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相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月9日提交的美国临时申请第62/615,262号的优先权和权益，该美国临时申请据此通过引用以其整体并入。
背景
肥胖的患病率在世界范围内持续增加[1]。在美国，成年人中的69％是超重的或肥胖的[2]。然而，对于肥胖仍然缺乏有效的、长期的、无创的治疗。目前对肥胖的“一种治疗适合所有人(onetreatmentfitsall)”的方法与高度可变的效力和结果相关[3]。
pyy(3-36)是应答于进食的从肠细胞释放的y受体(例如y2受体)激动剂。肽yy(pyy)(3-36)是餐后主要通过肠释放的饱足肠激素(satiationguthormone)。pyy(3-36)分泌与卡路里摄取量有关，并且它通过作用于下丘脑的弓状核中的y2受体来诱导饱足。最近，鼠和人类pyy(3-36)被发现存在于唾液中，并且它的浓度与它在血浆中的浓度相关。pyy(3-36)和y2受体在舌的轮廓乳头(circumvallatepapilla)中的味觉细胞中被表达[4]。在小鼠中，使用唾液pyy(3-36)的短期增强疗法(acuteaugmentationtherapy)诱导通过进食行为研究(feedingbehavioralstudy)和通过下丘脑的弓状核中的c-fos活化示出的较高饱足。唾液pyy(3-36)的急性增加(acuteincrease)导致一小时食物摄取量的以剂量依赖方式的减少。使用递送到颌下唾液腺中的病毒载体介导的基因的唾液pyy(3-36)的长期过表达(raav-pyy相对于raav-gfp对照)产生pyy(3-36)在唾液中持续22周的两倍长期增加[4]。与对照相比，这导致每周食物摄取量的显著减少和在载体递送之后8周23％的体重损失。pyy(3-36)通过唾液和味觉细胞受体诱导饱足[5,6]。
肠降血糖素，诸如胰高血糖素样肽1(glp-1)，在健康者和糖尿病患者中增强血糖控制，阻碍胃排空，并且增加饱足[7-9]。glp-1和glp-1激动剂经由增加的从胰腺的胰岛素分泌来降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，并且减少肝中的糖异生。
艾塞那肽(exendin-4)是在吉拉毒蜥蜴(gilamonsterlizard)的唾液腺中产生的39个氨基酸的肽。它的氨基酸序列与glp-1共享53％同一性，但是它的半衰期由于它对通过二肽基肽酶4(dpp-iv)的迅速分解的抗性而被延长，该迅速分解是glp-1失活的正常机制。呈每日制剂和每周制剂两者的艾塞那肽已经被fda批准用于治疗具有2型糖尿病的患者，在2型糖尿病的情况下，使用二甲双胍或磺酰脲的治疗不充分地控制患者的状况。glp-1受体激动剂也迟滞胃排空，并且将食物摄取量减少19％[10-12]。艾塞那肽对于胃排空的效果暂时地与具有2型糖尿病的患者中的降低的餐后血糖(glycemia)相关[13]。
dpp-iv抑制剂被开发以提高内源性glp-1的循环水平，并且以治疗高血糖症。虽然dpp-iv抑制剂和抗dpp-iv的glp-1受体激动剂对于血糖具有类似的效果，但是单独的dpp-iv抑制剂对于体重或重量损失不具有效果。相比之下，glp-1受体激动剂对于重量损失和食物摄取量具有显著可变的效果。例如，使用glp-1受体激动剂的研究已经示出对于重量损失的无法解释的、高度可变的效果。因此，使用艾塞那肽(5μgsq，每天两次)的治疗导致在12周-24周的研究中从2.0±2.8kg变化至5.1±0.5kg的重量损失[14]。
先前，已经提出与重量损失治疗组合使用dpp-iv抑制剂。然而，dpp-iv抑制剂在长期的重量损失疗法之后被给予。wo2011/138421。此外，与dpp-iv抑制剂组合的重量损失疗法的口服递送未被教导或暗示。id。
概述
本文描述的方面提供了治疗代谢紊乱(例如，肥胖、糖尿病、高血糖(elevatedbloodsugar))的组合物和方法。已经示出，pyy(3-36)的局部口服递送减少食物摄取量并且增加饱食(satiety)。参见，例如美国专利第9,492,505号。然而，合意的是改善pyy(3-36)相对于代谢紊乱的治疗的活性。还合意的是通过将pyy(3-36)与提供组合的、添加的或协同的效果的其他治疗组合来减少治疗代谢紊乱所需的pyy(3-36)的剂量。
在一个方面中，提供了包含pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂的组合物，其中该组合物中的pyy(3-36)的量不大于约250ng。另外的方面提供了包含pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在该方面中，药物组合物适于局部口服递送。
又一方面提供了通过将pyy(3-36)局部口服递送至受试者并且将dpp-iv抑制剂施用至受试者来治疗受试者的代谢疾病的方法。
详细描述
在描述本文描述的示例性方面之前，应理解，本发明不限于在以下描述中陈述的构造或工艺步骤的细节。本文描述的方面能够以多种方式实践或实施。
代谢疾病或代谢综合征指的是增加与异常代谢相关、涉及异常代谢或由异常代谢引起的疾病的风险的疾病(例如糖尿病、心脏病和中风，并且包括肥胖、高血糖、脂肪性肝病、pcos(多囊卵巢综合征)和多发性硬化)。缺乏有效的长期的无创的程序用于代谢紊乱已经激发了对于能够以最小副作用治疗这些状况的小分子的探索。虽然若干种小分子治疗目前已上市，但是它们的效力相对低，并且安全概况(safetyprofile)较不理想。另一方面，如本文描述的，在正常生理学中负责饥饿、饱食和能量代谢的调节的天然人类激素及其类似物，可以用于治疗这样的疾病。
目前，对于dpp-iv抑制剂对重量损失和食物摄取量缺乏效力不存在解释。然而，该效力缺乏表明dpp-iv抑制剂正在影响其他食物摄取通路。不被理论所约束，我们假设dpp-iv抑制剂由于例如pyy(1-36)活化成pyy(3-36)的抑制而未能诱导重量损失和减少食物摄取量。pyy(3-36)是强的饱食诱导剂，而pyy(1-36)不是。
虽然pyy(3-36)是强的饱食诱导剂，但是施用pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂两者可以导致协同的饱食的增加、重量损失和食物摄取量的减少，如本文描述的。
glp-1受体激动剂、dpp-iv抑制剂和pyy(3-36)及类似物已经在治疗代谢紊乱中以有限的成功被使用。糖尿病(dm)和肥胖的使用glp-1受体激动剂的治疗结果是高度可变的，并且导致显著的副作用。虽然dpp-iv抑制剂具有较少的副作用，但是它们的使用看起来不诱导重量损失，并且它们目前被排他性地指示用于2型dm。此外，全身施用的pyy和类似物趋向于与严重的副作用相关，诸如恶心和呕吐。
本文描述的方面提供了包含小分子(例如，小于900道尔顿的分子)的组合的组合物。在某些方面中，这些组合物可以用于治疗代谢疾病(例如，肥胖、糖尿病、高血糖等)。与单独的每种组分部分(componentpart)相比，组合物可以具有添加的、协同的或增加的活性。在另外的方面中，相比于未治疗的患者，这些组合物中的较低剂量的每种组分部分可以用于更有效地减少、缓解或治疗患者的状况。
在一个方面中，提供了包含pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂的组合物，其中组合物中的pyy(3-36)的量不大于约250ng。在另一个方面中，组合物中的pyy(3-36)的量不大于约1mg或约10mg。
在一个方面中，术语“pyy(3-36)”或“天然pyy-3-36”指的是具有以下氨基酸序列的人类pyy分子的氨基酸3-36：
{nh2}-ile-lys-pro-glu-ala-pro-gly-glu-asp-ala-ser-pro-glu-glu-leu-asn-arg-tyr-tyr-ala-ser-leu-arg-his-tyr-leu-asn-leu-val-thr-arg-gln-arg-tyr-{cooh}。
天然pyy(3-36)由通过以下mrna核酸序列(编码成熟肽的632位-733位(下文加粗))编码的前体肽翻译后加工：
在另一个方面中，术语“pyy(3-36)”还包括保持天然pyy(3-36)的生物活性的至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的天然pyy(3-36)的类似物或变体。在该方面中，术语“变体”指的是天然pyy(3-36)的一个或更多个氨基酸的修饰或取代。氨基酸的取代指的是一个氨基酸被另一个氨基酸替代。在一个方面中，氨基酸可以被具有类似侧基(例如，酸性的、碱性的、中性的)的氨基替代。术语“生物活性”指的是通过本文描述的对食物摄取量、胃肠功能或中枢神经系统活性局部地或全身地产生效果的一种或更多种小分子使y受体活化。
pyy(3-36)的类似物或变体包括，如例如在美国专利第8,217,001号；michel等人，dipeptidylpeptidaseivinhibitorsindiabetes；morethaninhibitionofglucagon-likepeptide-1metabolism？naunyn-schmiedeberg’sarchpharmacol(2008)377:205-207；以及niida等人，antiobesityandemeticeffectsofashort-lengthpeptideyyanaloganditspegylatedandalkylatedderivatives,bioorganic&medicinalchemistry(2017)(s0968-0896)(epub先于印刷)中描述的pyy的类似物或变体，这些文献通过引用以其整体并入本文。在本文描述的方面中，pyy(3-36)可以被一种或更多种pyy类似物替代，或者用替代pyy、pyy(3-36)或其他pyy类似物或除了pyy、pyy(3-36)或其他pyy类似物之外的以下中的一种或更多种替代：glp-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰coa羧化酶-(acc)抑制剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat-1)抑制剂、单酰基甘油o-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(pde)-10抑制剂、ampk活化剂、磺酰脲、美格列奈(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、pparγ激动剂、pparα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(glp-1)调节剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、塞马鲁肽(semaglutide)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制剂、sirt-1活化剂、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、a2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(jnk)抑制剂、葡糖激酶活化剂(gka)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、vpac2受体激动剂、sglt2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、gpr119调节剂、fgf21衍生物或类似物、tgr5受体调节剂、gpbar1受体调节剂、gpr40激动剂、gpr120调节剂、高亲和力烟酸受体(hm74a)活化剂、sglt1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、torc2的抑制剂、ccr2和/或ccr5的抑制剂、pkc亚型(例如pkcα、pkcβ、pkcγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、gpr81的调节剂、gpr39的调节剂、gpr43的调节剂、gpr41的调节剂、gpr105的调节剂、kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、pdhk2或pdhk4的抑制剂或调节剂、map4k4的抑制剂、包括il1β的il1家族的调节剂、hmg-coa还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类(fibrates)、胆汁酸螯合剂、acat抑制剂、mtp抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、pcsk9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和rxrα的调节剂、gip和gip激动剂、胰淀素和胰淀素激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素激动剂、胰多肽(pp)、降钙素、oxm、神经肽y(npy)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素和胰高血糖素及其类似物和变体。
在本文描述的方面中，dpp-iv抑制剂选自由以下组成的组：西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、西格列汀/二甲双胍、磷酸西格列汀、利格列汀/二甲双胍、辛伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀/西格列汀、维达列汀、沙格列汀(saxagliptin)、inagliptin、吉格利汀、阿格列汀、曲格列汀(relagliptin)、marigliptin、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀和杜拓格列普汀。在另一个方面中，术语dpp-iv抑制剂指的是能够抑制或降低二肽基肽酶-iv的活性的小分子。
dpp-iv抑制剂的剂量可以是基于状况和患者的任何合适的剂量，例如，取决于dpp-iv抑制剂，从约2.5mg至100mg。参见，例如[23-32]。例如，磷酸西格列汀的剂量可以是从约25mg-100mg，沙格列汀的剂量可以是从约2.5mg-5mg，利格列汀的剂量可以是约5mg，阿格列汀的剂量可以是从约6.25mg-25mg。
另外的方面提供了包含pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。术语“药学上可接受的赋形剂”指的是被接受或被批准用于人类或动物药物制品的非活性成分。在某些方面中，药学上可接受的赋形剂被监管机构批准用于人类或动物药物。
在另一个方面中，pyy(3-36)以从约150皮克pg/ml至约10mg/ml、150pg/ml至约5mg/ml、150pg至约2.5mg/ml、150pg至约1mg/ml和/或150pg至约1ng/ml的浓度存在于组合物中。在另一个方面中，dpp-iv抑制剂以每天约5mg至100mg的任何合适的剂量存在。参见，例如，deacon等人，comparativereviewofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsandsulphonylureas,diabetes,obesityandmetabolism18:333–347,2016。
在另一个方面中，药物组合物包含pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，药物组合物适于局部口服递送。在另一个方面中，药物组合物包含饱食肽(satietypeptide)(例如glp-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素)、dpp-iv抑制剂和药学上可接受的赋形剂。术语“适于局部递送”指的是可以优先地将pyy(3-36)递送至口腔或更具体地舌的药物制剂。在另一个方面中，pyy(3-36)被递送至舌，并且结合至y受体(例如，y2受体)。
术语“结合”指的是pyy(3-36)或pyy(3-36)分子的一部分和y受体之间通过化学键(例如，离子键、共价键或疏水键)的缔合或者pyy(3-36)或其一部分和y受体之间的其他化学缔合或非化学缔合，其中生物应答通过pyy(3-36)和y受体之间的缔合来诱导。参见例如，doods,receptorbindingprofilesofnpyanaloguesandfragmentsindifferenttissuesandcelllines,peptides.1995；16(8):1389-94。
在另一个方面中，提供了治疗受试者的代谢疾病的方法。在该方面中，受试者可以通过将pyy(3-36)(或类似物或变体)和dpp-iv抑制剂施用至受试者来治疗。在一个方面中，pyy(3-36)可以经由局部口服递送被递送至需要治疗的受试者。dpp-iv抑制剂可以例如在约相同的时间、按顺序地、在pyy(3-36)之前或之后被施用。
在另外的方面中，pyy(3-36)被递送至舌。在该方面中，pyy(3-36)可以结合至舌，并且经由受体(例如，y受体)将信号传送至脑。在另一个方面中，pyy(3-36)可以通过任何合适的施用途径(例如，口服、肠胃外、静脉内等)被全身地递送。
在另一个方面中，组合物还包含dpp-iv抑制剂(例如西格列汀、利格列汀、西格列汀/二甲双胍、磷酸西格列汀、利格列汀/二甲双胍、辛伐他汀、辛伐他汀/西格列汀、维达列汀、沙格列汀、inagliptin、吉格利汀、阿格列汀、曲格列汀、marigliptin、奥格列汀、依格列汀和杜拓格列普汀)。
在又一方面中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂(例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、酸化剂、表面活性剂、凝胶、乳膏、泡沫、糊剂和溶剂)，其中药物组合物适于局部口服递送(例如，递送至舌、递送至舌上的受体(例如，y受体))。
在一个方面中，组合物可以以任何合适的剂型(例如，锭剂、可溶解材料、可溶解平片(dissolvableplanarsheet)、口香糖或固体或半固体糖果、片剂、口服崩解片剂、糖锭、口服膜条(oralfilmstrip)、冻干的颗粒、喷雾干燥的颗粒等)被并入。
在另一个方面中，组合物可以以液体制剂(例如，乳液、糖浆、酏剂、悬浮液或溶液)被并入。在另外的方面中，组合物可以被并入用于口服施用的喷雾剂中或用于口服施用的滴剂中。如权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物
另外的方面提供了将pyy(3-36)(或类似物或变体)施用至受试者以及将dpp-iv抑制剂施用至受试者的方法。在另一个方面中，组合物可以经由局部口服递送或全身地被施用至受试者。
在又一方面中，pyy(3-36)可以在与dpp-iv抑制剂约相同的时间被施用至受试者。在另一个方面中，pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂可以一起、按顺序地或以任何合适的顺序(例如，pyy(3-36)在dpp-iv抑制剂之前，pyy(3-36)在dpp-iv抑制剂之后)被施用。
另外的方面提供了治疗受试者的代谢疾病的方法。在另一个方面中，代谢疾病可以选自由以下组成的组：肥胖、高血糖、糖尿病、脂肪性肝病、高血压、pcos和多发性硬化。在这些方面中，“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”指的是将pyy(例如pyy(3-36)或pyy类似物、饱足肽)和dpp-iv抑制剂施用至具有指示的代谢疾病的患者或者将pyy和dpp-iv抑制剂开处方给具有指示的代谢疾病的患者。
本文描述的方面提供了包含pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂的组合物，其中pyy(3-36)以从约150pg/ml至约10mg/ml、150pg/ml至约5mg/ml、150pg/ml至约2.5mg/ml、150pg/ml至约1mg/ml和150pg/ml至约1ng/ml的浓度存在。
在另一个方面中，dpp-iv抑制剂选自由以下组成的组：西格列汀、利格列汀、西格列汀/二甲双胍、磷酸西格列汀、利格列汀/二甲双胍、辛伐他汀、辛伐他汀/西格列汀、维达列汀、沙格列汀、inagliptin、吉格利汀、阿格列汀、曲格列汀、marigliptin、奥格列汀、依格列汀和杜拓格列普汀。
另外的方面提供了包含pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中该药物组合物适于局部口服递送。术语“适于局部口服递送”指的是递送至口腔(例如，口、舌和脸颊)，其中将pyy(3-36)递送至受试者的口腔不显著改变受试者的血浆中的pyy(3-36)的浓度。在另外的方面中，药物组合物中的pyy(3-36)的量不大于约250ng、1mg或10mg。在又一方面中，药物组合物中的dpp-iv抑制剂的量是从约2.5mg至约100mg。
在另一个方面中，药物组合物中的pyy(3-36)被递送至受试者的舌。在该方面中，pyy(3-36)可以结合至舌上的受体(例如y2受体)。
在又一方面中，药物组合物包括锭剂。在该方面中，锭剂可以包含可溶解材料。在另外的方面中，锭剂包括可溶解平片、或固体或半固体糖果。在另一个方面中，药物组合物呈口香糖的形式。
在另一个方面中，组合物是选自由以下组成的组的液体制剂：乳液、糖浆、酏剂、悬浮液或溶液。
在另外的方面中，液体制剂呈用于口服施用的喷雾剂或滴剂的形式。
本文描述的方面提供了通过将pyy(3-36)施用至受试者，以及将dpp-iv抑制剂施用至受试者来治疗受试者的代谢疾病的方法。在一个方面中，pyy(3-36)全身地或经由局部口服递送被施用至受试者。在另外的方面中，dpp-iv抑制剂全身地或经由局部口服递送被施用至受试者。
在另一个方面中，pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂中的每种在约相同的时间被施用至受试者。在另外的方面中，pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂中的每种按顺序地被施用至受试者。在又一方面中，pyy(3-36)在dpp-iv抑制剂之前被施用至受试者。在另外的方面中，pyy(3-36)在dpp-iv抑制剂之后被施用至受试者。
在一个方面中，dpp-iv抑制剂选自由以下组成的组：西格列汀、利格列汀、西格列汀/二甲双胍、磷酸西格列汀、利格列汀/二甲双胍、辛伐他汀、辛伐他汀/西格列汀、维达列汀、沙格列汀、inagliptin、吉格利汀、阿格列汀、曲格列汀、marigliptin、奥格列汀、依格列汀和杜拓格列普汀。
在另外的方面中，pyy(3-36)被递送至受试者的舌。在另一个方面中，pyy(3-36)结合至舌上的受体(例如y2受体)。
在另一个方面中，代谢疾病选自由以下组成的组：肥胖、高血糖、糖尿病、脂肪性肝病、pcos和多发性硬化。
在另外的方面中，代谢疾病是肥胖，并且与未接受治疗的受试者相比，受试者的食物摄取量在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减少约20％。
在又一方面中，代谢疾病是肥胖，并且与未接受治疗的受试者相比，受试者的体重在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减少约5％。
在另一个方面中，代谢疾病是高血糖，并且与未接受治疗的受试者相比，血糖在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后降低约10％。
在一个方面中，代谢疾病是糖尿病，并且与未接受治疗的受试者相比，葡萄糖耐量测试中的曲线下面积在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减少约15％。
在又一方面中，代谢疾病是糖尿病，并且与未接受治疗的受试者相比，受试者的空腹血液葡萄糖水平在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后降低约15％。
在一个方面中，代谢疾病是糖尿病，并且与未接受治疗的受试者相比，受试者的hba1c水平在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后降低至少约15％。
在另外的方面中，代谢疾病是脂肪性肝病，并且与未接受治疗的受试者相比，肝脂肪浓度在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减小约20％。
在又一方面中，代谢疾病是pcos，并且其中与未接受治疗的受试者相比，pcos症状在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减少约15％至20％。
在另外的方面中，其中代谢疾病是多发性硬化，并且与未接受治疗的受试者相比，多发性硬化症状在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后减少约20％。
在另一个方面中，代谢疾病是高血压，并且与未接受治疗的受试者相比，受试者的收缩压水平和舒张压水平在将至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂施用至受试者之后降低约20％。
施用“至少一个剂量”的活性成分指的是施用用于减少代谢疾病的症状的合适的剂量。pyy(3-36)的合适的剂量可以包括在药物组合物中约250ng、1mg或10mg的pyy(3-36)，所述药物组合物具有例如从约150pg/ml至约10mg/ml、150pg/ml至约5mg/ml、150pg/ml至约2.5mg/ml、150pg/ml至约1mg/ml和150pg/ml至约1ng/ml的pyy(3-36)的浓度。dpp-iv抑制剂的合适的剂量可以包括约2.5mg至约100mg。
减少与代谢疾病相关的症状指的是如通过与所指示的疾病相关的标志物测量的(例如，如通过血液测试、身体测试或基因测试测量的)、如通过患者自我报告的、或如在医疗设施中测量的、或作为临床试验或其他试验的一部分测量的症状的减少。
另外的方面提供了包含第一活性成分、dpp-iv抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中该药物组合物适于局部口服递送。
在该方面中，第一活性成分选自由以下组成的组：pyy、pyy(3-36)、glp-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰coa羧化酶-(acc)抑制剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat-1)抑制剂、单酰基甘油o-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(pde)-10抑制剂、ampk活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、pparγ激动剂、pparα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(glp-1)调节剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制剂、sirt-1活化剂、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、a2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(jnk)抑制剂、葡糖激酶活化剂(gka)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、vpac2受体激动剂、sglt2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、gpr119调节剂、fgf21衍生物或类似物、tgr5受体调节剂、gpbar1受体调节剂、gpr40激动剂、gpr120调节剂、高亲和力烟酸受体(hm74a)活化剂、sglt1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、torc2的抑制剂、ccr2和/或ccr5的抑制剂、pkc亚型(例如pkcα、pkcβ、pkcγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、gpr81的调节剂、gpr39的调节剂、gpr43的调节剂、gpr41的调节剂、gpr105的调节剂、kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、pdhk2或pdhk4的抑制剂或调节剂、map4k4的抑制剂、包括il1β的il1家族的调节剂、hmg-coa还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、acat抑制剂、mtp抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、pcsk9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和rxrα的调节剂、gip和gip激动剂、胰淀素和胰淀素激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素激动剂、胰多肽(pp)、降钙素、oxm、神经肽y(npy)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素和胰高血糖素及其类似物和变体。
当代谢疾病是肥胖时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的食物摄取量在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减少至少约20％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，受试者的体重在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减少至少约5％。在本文描述的方面中，术语“受试者”指的是需要治疗所指示的疾病或状况的动物(例如，人类、非人类)。
当代谢疾病是高血糖(例如糖尿病前期)时，与未接受治疗的受试者相比，血糖(例如葡萄糖)水平在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后降低至少约10％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，空腹血液葡萄糖水平在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后降低至少约10％。
当代谢疾病是糖尿病时，与未接受治疗的受试者相比，葡萄糖耐量测试中的曲线下面积(auc)在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减少至少约15％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，hba1c水平在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后降低至少约15％。
当代谢疾病是脂肪性肝病时，与未接受治疗的受试者相比，肝脂肪浓度在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减小至少约20％。在该方面中，肝脂肪浓度可以通过例如肝活检、超声、mri(磁共振成像)和弹性成像来测量。
当代谢疾病是pcos时，与未接受治疗的受试者相比，症状在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减少至少约15％至20％。在该方面中，示例性症状包括但不限于激素概况(例如，甲状腺功能测试、血清催乳素水平和游离雄激素指数(定义为总睾酮除以性激素结合球蛋白[shbg]×100，以给出计算的游离睾酮水平)、lh2fsh比率和睾酮水平)。
当代谢疾病是多发性硬化时，与未接受治疗的受试者相比，症状在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后减少至少约20％。在该方面中，症状包括但不限于多发性硬化综合功能评分(multiplesclerosisfunctionalcomposite)。参见，例如，cutter等人，developmentofamultiplesclerosisfunctionalcompositeasaclinicaltrialoutcomemeasure,brain,1999年5月；122(pt5):871-82。
当代谢疾病是高血压时，与未接受治疗的受试者相比，收缩压水平和舒张压水平在至少一个剂量的pyy(3-36)和至少一个剂量的dpp-iv抑制剂之后降低至少约20％。在该方面中，例如，当达到140mmhg或更大的收缩压水平和舒张压水平或处于90mm的舒张压水平时，可以开始治疗。
术语“代谢疾病”指的是由代谢系统的异常功能或控制引起的人类或动物疾病(例如，肥胖、糖尿病、脂肪性肝病、pcos和高血液葡萄糖水平)。
在另一个方面中，pyy(3-36)(或类似物或变体)经由局部口服递送被递送至舌。将pyy(3-36)递送至舌最小化或消除pyy(3-36)的任何实质性全身递送。在一个方面中，术语“实质性全身递送”指的是pyy(3-36)或其类似物或变体的超过检测限的血液水平，与内源性水平是可区分的，或引起内源性水平的显著变化。在该方面中，pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂可以被施用用于全身递送或局部口服递送。
本文描述的组合物可以用于治疗需要如本文描述的治疗的患者。如本文使用的，术语“治疗”、“预防”或类似术语不一定意指100％或完全的治疗或预防。而是，这些术语指的是如本领域认为有益的特定疾病的多种程度的治疗或预防(例如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％)。术语“治疗”或“预防”还指的是将疾病的发作延迟持续一段时间或无限期地延迟发作。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是将药物或治疗施用至患者或者给患者开处方药物，其中患者或第三方(例如看护者、家庭成员、或健康护理专业人员)施用药物或治疗。
本文描述的组合物的组分还涵盖衍生物和类似物。在一种实施方案中，术语“衍生物”或“类似物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物及类似物。制备这些衍生物的方法对于本领域技术人员是已知的。例如，醚衍生物通过对应的醇的偶联来制备。酰胺衍生物和酯衍生物由对应的羧酸通过分别与胺和醇的反应来制备。
本文描述的组合物的组分还涵盖本文描述的pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂的水合物或溶剂化物、以及无定形形式或结晶形式(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物及类似物)。pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂的水合物或溶剂化物可以通过在合适的条件下将化合物与水或溶剂接触以产生例如如本文描述的所选择的水合物或溶剂化物来制备。
本文描述的组合物还涵盖本文描述的组分(例如，pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂)的代谢物。“代谢物(metabolite)”或“代谢物(metabolites)”指的是通过代谢或通过活细胞或器官的代谢过程由另一种物质产生的任何物质。
本文描述的组合物的任何组分(例如，pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂)可以被口服地、胃肠外地(iv、im、贮库-im、sq和贮库-sq)、舌下地、鼻内地(吸入)、鞘内地、局部地或直肠地施用或用作待口服地、胃肠外地(iv、im、贮库-im、sq和贮库-sq)、舌下地、鼻内地(吸入)、鞘内地、局部地或直肠地施用的起始材料。本领域技术人员已知的剂型适合于递送本文描述的组合物。
本文描述的组合物的组分可以被配制成合适的药物制品，诸如用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂或者被配制为用于肠胃外施用的无菌的溶液或悬浮液。可以使用本领域熟知的技术和程序将本文描述的组合物的组分配制成药物组合物。
任何合适的剂型可以用于递送本文描述的药物组合物。在一个方面中，剂型特别地适合于口服递送。在另一个方面中，剂型是锭剂(例如，平片、固体或半固体糖果)。在另一个方面中，剂型是凝胶、乳膏、泡沫或糊剂。锭剂可以包含可溶解材料。在另一个方面中，剂型包括口香糖。在又一方面中，剂型是液体制剂(例如，乳液、糖浆、酏剂、悬浮液或溶液)。在另外的方面中，液体制剂是用于口服施用的喷雾剂或滴剂。
在一个方面中，约10mg至约200mg的本文描述的组合物的组分或其生理学上可接受的盐、前药或共晶可以与生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等调配成单位剂型，或用作起始材料用于与生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等调配成单位剂型，如通过所接受的药学实践所要求的。包含本文描述的组合物的组分的组合物或制品中活性物质的量为使得获得在所指示的范围内的合适的剂量。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以被配制成单位剂型，每种剂量包含从约1mg至约1.2g、或约2.5mg至约200mg的每种活性成分。术语“单位剂型”指的是适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元包含与一种或更多种合适的药物赋形剂结合的、计算为产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料。
在一个方面中，本文描述的组合物的一种或更多种组分与合适的药学上可接受的载体混合或者用作与合适的药学上可接受的载体混合的起始材料以形成组合物。在混合或添加化合物后，所得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。所得到的混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和化合物在所选择的载体或媒介物中的溶解度。在一个方面中，有效浓度足以减轻或缓解所治疗的疾病、紊乱或状况的至少一种症状，并且可以被经验地确定。
适合用于施用本文描述的组合物的组分的药物载体或媒介物包括适合用于特定施用模式的任何这样的载体。另外，活性材料还可以与不损害所期望的作用的其他活性材料、或与补充所期望的作用或具有另一种作用的材料混合。化合物可以被配制为组合物中唯一的药学活性成分，或可以与其他活性成分(例如pyy(3-36)和dpp-iv抑制剂)组合。
在另一个方面中，如果本文描述的组合物的组分表现出不足的溶解度，则可以使用用于增溶的方法。这样的方法是已知的，并且包括但不限于，使用助溶剂诸如二甲基亚砜(dmso)、使用表面活性剂诸如tween以及在含水碳酸氢钠中溶出。化合物的衍生物，诸如盐或前药也可以用于配制有效的药物组合物。
化合物的浓度有效地递送在施用后减轻或缓解化合物被施用于的紊乱的至少一种症状的量。通常，组合物被配制用于单剂量施用。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以用保护它们免于从身体快速消除的载体诸如延时释放制剂(time-releaseformulation)或包衣来制备。这样的载体包括受控释放制剂，诸如但不限于微囊递送系统。活性化合物可以以足以发挥治疗上有用的效果而不存在对所治疗的患者的不合意的副作用的量被包含在药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可以通过在被治疗的紊乱的已知体外和体内模型系统中测试化合物来经验地确定。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以被包封在多剂量容器或单剂量容器中。包封的化合物和组合物可以被提供在例如包括可以被组装使用的组分部分的试剂盒中。例如，化合物(例如，pyy(3-36)、dpp-iv抑制剂)中的一种或更多种可以用作冻干形式的起始材料，并且在使用前，合适的稀释剂可以作为用于组合的分开的组分被提供。试剂盒可以包括本文描述的组合物的组分和用于共施用的第二治疗剂或第三治疗剂。本文描述的组合物的组分和第二治疗剂或第三治疗剂可以作为单独的组分部分被提供。试剂盒可以包括多个容器，每个容器容纳一个或更多个单位剂量的本文描述的组合物的组分。在一个方面中，容器可以适于所期望的施用模式，包括，但不限于，用于口服施用的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊及类似物；用于肠胃外施用的贮库产品、预填充注射器、安瓿、小瓶及类似物；以及用于局部施用的贴剂、药垫(medipads)、乳膏及类似物。
本文描述的组合物的组分的浓度将取决于活性化合物的溶出、吸收、代谢和排泄速率、给药时间表和所施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。
在另一个方面中，活性成分可以被一次施用，或可以被分为待以时间间隔施用的许多较小的剂量。应理解，精确剂量和治疗的持续时间随被治疗的疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推来经验地确定。应注意，浓度和剂量值还可以随着待缓解的状况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人士的专业判断随时间调节具体剂量方案，并且本文陈述的浓度范围仅是示例性的并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
如果期望口服施用，则化合物可以以保护其免于胃的酸性环境的组合物被提供。例如，组合物可以被配制为在肠溶包衣中，所述肠溶包衣在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。组合物还可以与抗酸成分或其他这样的成分组合来配制。
口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体，并且可以被压制为片剂或被包封于明胶胶囊中。为了口服治疗施用的目的，一种或更多种活性化合物(theactivecompoundorcompounds)可以与赋形剂混合并且以片剂、胶囊或糖锭的形式使用。可以包括药学上相容的粘合剂和辅助材料(adjuvantmaterials)作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、糖锭及类似物可以包含任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂诸如但不限于黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂诸如但不限于海藻酸和玉米淀粉；润滑剂诸如但不限于硬脂酸镁；助流剂诸如但不限于胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；和调味剂诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或水果调味剂。
当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料之外，胶囊还可以包含液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如糖和其他肠溶剂的包衣。化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)、口香糖或类似物的组分被施用。除了活性化合物之外，糖浆可以包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
活性材料还可以与不损害所期望的作用的其他活性材料、或与补充所期望的作用的材料混合。本文描述的组合物的组分可以例如与抗肥胖药物、抗糖尿病药物或类似药物(例如，氯卡色林(lorcaserin)、奥利司他(orlistat)、苯丁胺/托吡酯、西布曲明(sibutramine)、利莫那班(rimonabant)、二甲双胍、艾塞那肽、利拉鲁肽、普兰林肽、纳曲酮(naltrexone)和特索芬辛(tesofensine))组合使用。
在一个方面中，用于肠胃外、泵递送、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包含任何以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发的油，天然存在的植物油诸如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物，或合成的脂肪媒介物(syntheticfattyvehicle)诸如油酸乙酯及类似物，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；抗微生物剂诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸(edta)或其二钠盐；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的剂诸如氯化钠和右旋糖(dextrose)。肠胃外制品可以被包封在由玻璃、塑料或其他合适材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。可以根据需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物。
当静脉内地施用时，合适的载体包括，但不限于，生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)以及包含增稠剂和增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的溶液。包含组织靶向脂质体的脂质体悬浮液也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法来制备。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以用保护化合物免于从身体快速消除的载体诸如延时释放制剂或包衣来制备。这样的载体包括受控释放制剂诸如但不限于植入物和微囊递送系统，以及生物可降解的生物相容性聚合物诸如胶原、乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、其他纤维素衍生物及类似物。用于制备这样的制剂的方法是本领域技术人员已知的。
在又一个方面中，在本公开内容的方法中采用的化合物可以被肠内地或肠胃外地施用。当口服施用时，如本领域技术人员熟知的，本公开内容的方法中采用的化合物可以以用于口服施用的通常剂型被施用。这些剂型包括片剂和胶囊的通常的固体单位剂型，以及液体剂型诸如溶液、混悬液和酏剂。当使用固体剂型时，它们可以是持续释放类型，使得在本文描述的方法中采用的化合物仅需要每天施用一次或两次。
口服剂型可以被每天施用至患者1次、2次、3次或4次。本文描述的组合物的组分可以被每天施用三次或更少次，或甚至一次或两次。无论使用哪种口服剂型，口服剂型可以被设计成以便保护本文描述的方法中所采用的化合物免于胃的酸性环境。肠溶包衣的片剂和填充有小球的胶囊(每个小球被包衣以保护免于酸性的胃)也是本领域技术人员熟知的，并且可以与本文描述的方面一起使用。
术语“治疗有效量”和“治疗有效时间段”用于表示以有效地治疗、缓解或减少本文描述的状况或症状的剂量和持续时间段的治疗。如上文提到的，这样的施用可以是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、经由泵或直肠内的。在一个方面中，当全身施用时，可以将治疗组合物以获得从约0.001μm至约20μm的化合物的血液水平的足够剂量施用。对于局部化施用(localizedadministration)，比该浓度低得多的浓度可以是有效的，并且高得多的浓度可以被耐受。本领域技术人员将理解，导致本文描述的组合物的组分的较低有效浓度的这样的治疗效果可以取决于待治疗的组织、器官或特定的动物或患者而显著变化。还应理解，虽然患者可以以一种剂量开始，但是该剂量可以随着患者的状况改变而随时间变化。
对本领域技术人员应当明显的是，施用的精确剂量和频率将取决于所施用的本公开内容的方法中采用的特定化合物、被治疗的特定状况、被治疗的状况的严重程度、特定患者的年龄、重量、一般身体状况以及个体可能正在服用的其他药物(如作为本领域技术人员的施用医师熟知的)。
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