1.一种在有此需要的患者中治疗b细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法和4-1bb(cd137)激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法是自体或同种异体免疫疗法。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中对t细胞进行离体遗传修饰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中通过病毒转导、逆转录病毒转导或慢病毒转导对t细胞进行遗传修饰。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法进行遗传修饰以表达嵌合抗原受体(car)，所述car包含与cd28和cd3-ζ共刺激结构域连接的抗cd19单链可变片段(scfv)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法是axicabtageneciloleucel。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂是抗原结合分子或其片段。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂是分离的抗体或其抗原结合部分，包含seqidno：1所示的vh区氨基酸序列的三个cdr和seqidno：3所示的vl区氨基酸序列的三个cdr。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂是分离的抗体或其抗原结合部分，包含：(a)seqidno：5所示的h-cdr1；(b)seqidno：6所示的h-cdr2；(c)seqidno：7所示的h-cdr3；(d)seqidno：8所示的l-cdr1；(e)seqidno：9所示的l-cdr2；和(f)seqidno：10所示的l-cdr3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂是完全人单克隆抗体。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂包含seqidno：1所示的vh区氨基酸序列和seqidno：3所示的vl区氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂包含seqidno：2所示的重链氨基酸序列和seqidno：4所示的轻链氨基酸序列，前提条件是任选地不存在seqidno：2的c末端赖氨酸残基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1bb(cd137)激动剂是utomilumab。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述b细胞淋巴瘤或白血病选自急性成淋巴细胞性白血病(all)、aids相关淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、burkitt淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、经典霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(pmbcl)、滤泡性淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、在hhv8相关多中心castleman病中出现的大b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(mzl)、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(malt)、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤(nmzl)、结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(smzl)、和
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述b细胞淋巴瘤选自复发性或难治性大b细胞淋巴瘤、未另外指明的弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(pmbcl)、高级别b细胞淋巴瘤和发生自滤泡性淋巴瘤的dlbcl。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述b细胞淋巴瘤是难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在二线或更多线全身疗法之后在患者中施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法和所述4-1bb(cd137)激动剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以每kg体重约1×106至约2×106个car阳性活t细胞的剂量，多至约1x108个car阳性活t细胞的最大剂量，通过静脉内输注向患者施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中仅施用一次所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中多次施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注施用所述4-1bb(cd137)激动剂。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约1mg至约200mg的剂量施用所述4-1bb(cd137)激动剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中以约1mg、约10mg、约30mg、约100mg或约200mg的剂量施用所述4-1bb(cd137)激动剂。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中同时施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法和所述4-1bb(cd137)激动剂。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述4-1bb(cd137)激动剂之前施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法输注后的那一天施用第一剂量的所述4-1bb(cd137)激动剂。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在所述4-1bb(cd137)激动剂之后施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中持续进行4-1bb(cd137)激动剂给药直至患者表现出完全缓解，无应答/进行性疾病，或持续约1年。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中约每4周施用所述4-1bb(cd137)激动剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法和所述4-1bb(cd137)激动剂之前，向患者施用调理化疗方案。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在施用后监测患者的不良反应的征候和症状。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述不良反应选自细胞因子释放综合征(crs)、神经毒性、超敏反应、严重感染、血细胞减少症和低丙种球蛋白血症。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在施用后监测患者在患者外周血单核细胞(pbmc)的表型和活化标志物中的变化。
34.根据权利要求33所述的方法，其中患者pbmc的表型和活化标志物包括泛t细胞标志物、细胞毒性t细胞标志物、分化t细胞标志物、分化标志物、il-2受体、活化标志物、pd1、4-1bb、辅助t细胞标志物、粒细胞标志物、b细胞标志物、单核细胞/巨噬细胞标志物、nk细胞标志物和/或axicabtageneciloleucel鉴定。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中通过包括针对cd3、cd4、cd8、cd45ra、ccr7、cd122、cd27、cd28、cd95、cd57、cd107α、cd279、cd25、cd69、cd137、cd66b、cd19、cd14、cd56和/或cd19car的抗体的组来监测患者pbmc的表型和活化标志物。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中通过流式细胞术测定法测定所述标志物。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在施用后监测患者血清中的趋化因子、细胞因子和/或免疫效应子水平。
38.根据权利要求37所述的方法，其中监测患者血清中的il-15、il-7、il-2、il-6、il1α、il-1β、il-17α、tnfα、tnfβ、gm-csf、crp、saa、il-13、il-4、il-5、il-10、ifnγ、il-12p40、il-12p70、il-16、il-8、mcp-1、mcp-4、mip-1α、mip-1β、ip-10、tarc、嗜酸性粒细胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-3、mdc、粒酶a、粒酶b、sfasl、穿孔素、fgf-2、sicam-1。
39.根据权利要求37所述的方法，其中使用多重测定法测定趋化因子、细胞因子和/或免疫效应子水平。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在施用后就消退[完全应答(cr)或部分应答(pr)]、对治疗是难治的[进行性疾病(pd)]、复发或持续而无进展或完全消退的证据[长期pr或稳定疾病(sd)]对患者应答进行分析。
41.根据权利要求40所述的方法，其中在施用后对患者应答进行分析包括分析患者pbmc的表型和活化标志物，其包括泛t细胞标志物、细胞毒性t细胞标志物、分化t细胞标志物、分化标志物、il-2受体、活化标志物、pd1、4-1bb、辅助t细胞标志物、粒细胞标志物、b细胞标志物、单核细胞/巨噬细胞标志物、nk细胞标志物和/或axicabtageneciloleucel鉴定。
42.根据权利要求41所述的方法，其中通过包括针对cd3、cd4、cd8、cd45ra、ccr7、cd122、cd27、cd28、cd95、cd57、cd107α、cd279、cd25、cd69、cd137、cd66b、cd19、cd14、cd56和/或cd19car的抗体的组来监测患者pbmc的表型和活化标志物。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的方法，其中监测患者血清中的il-15、il-7、il-2、il-6、il1α、il-1β、il-17α、tnfα、tnfβ、gm-csf、crp、saa、il-13、il-4、il-5、il-10、ifnγ、il-12p40、il-12p70、il-16、il-8、mcp-1、mcp-4、mip-1α、mip-1β、ip-10、tarc、嗜酸性粒细胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-3、mdc、粒酶a、粒酶b、sfasl、穿孔素、fgf-2、sicam-1、svcam-1、vegf、vegf-c、vegf-d、plgf、il1rα、il1rβ和/或铁蛋白。
44.一种在有此需要的患者中治疗b细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括：
(a)向患者施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法；
(b)向患者施用4-1bb(cd137)激动剂；和
(c)在施用后监测患者的不良反应的征候和症状。
45.一种在有此需要的患者中治疗难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)向患者施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法；
(b)向患者施用4-1bb(cd137)激动剂；和
(c)在施用后监测患者在患者外周血单核细胞(pbmc)的表型和活化标志物中的变化。
46.一种在有此需要的患者中治疗难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)向患者施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法；
(b)向患者施用4-1bb(cd137)激动剂；和
(c)在施用后监测患者血清中的趋化因子、细胞因子和/或免疫效应子水平。
47.一种在有此需要的患者中治疗难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)向患者施用cd19定向的遗传修饰的t细胞免疫疗法；
(b)向患者施用4-1bb(cd137)激动剂；和
(c)在施用后就消退[完全应答(cr)或部分应答(pr)]、对治疗是难治的[进行性疾病(pd)]、复发或持续而无进展或完全消退的证据[长期pr或稳定疾病(sd)]对患者应答进行分析。