取螺内酯0.3g、盐酸克林霉素1g、氮酮1g、山梨醇单硬脂酸酯1g、十六醇8g、液体石蜡6g、丙二醇12g、尼泊金甲酯0.5g和尼泊金丙酯0.2g于反应容器中，加热至80℃，待熔化后，搅拌均匀后得到油相；
步骤s702：取甘油4g、聚山梨酯-801.5g、氢氧化钠0.1g、氢氧化钾0.1g和水57.3g于反应容器中，搅拌使其溶解，再加入硬脂酸7g，在搅拌条件下加热至80℃，得到水相；
步骤s703：将步骤s401中得到的油相缓慢加入步骤s402中得到的水相，在转速为800rpm的条件下，持续搅拌至乳化完全，然后冷凝、分装，得到复方螺内酯乳膏。
实验结论：本法制备的复方螺内酯乳膏，成型稳定，活性成分螺内酯、盐酸克林霉素和氮酮稳定，无胺类刺激性气味且生产操作简单，防腐剂尼泊金甲酯和丙酯制备过程中未发生降解。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。