一种聚合物微纳复合微球及其可控制备方法

1.本发明涉及药物缓释领域，具体涉及基于一种聚合物微纳复合微球的缓释给药剂型及其制备方法。


背景技术：

2.传统的注射或者口服等给药方式，存在给药后的药物浓度迅速上升又迅速下降的缺点，缺乏对药物释放速率的有效控制，因此控制药物释放速率的药物缓释技术应运而生。载药微球制剂是药物缓释技术的重要分支之一，因其能显著延长药物的作用时间，在治疗部位实现局部缓释给药，减少用药次数，能够保护封装的药物以防止药品在体内过早降解，从而提高治疗效果，同时也减轻药物对人体组织的毒副作用，因此受到了越来越多的关注与研究。但是目前，载药微球的研发和市场化应用中仍然存在着很多问题，主要包括：微球的可控制备技术，微球的功能开发和应用拓展，以及微球内药物缓释性能的精确调控等。
3.微球的传统制备方法主要有乳化/溶剂挥发法、喷雾干燥法、超临界co2法等，制备方法的不同导致制备得到的载药微球的性能存在差异，包括形貌、结构、载药性能以及药物释放性能等，而这些性能的差异决定着所得微球是否能够有效地实现药物的缓释和控释，所以对微球制备方法的选择和优化至关重要。需要强调的是微球的直径越均一，性能越稳定，药效的控制会越精确。此外，缓释中的局部突释调控，使整个过程均速可控，是精确调控的一个技术要求。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种聚合物微纳复合微球，可用于整个缓释过程匀速释放的给药剂型。本发明优选符合生产需求、同时具有生物相容性的高分子聚合物成分，且具有特定功能的纳米粒子，并通过合理的成分配比和结构调控，使聚合物微纳复合微球能用于药物缓释，实现到对药物缓释过程的精准调控作用。
5.本发明的另一目的在于提供上述聚合物微纳复合微球的制备方法。具体的，利用水包油乳液和pickering乳液原理，通过不同管道组合、尺寸选择和流速控制，使聚合物微纳复合微球具备单一分散性、具有清晰分明的核壳结构和精确可调的载药量。
6.为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种聚合物微纳复合微球，该微球由内部核区的功能性纳米粒子，壳区的高分子聚合物构成。功能性纳米粒子为四氧化三铁纳米颗粒、纳米碳酸钙、介孔二氧化硅、介孔空心碳球等，高分子聚合物为聚乳酸（pla）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）、聚乙醇酸（pga）、聚己内酯（pcl）等。借助于高分子聚合物和纳米颗粒，可达到对药物的协同缓释作用，是微球给药剂型能全程实现均速的药物释放。
7.高分子聚合物作为微球的主体，可以使整个药物释放周期达到几个月至半年，通过聚合物材料的降解；功能性纳米颗粒可进一步吸附药物，使药物的释放增加一层障碍，尤其是在聚合物主体降解较为严重的中后期。另外，功能性纳米粒子的纳米尺径和多孔结构
可以提供皮克林（pickering）乳化效应，使微球的高分子聚合物层更为致密，并呈现界面清晰的核壳结构。通过高分子聚合物的主体壳结构，和纳米粒子的内部皮克林（pickering）乳化效应和对药物的吸附作用，使上述微纳复合微球能在治疗部分提供局部长效且匀速地药物释放。
8.以聚合物微纳复合微球的质量百分比来计算，功能性纳米粒子的质量百分比为1 % ~ 10 %；高分子聚合物的质量百分比为90 % ~ 99 %。
9.作为优选，高分子聚合物为医药级plga。
10.作为优选，纳米粒子为介孔二氧化硅。
11.上述的聚合物微纳复合微球的制备方法为利用水包油乳液和pickering乳液原理，通过不同尺寸管道组合来控制水油相流动的方法，具体包括如下步骤：步骤一，取纳米粒子分散于水中制得纳米粒子水溶液或均匀悬浮液，作为内水相，作流体为wi；步骤二，取高分子聚合物溶于易挥发有机溶剂中，制得高分子聚合物溶液，作为油相，作流体为o；步骤三，取亲水性表面活性剂溶于去离子水，作为外水相，作流体为wo；步骤四，使步骤一的wi、步骤二的o与步骤三的wo分别通过自行组装的三相通道，得到水包油包水型的复合微乳液滴；步骤五，在步骤四得到的聚合物微纳复合微乳液滴在单独的wo水溶液中静置、搅拌，接着进行离心、冷冻干燥后得到聚合物微纳复合微球。
12.通过调控wi、o与wo的流量来控制聚合物微纳复合微球的尺寸、内部结构以及载药量。
13.作为优选，内水相纳米粒子水溶液wi的流量为0.1 ml/h ~ 2 ml/h，所述油相高分子聚合物有机溶剂溶液o的流量为1 ml/h ~ 3 ml/h，外水相表面活性剂水溶液wo的流量为3 ml/h ~ 5 ml/h。
14.通过三相微通道的相对尺寸，来调控聚合物微纳复合微球的尺寸、内部结构和载药量。
15.作为优选，三相微通道的尺寸分布，内水相通道直径为50 μm ~150 μm，中间油相通道的直径为250 μm ~350 μm；外水相通道直径为250 μm ~350 μm。
16.通过内水相纳米粒子水溶液或均匀悬浮液浓度，来调控聚合物微纳复合微球的内部结构和载药量。
17.作为优选，步骤一中的纳米粒子水溶液或均匀悬浮液的浓度是10 mg/l 至 1000 mg/l。
18.作为优选，易挥发有机溶剂选自但不限于：甲醇、二氯甲烷、氯仿等；高分子聚合物有机溶剂溶液中高分子聚合物的浓度是0.1 wt % ~ 2 wt %。
19.作为优选，亲水性表面活性剂选自但不限于：聚丙烯酸钠（asap）、聚乙烯醇（pva）、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）等；表面活性剂水溶液的浓度为0.5 wt % ~ 4 wt %。
20.优选地，步骤五中，静置时间为0.5 小时~ 4 小时。
21.优选地，步骤五中，搅拌时间为12 小时 ~ 36 小时；搅拌转速为100 r/min ~ 500 r/min。
22.与现有技术相比，本发明的技术，具有明显的优越性：利用微流体间的剪切力及表面张力，制备出的聚合物微纳复合微乳液滴（w/o/w）均匀一致；步骤五中采用静置和搅拌的方式，使得中间油相中的有机溶剂充分挥发，聚合物微纳复合微乳液滴逐步皱缩为聚合物微纳复合微球；步骤五中采用离心方式，去除残余在聚合物微纳复合微球表面的亲水性表面活性剂；步骤五中采用冷冻干燥的方式，使得聚合物微纳复合微球在溶液中与去离子水形成冰状，冷冻干燥后，即可收集得到干燥的聚合物微纳复合微球，制得的聚合物微纳复合微球大小均匀一致，显著优于现有技术的方法。
23.附图说明
24.图1为实施例1的三相微通道示意图图2为实施例1的plga-介孔二氧化硅的微纳复合微乳液滴的显微镜图图3为实施例1的plga-介孔二氧化硅的微纳复合微球的扫描电镜图图4为实施例1的plga-介孔二氧化硅的微纳复合微球的横截面的扫描电镜图图5为实施例1的plga-介孔二氧化硅的微纳复合微球的药物缓释曲线图
具体实施方式
25.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例1，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明；实施例1：本实施例1为制备负载介孔二氧化硅的plga-介孔二氧化硅的微纳复合微球，具体步骤为：将20 mg的介孔二氧化硅纳米粒子加入到50 ml的去离子水中，作为内水相；将plga溶解于二氯甲烷中，制备0.6 wt %的plga的二氯甲烷溶液，作为中间相；将聚乙烯醇溶解于去离子水中，制备得到2 wt %的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的外水相；将聚乙烯醇溶解于80 ℃的水，制备得到0.5 wt %的聚乙烯醇溶液，作为微纳复合微乳液滴的接收液；介孔二氧化硅的水溶液注入微流体的内水相通道，内相通道的直径设置为100 μm，注射速率为1 ml/h；0.6 wt %的plga的二氯甲烷溶液注入微流体的中间相通道，注射速率为2 ml/h；2 wt %的pva水溶液注入微流体的外水相通道，外相通道的直径设置为300 μm，注射速率为4 ml/h。
26.利用流体的剪切作用，在0.5 wt %的聚乙烯醇溶液中，制得尺寸均一的负载介孔二氧化硅纳米粒子的plga微纳复合微乳液滴，静置0.5小时，再250 r/min搅拌24小时将二氯甲烷挥发掉，离心并用去离子水洗涤五次，冷冻干燥24小时后得到plga-介孔二氧化硅的微纳复合微球；经观察，负载介孔二氧化硅的plga微纳复合微球的尺寸均一，直径约为56 μm （如图1）；本发明中，聚合物可以负载不同类型的纳米粒子制备聚合物微纳复合微球，亦可用作多种药物的药物载体；
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。