与呼吸相关联的心脏收缩力调节的制作方法

与呼吸相关联的心脏收缩力调节
1.相关申请
2.本技术根据35 usc
§
119(e)要求于2020年3月29日提交的美国临时专利申请63/001,343(代理人案卷号79080)的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
3.本技术是同一申请人在同一天提交的以下pct申请的共同提交的一部分：prutchi david等人的、代理人案卷号85056、标题为“increasing peak vo2 in patients with hf using cardiac contractility modulation(ccm)stimulation”；prutchi david等人的、代理人案卷号85068、标题为“cardiac contractility modulation for atrial arrhythmia patients”；pruchi david等人的、代理人案卷号85069，标题为“methods for planning and delivering cardiac electrical stimulation”。
技术领域
4.在一些实施例中，本发明涉及心脏收缩力调节心脏收缩力调节治疗，且更具体地但不排它地，涉及与呼吸阶段或状况相关联的心脏收缩力调节刺激的施加。


技术实现要素：

5.根据一些实施例的一个方面，提供了一种用于经由植入的心脏装置向心脏递送心脏收缩力调节刺激的方法，包括：确定至少一个呼吸参数；以及根据至少一个呼吸参数设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数。
6.在一些实施例中，至少一个呼吸参数选自以下的组：呼吸速率、呼气和/或吸气的相对时间、呼气和/或吸气的持续时间。
7.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括根据心脏和横膈膜之间的相对解剖空间和/或心脏和膈神经之间的相对解剖空间来设置施加与呼吸周期相关联的心脏收缩力调节刺激的定时。
8.在一些实施例中，该方法包括使用于施加心脏收缩力调节刺激的定时与横膈膜距心脏最远的定时和/或膈神经距心脏最远的定时同步。
9.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括设置用于施加心脏收缩力调节刺激的定时，该定时是在心动周期的绝对不应期期间。
10.在一些实施例中，确定包括使用一个或多个传感器测量至少一个呼吸参数。
11.在一些实施例中，所述一个或多个传感器选自如下的组：声学传感器、脉搏血氧计、呼吸描记器(pneumograph)、二氧化碳监测仪(capnograph)。
12.在一些实施例中，一个或多个传感器包括记录ecg的心内电极，并且其中确定至少一个呼吸参数是基于ecg记录。
13.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括将心脏收缩力调节刺激的当前强度设置在不引起疼痛的最高水平。
14.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括设置用于施加多个心脏收缩力调节刺激的速率。
15.在一些实施例中，该方法包括当呼吸速率升高时增加心脏收缩力调节刺激的速率，以及当呼吸速率降低时降低心脏收缩力调节刺激的速率。
16.在一些实施例中，将心脏装置植入被诊断患有心力衰竭的患者体内。
17.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括选择呼吸周期的一个或多个间隔以施加心脏收缩力调节刺激。
18.在一些实施例中，选择包括测试在哪个或多个时间间隔期间施加不引起或仅最少引起患者的感觉。
19.在一些实施例中，该方法包括在吸气期间选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间间隔。
20.在一些实施例中，该方法包括在呼气期间选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间间隔。
21.在一些实施例中，该方法包括记录患者的心电图(ecg)并且当当前心动周期的r波的振幅高于基于至少5个先前的心动周期计算的平均r波振幅时选择施加心脏收缩力调节刺激的时间。
22.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的r波振幅低于基于至少5个先前的心动周期计算的平均r波振幅时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
23.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的rr间隔长于基于至少5个先前心动周期计算的平均rr间隔时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
24.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的rr间隔短于基于至少5个先前的心动周期计算的平均rr间隔时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
25.在一些实施例中，确定至少一个呼吸参数包括跟踪呼吸周期以检测呼吸困难发作并作为响应施加心脏收缩力调节刺激。
26.在一些实施例中，该方法包括评估随时间推移的心输出量和/或呼吸输出量并相应地对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
27.在一些实施例中，该方法包括评估患者是否在呼吸周期的选定时间间隔期间感觉到心脏收缩力调节刺激，并且如果感觉到刺激则选择呼吸周期的不同时间间隔用于施加心脏收缩力调节刺激。
28.根据一些实施例的一个方面，提供了一种系统，包括：
29.一种植入式心脏装置，包括：至少一根引线，其包括用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激的一个或多个电极；以及
30.电路，其用于控制和激活引线，该电路被编程为根据检测到的呼吸速率设置心脏收缩力调节刺激电流的定时和强度中的至少一个。
31.在一些实施例中，该系统包括被配置为用于检测呼吸速率的传感器。
32.在一些实施例中，传感器选自如下的组：声学传感器、脉搏血氧计、呼吸描记器、二氧化碳监测仪。
33.在一些实施例中，该系统包括用于记录ecg的心内电极；其中呼吸速率是根据记录
的ecg确定的。
34.在一些实施例中，电路包括控制器，该控制器被编程为在检测到呼吸速率升高时增加心脏收缩力调节刺激的速率，并且在呼吸速率降低时降低心脏收缩力调节刺激的速率。
35.在一些实施例中，该装置包括至少一根引线，该引线包括用于将电刺激施加到横膈膜和/或膈神经的一个或多个电极。
36.在一些实施例中，电路包括控制器，该控制器被编程以控制施加到膈膜和/或膈神经的刺激的参数，这些参数包括用于施加刺激的定时和刺激电流的强度。
37.根据一些实施例的一个方面，提供了一种用于对向心脏递送心脏收缩力调节刺激进行定时的方法，包括：向心脏施加心脏收缩力调节刺激；确定心脏收缩力调节刺激是否对患者造成疼痛和/或感觉；评估疼痛和/或感觉是否与横膈膜、膈神经和/或其分支的刺激相关联；以及根据患者的呼吸周期设置一个或多个参数以施加附加心脏收缩力调节刺激。
38.在一些实施例中，设置一个或多个参数包括设置用于施加附加心脏收缩力调节刺激的定时，该定时包括呼吸周期的时间间隔，在该时间间隔期间，施加心脏收缩力调节刺激对患者造成最小的疼痛或感觉。
39.在一些实施例中，在心动周期的不应期期间施加心脏收缩力调节刺激。
40.根据一些实施例的一个方面，提供了一种系统，包括：
41.一个或多个用于检测患者呼吸周期的参数的传感器；和
42.植入式心脏装置，包括：至少一根引线，其包括用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激的一个或多个电极；以及电路，其用于控制和激活所述引线，该电路被编程为根据一个或多个传感器检测到的呼吸周期的参数来设置心脏收缩力调节刺激的参数。
43.在一些实施例中，一个或多个传感器被配置为检测选自以下组的参数：呼吸速率、吸气和呼气的相对定时、心脏的ecg。
44.在一些实施例中，心脏收缩力调节刺激的参数包括心脏收缩力调节刺激的定时、心脏收缩力调节刺激电流的强度。
45.根据一些实施例的一个方面，提供了一种用于对向心脏递送心脏收缩力调节刺激进行定时的方法，包括：跟踪患者的呼吸周期；识别呼吸周期的一个或多个时间段，在该时间段内横膈膜不兴奋或最少兴奋和/或不可收缩或最少收缩；以及在所识别的一个或多个时间段内对心脏施加心脏收缩力调节刺激。
46.在一些实施例中，施加是在心动周期的不应期期间。
47.根据一些实施例的一个方面，提供了一种操作植入的心脏装置的方法，该植入的心脏装置被配置为向心脏递送心脏收缩力调节刺激，包括：
48.使用一个或多个传感器测量至少一个呼吸参数；以及
49.根据至少一个测量的呼吸参数，在植入的心脏装置的控制器处自动设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数。
50.在一些实施例中，至少一个呼吸参数选自以下的组：呼吸速率、呼气和/或吸气的相对定时、呼气和/或吸气的持续时间。
51.在一些实施例中，自动设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括根据心脏和横膈膜之间的相对解剖空间和/或心脏和隔神经之间的相对解剖空间来设置施加与呼吸
周期相关联的心脏收缩力调节刺激的定时。
52.在一些实施例中，该方法包括使用于施加心脏收缩力调节刺激的定时与横膈膜距心脏最远的定时和/或膈神经距心脏最远的定时相同步。
53.在一些实施例中，设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括设置用于施加心脏收缩力调节刺激的定时，该定时是在心动周期的绝对不应期期间。
54.在一些实施例中，所述一个或多个传感器选自以下的组：声学传感器、脉搏血氧计、呼吸描记器、二氧化碳监测仪。
55.在一些实施例中，一个或多个传感器包括记录ecg的心内电极，并且其中确定至少一个呼吸参数是基于ecg记录。
56.在一些实施例中，自动设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括将心脏收缩力调节刺激的当前强度设置在不引起疼痛的最高水平。
57.在一些实施例中，自动设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括设置用于施加多个心脏收缩力调节刺激的速率。
58.在一些实施例中，该方法包括在测量到呼吸速率的升高时增加心脏收缩力调节刺激的速率，以及在测量到呼吸速率的降低时降低心脏收缩力调节刺激的速率。
59.在一些实施例中，将心脏装置植入被诊断患有心力衰竭的患者体内。
60.在一些实施例中，自动设置心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数包括选择呼吸周期的一个或多个间隔以施加心脏收缩力调节刺激。
61.在一些实施例中，选择包括测试在哪个或哪些时间间隔期间施加不会引起或仅最少引起患者的感觉。
62.在一些实施例中，该方法包括在吸气期间选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间间隔。
63.在一些实施例中，该方法包括在呼气期间选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间间隔。
64.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的r波的振幅高于基于至少5个先前的心动周期计算的平均r波振幅时选择施加心脏收缩力调节刺激的时间。
65.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg，并在当前心动周期的r波振幅低于基于至少5个先前心动周期计算的平均r波振幅时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
66.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的rr间隔长于基于至少5个先前的心动周期计算的平均rr间隔时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
67.在一些实施例中，该方法包括记录患者的ecg并且当当前心动周期的rr间隔短于基于至少5个先前的心动周期计算的平均rr间隔时选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间。
68.在一些实施例中，测量至少一个呼吸参数包括跟踪呼吸周期以检测呼吸困难发作，并作为响应施加心脏收缩力调节刺激。
69.在一些实施例中，该方法进一步包括根据至少一个测量的呼吸参数，评估随时间
的心输出量和/或呼吸输出量，并相应地对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
70.在一些实施例中，该方法包括评估患者是否在呼吸周期的选定定时间间隔期间已感觉到心脏收缩力调节刺激，并且如果感觉到刺激则选择呼吸周期的不同时间间隔以用于施加心脏收缩力调节刺激。
71.根据一些实施例的一个方面，提供了一种系统，包括：
72.植入式心脏装置，包括：
73.至少一根引线，其包括用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激的一个或多个电极；以及
74.电路，其用于控制和激活所述引线，该电路被编程为根据检测到的呼吸速率设置心脏收缩力调节刺激电流的定时和强度中的至少一个。
75.在一些实施例中，该系统包括被配置为用于检测呼吸速率的传感器。
76.在一些实施例中，传感器选自以下的组：声学传感器、脉搏血氧计、呼吸描记器、二氧化碳监测仪。
77.在一些实施例中，该系统包括用于记录ecg的心内电极；其中呼吸速率是根据记录的ecg确定的。
78.在一些实施例中，电路包括控制器，该控制器被编程以在检测到呼吸速率升高时增加心脏收缩力调节刺激的速率，并且在呼吸速率降低时降低心脏收缩力调节刺激的速率。
79.在一些实施例中，该装置包括至少一根引线，该引线包括用于将电刺激施加到横膈膜和/或膈神经的一个或多个电极。
80.在一些实施例中，电路包括控制器，该控制器被编程以控制施加到横膈膜和/或膈神经的刺激的参数，这些参数包括用于施加刺激的定时和刺激电流的强度。
81.根据一些实施例的一个方面，提供了用于对向心脏递送心脏收缩力调节刺激进行定时的方法，包括：确定施加到心脏的心脏收缩力调节刺激是否引起患者的疼痛和/或感觉；
82.评估疼痛和/或感觉是否与横膈膜、膈神经和/或其分支的刺激有关；以及
83.根据患者的呼吸周期设置用于施加附加心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数。
84.在一些实施例中，设置一个或多个参数包括设置用于施加附加心脏收缩力调节刺激的定时，该定时包括呼吸周期的时间间隔，在该时间间隔期间，施加心脏收缩力调节刺激引起患者最小的疼痛或感觉。
85.在一些实施例中，在心动周期的不应期期间施加心脏收缩力调节刺激。
86.根据一些实施例的一个方面，提供了一种系统，包括：
87.一个或多个用于检测患者呼吸周期的参数的传感器；以及
88.植入式心脏装置，包括：
89.至少一根引线，包括用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激的一个或多个电极；以及
90.电路，其用于控制和激活引线，该电路被编程为根据由一个或多个传感器检测到的呼吸周期的参数设置心脏收缩力调节刺激的参数。
91.在一些实施例中，一个或多个传感器被配置为检测选自以下组的参数：呼吸速率、
吸气和呼气的相对定时、心脏的ecg。
92.在一些实施例中，心脏收缩力调节刺激的参数包括心脏收缩力调节刺激的定时、心脏收缩力调节刺激电流的强度。
93.在一些实施例中，电路被配置为根据心脏和横膈膜之间的相对解剖空间和/或心脏和膈神经之间的相对解剖空间来设置与呼吸周期相关联的心脏收缩力调节刺激的参数。
94.在一些实施例中，电路被配置为使用于施加心脏收缩力调节刺激的定时与横膈膜离心脏最远的定时和/或膈神经离心脏最远的定时相同步。
95.在一些实施例中，电路被配置为在心动周期的绝对不应期期间对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
96.在一些实施例中，所述一个或多个传感器选自如下的组：声学传感器、脉搏血氧计、呼吸描记器、二氧化碳监测仪。
97.在一些实施例中，一个或多个传感器包括记录ecg的心内电极，并且其中确定至少一个呼吸参数是基于ecg记录。
98.在一些实施例中，电路被配置为将心脏收缩力调节刺激的当前强度设置为不引起疼痛的最高水平。
99.在一些实施例中，电路被配置为设置用于施加多个心脏收缩力调节刺激的速率。
100.在一些实施例中，电路被配置为在测量到呼吸速率的升高时增加心脏收缩力调节刺激的速率，并且在测量到呼吸速率的降低时降低心脏收缩力调节刺激的速率。
101.在一些实施例中，将心脏装置植入被诊断患有心力衰竭的患者体内。
102.在一些实施例中，电路被配置为用于使用一个或多个传感器在施加心脏收缩力调节刺激不会引起或仅最少引起患者的感觉的时间间隔期间进行测试。
103.在一些实施例中，电路被配置为在吸气期间对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
104.在一些实施例中，电路被配置为在呼气期间对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
105.在一些实施例中，电路被配置为根据由一个或多个传感器获得的ecg记录来对施加心脏收缩力调节刺激进行定时。
106.根据一些实施例的一个方面，提供了一种用于经由植入的心脏装置对向心脏递送心脏收缩力调节刺激进行定时的方法，包括：
107.跟踪患者的呼吸周期；
108.识别呼吸周期的一个或多个时间段，在该时间段内横膈膜不兴奋或最少兴奋和/或不可收缩或最少收缩；且
109.命令在识别的一个或多个时间段期间施加心脏收缩力调节刺激。
110.在一些实施例中，命令是在心动周期的不应期期间。
111.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可被用于本发明的实施例的实践或测试，但在下文描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以包括定义在内的专利说明书为准。此外，这些材料、方法和示例仅是说明性的，且并不意在为必须限制性的。
112.本发明实施例的方法和/或系统的实施方式可涉及手动、自动或以它们的组合来执行或完成所选择的任务。此外，根据本发明的方法和/或系统的实施例的实际仪器和设备，可使用操作系统通过硬件、软件或固件或它们的组合来实现若干选定的任务。
113.例如，用于执行根据本发明实施例的选定任务的硬件可被实现为芯片或电路。作为软件，根据本发明实施例的选定任务可被实现为由使用任何合适操作系统的计算机执行的多个软件指令。在本发明的示例性实施例中，根据本文所述的方法和/或系统的示例性实施例的一个或多个任务由诸如用于执行多个指令的计算平台这样的数据处理器执行。可选地，数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或用于存储指令和/或数据的非易失性存储器，例如磁性硬盘和/或可移动介质。可选地，还提供网络连接。还可选地提供显示器和/或诸如键盘或鼠标之类的用户输入设备。
附图说明
114.本文仅通过示例的方式参考附图描述了本发明的一些实施例。现在详细地具体参考附图，强调所示的细节是示例性的并且出于对本发明实施例的说明性讨论的目的。在这点上，结合附图进行的描述使如何实施本发明的实施例变得对本领域技术人员而言显而易见。
115.在附图中：
116.图1a是根据一些实施例的根据至少一个呼吸相关状况设置对心脏的心脏收缩力调节刺激的至少一个参数的方法的流程图；
117.图1b是根据一些实施例的用于在心脏收缩力调节刺激期间减轻或避免患者疼痛的方法的流程图；
118.图1c是根据一些实施例的用于说明在设置心脏收缩力调节参数时考虑的因素的示意图；
119.图1d示意性地示出了根据一些实施例的与距心脏的距离相关的、由施加到心脏的心脏收缩力调节信号潜在地引起的“副激活(by-activation)”效应；
120.图2a-b示意性地示出了根据一些实施例的在正常吸气和呼气期间心脏、横膈膜和膈神经的相对位置；
121.图2c示意性地示出了患者例如心力衰竭患者的心脏中的解剖学变化；
122.图3a示意性地示出了根据一些实施例的被配置为用于施加心脏收缩力调节刺激的植入装置；
123.图3b示意性地示出了根据一些实施例的包括多根引线的心脏装置；
124.图4是根据一些实施例的显示呼吸周期和(如ecg记录的)心动周期之间关系的示例性图表；
125.图5是根据一些实施例的用于选择呼吸周期的一个或多个时间间隔以施加心脏收缩力调节刺激的方法的流程图；
126.图6是显示根据一些实施例的用于施加与呼吸周期相关联的心脏收缩力调节刺激的示例性定时的图表；
127.图7是根据一些实施例的用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激和用于刺激横膈膜和/或膈神经的方法的流程图；
128.图8是根据一些实施例的可植入系统的框图，该可植入系统被配置为向心脏施加心脏收缩力调节刺激并用于刺激横膈膜；且
129.图9是根据一些实施例的用于基于横膈膜的兴奋状态和/或收缩水平对心脏刺激进行定时的方法的流程图。
具体实施方式
130.本发明在其一些实施例中涉及心脏收缩力调节(心脏收缩力调节)治疗，并且更具体地但不排它地涉及施加与呼吸阶段或状况相关联的心脏收缩力调节刺激。
131.一些实施例的广泛方面涉及心脏收缩力调节刺激，选择其参数以减少或防止对患者的疼痛和/或感觉。一些实施例涉及在确定诸如定时、刺激电流强度、刺激速率、治疗持续时间这样的治疗参数和/或其他治疗参数时考虑患者的呼吸周期的心脏收缩力调节治疗。
132.一些实施例的一个方面涉及根据呼吸周期对心脏收缩力调节刺激进行定时。在一些实施例中，选择呼吸周期的一个或多个时间间隔和/或阶段用于施加心脏收缩力调节刺激。在一些实施例中，时间间隔被选择为施加到心脏的心脏收缩力调节刺激，诸如通过由心脏收缩力调节信号产生的“副作用”刺激，不会影响(或仅影响最小)横膈膜或膈神经的时间。在一些实施例中，基于心脏和横膈膜之间的相对解剖距离和/或心脏和膈神经(和/或其分支)之间的相对解剖距离来选择时间间隔。由于相对解剖距离随呼吸周期的不同阶段(诸如在吸气开始、吸气峰值、呼气开始、呼气峰值等)而变化，因此在受刺激心脏处于距横膈膜和/或其支配神经的距离较大时施加心脏收缩力调节可减少或防止由这些组织的副刺激(by-stimulation)引起的疼痛。可选地，用于施加心脏收缩力调节的时间间隔被选择为横膈膜离心脏最远的时间，例如在吸气峰值，使得施加到心脏的刺激不会影响(或仅最小影响)横膈膜。在一些实施例中，在设置心脏收缩力调节刺激的参数时，考虑了在呼吸周期和/或心动周期期间的心脏运动。在一些实施例中，在设置心脏收缩力调节刺激的参数时考虑了血流动力学状况和/或变化。例如，心脏收缩力调节刺激可定时在在血液将要流入心脏时定时，从而潜在地增加血流量和/或速率。
133.在一些实施例中，根据呼吸周期(例如，通过植入的心脏装置的控制器)控制心脏收缩力调节刺激速率和/或刺激电流强度。例如，如果呼吸速率升高，则增加心脏收缩力调节刺激速率。例如，如果呼吸速率降低，则减少心脏收缩力调节刺激率。在一些实施例中，控制器命令利用刺激信号使心脏装置的一根或多根引线通电。可选地，该命令设置要施加到心脏的刺激信号的定时和/或强度。在一些实施例中，根据控制器生成的命令，电流经由一根或多根引线传导，并且可选地传导至由一根或多根引线接触的组织。
134.在一些实施例中，呼吸周期的特征被跟踪和/或估计。在一些实施例中，一个或多个传感器提供指示，基于所述指示评估呼吸周期。在一些实施例中，传感器被配置为用于测量身体外部的呼吸周期。这样的传感器可包括例如声学传感器(例如换能器)；脉搏血氧计、二氧化碳监测仪、可穿戴设备诸如呼吸描记器、阻抗传感器等。附加地或替代地，使用一个或多个内部(例如植入的)传感器。在一个示例中，心内电极、心外膜电极和/或皮下电极被配置为用于获得ecg信号，并且例如根据ecg信号和呼吸周期/之间的已知相关性来计算和/或估计呼吸周期。在一些实施例中，心脏收缩力调节治疗参数是根据诸如qrs复合波的振幅和/或rr间隔这样的ecg测量值来确定的。例如，为了跟踪呼吸周期，可跟踪ecg信号的r波振
幅和/或rr间隔。低r波振幅和长rr间隔可表明呼气开始；高r波振幅和短rr间隔可表明呼气结束。在一些实施例中，心脏收缩力调节刺激被定时在低r波振幅期间递送，以潜在地增强收缩性。附加地或替代地，心脏收缩力调节刺激被定时在高r波振幅期间递送，以在其峰值处最大化收缩力。
135.在一些实施例中，例如经由一个或多个装置电极提供心脏起搏。可选地，递送用于起搏心脏的信号来使心脏收缩力调节(在一些实施例中，在不应期提供)的施加与呼吸周期同步。例如，可有意地使心脏过快或过慢，以便在呼吸周期的选定时间间隔内递送心脏收缩力调节刺激。
136.在一些实施例中，适用于递送心脏收缩力调节的呼吸周期的时间间隔可例如如下文所述例如通过起搏心脏和/或通过刺激(在示例中为起搏)横膈膜，来有意地改变。
137.一些实施例的一个方面涉及心脏和横膈膜(和/或其支配神经)的双重刺激。在一些实施例中，通过刺激横膈膜和/或膈神经(或其分支)有意地诱导或增强横膈膜收缩和/或松弛。在一些实施例中，横膈膜刺激与心脏收缩力调节刺激同步。例如，可施加刺激来收缩(或增强收缩)横膈膜，且然后可立即将心脏收缩力调节刺激施加到心脏。由于与松弛的横膈膜位置相比，横膈膜在收缩时可能离心脏更远，因此在收缩时和/或紧随收缩其后施加心脏收缩力调节可减少或防止患者的疼痛或感觉。
138.心脏和横膈膜双重刺激的潜在优势可包括可选地同时改善心脏收缩力和呼吸能力和/或呼吸速率。在某些情况下，由于其中这些措施中的一项间接影响其他措施而产生协同效应(例如，增强的心脏收缩力可间接提高呼吸效率，例如显而易见临床试验显示心脏收缩力调节治疗的患者的峰值摄氧量(峰值vo2)较高)(参见例如“does contractility modulation have a role in the treatment of heart failure？”，daniel burkhoff,curr heart fail rep,doi10.1007/s11897-011-0067-3)。在一些实施例中，这种协同作用可潜在地减少心脏收缩力调节治疗的所需剂量和/或所需总持续时间。在一个示例中，双重刺激对于除了心脏功能障碍之外还可能患有可导致呼吸能力降低的呼吸肌无力的心力衰竭患者可能是有利的。
139.在一些实施例中，提供了一种系统，其包括植入式脉冲生成装置、用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激的一根或多根引线、以及用于向横膈膜和/或其支配神经施加刺激的一根或多根引线。在一些实施例中，该系统包括一个或多个用于跟踪呼吸的传感器，并且可根据从这些传感器接收到的指示来修改心脏收缩力调节治疗参数和/或横膈膜刺激参数。在一些实施例中，该系统包括植入心脏中的ecg感测电极，并且可根据记录的ecg信号来修改心脏收缩力调节治疗参数和/或横膈膜刺激参数。在一些实施例中，执行横膈膜的起搏。通过对横膈膜起搏，呼吸周期至少得到部分控制，这可允许心脏收缩力调节刺激相对于呼吸周期精确同步。
140.一些实施例的一个方面涉及根据横膈膜的兴奋状态和/或收缩状态对心脏刺激进行定时。在一些实施例中，在横膈膜不能收缩或仅最少收缩的时间段期间，例如紧随收缩峰值之后，施加诸如心脏收缩力调节刺激这样的心脏刺激。在一些实施例中，在横膈膜是非兴奋性的或仅受刺激影响最小的时间段期间施加心脏收缩力调节刺激。在一些实施例中，当心动周期的非不应期期间与横膈膜的非兴奋性/不可收缩时间段之间存在重叠时选择定时。根据横膈膜的兴奋状态和/或收缩状态对心脏收缩力调节刺激进行定时的潜在优势可
包括减少或防止由横膈膜的不期望的副刺激和/或由于副刺激引起的横膈膜的过度收缩引起的疼痛。
141.如本文所提及的，刺激信号(例如，心脏收缩力调节信号)的“定时”可指以下一项或多项：相对于测量和/或估计的心动周期的定时；相对于测量和/或估计的呼吸周期的定时；相对于心脏不应期期间的定时(例如，恰好在不应期期间递送信号时)；相对于感测参数的定时，例如相对于感测到的心脏收缩信号的定时；相对于测量和/或估计的解剖距离的定时；决定是否在某个周期(呼吸周期或心动周期)内递送信号，或者是否跳过一个或多个周期，且然后才递送信号；定义信号的持续时间(脉冲长度)；(例如，最初在设备中编程的)预设定时；和/或用于递送刺激信号的相对或绝对时间的其他设置。
142.在一些情况下，针对特定患者选择和/或优化刺激信号的定时和/或刺激电流强度。可选地，患者间的解剖差异性和/或呼吸模式影响患者感觉到的疼痛水平。
143.在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应理解本发明在其实施方面不一定限于在以下描述中列出和/或附图和/或示例中示出的部件和/或方法的构造细节和布置。本发明能够具有其他实施例或能够以各种方式实践或执行。
144.在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明在其应用中不一定局限于以下描述中所列出或实施例所例示的细节。本发明能够有其他实施例，或者能够以各种方式实践或实施。
145.现在参考附图，图1a是根据一些实施例的根据至少一种呼吸相关状况设置对心脏的心脏收缩力调节刺激的至少一个参数的方法的流程图。
146.在一些实施例中，做出决定通过向心脏施加心脏收缩力调节刺激来治疗患者(100)。在一些实施例中，心脏收缩力调节信号是可选地在心脏的相对和/或绝对不应期期间施加到心脏的非兴奋性信号。在本发明的一些实施例中，当信号的电场刺激诸如例如左心室、右心室和/或心室间隔这样的心室组织时，选择信号以增加心室的收缩性。在本发明的一些实施例中，收缩力调节由信号引起的受磷蛋白的磷酸化作用提供。在本发明的一些实施例中，收缩力调节是由信号引起的蛋白质转录和/或mrna产生的变化，可选地以胎儿基因程序逆转的形式引起的。
147.除非另有说明，否则本文使用术语“心脏收缩力调节”作为所有此类信号的通用表达。应当注意，在一些实施例中，心脏收缩力调节信号可对除了它所施加的组织之外的组织是兴奋的。在例如“cardiac contractility modulation:mechanisms of action in heart failure with reduced ejection fraction and beyond”c.tschope等人,european journal of heart failure(2018),doi:10.1002/ejhf.1349中描述了的心脏收缩力调节信号可运行的各种机制，其可用于指导选择信号施加参数以便利用和/或遵守这些机制中的一个或多个。
148.在一些实施例中，选择用于治疗的患者是患有心力衰竭、充血性心力衰竭和/或类似症状的患者。在一些实施例中，选择进行治疗的患者是心脏泵血动作受损、可能影响血流和/或氧气供应的患者。在一些实施例中，选择用于治疗的患者是其心输出量和/或心脏收缩力受损并且可通过施加心脏收缩力调节疗法得到改善的患者。在一些情况下，心脏收缩力调节治疗的一种或多种效果，诸如更高的峰值摄氧量，可改善呼吸。
149.在一些实施例中，将被配置为用于施加心脏收缩力调节刺激的心脏装置植入患者
体内(101)。在一些实施例中，该装置包括可选地植入心脏外部例如锁骨下区域的脉冲发生器，以及用于刺激心脏且可选地接触心室间隔的一根或多根引线。
150.在一些实施例中，确定呼吸相关状况(103)。在一些实施例中，对每个特定患者的状况进行评估。在一些实施例中，呼吸相关状况包括呼吸循环的参数，例如：呼吸速率、呼气和/或吸气的相对定时、吸气持续时间和/或呼气持续时间和/或其他。在一些实施例中，呼吸相关状况包括解剖参数，例如：心脏和肺之间的相对解剖空间、心脏和膈神经之间的解剖空间、心脏和横膈膜之间的解剖空间、刺激引线与解剖结构之间的距离，诸如刺激引线与膈神经(右膈神经和/或左膈神经)之间的距离。
151.在一些实施例中，使用一个或多个传感器来估计和/或测量呼吸相关状况。在一些实施例中，根据来自一个或多个传感器的输入来确定呼吸循环的参数。
152.在一些实施例中，使用一个或多个可植入传感器，可选地与心脏收缩力调节刺激装置一起植入。在一个示例中，心内电极测量并可选地记录心电图。可选地，根据r-r间隔，计算心率。
153.在一些实施例中，用于ecg测量的心脏内电极是施加心脏收缩力调节刺激的相同电极。
154.在一些实施例中，一个或多个外部非侵入式传感器被用于测量和/或估计呼吸相关状况。例如，声学传感器(例如，换能器和/或适合测量指示呼吸的声音的其他传感器)；脉搏血氧仪、二氧化碳监测仪、可穿戴设备诸如呼吸机、阻抗传感器。在一些实施例中，通过跟踪(例如计数)胸部的升高来测量和/或监测呼吸。
155.在一些实施例中，一个或多个传感器例如将信号传送到装置控制器来与植入的心脏装置通信。
156.在一些实施例中，连续监测呼吸参数(例如速率)。附加地或替代地，例如在植入之前、期间和/或之后配置心脏装置时执行周期性测量。
157.在一些实施例中，根据所确定的(例如，选择并编程到心脏装置控制器中的)呼吸相关状况来设置心脏收缩力调节刺激的参数(105)。心脏收缩力调节治疗的参数包括，例如：剂量(例如刺激的定时、刺激次数)；刺激电流强度；安全阈值；刺激速率和/或其他参数。
158.图1b是根据一些实施例的用于在心脏收缩力调节刺激期间减轻或避免患者疼痛的方法的流程图。
159.在一些实施例中，由植入的心脏装置施加的刺激可能对患者造成感觉或疼痛。这样的感觉可能是心脏装置对神经，例如沿着电流通过的刺激路径定位的神经的直接和/或间接刺激的结果。在某些情况下，设备刺激路径靠近和/或穿过受神经支配的组织，这可能对患者造成不适甚至疼痛。
160.在一些情况下，由心脏装置施加的刺激会影响横膈膜的神经支配组织和/或其支配神经，诸如膈神经和/或其分支(例如左和/或右膈神经)。
161.在一些实施例中，减少或避免患者的感觉可通过以下一项或多项来实现：减少刺激电流的强度、减少刺激的数量、在感受到疼痛时减少或停止刺激。然而，这些修改可导致心脏收缩力调节治疗未达最佳。
162.根据一些实施例，以下方法描述了心脏收缩力调节的施加，该调节考虑到减少或避免患者的感觉和/或疼痛，在一些情况下，这可能与膈神经激活和/或横膈膜激活相关联。
在一些实施例中，通过使心脏收缩力调节治疗与呼吸参数和/或状况同步来实现减少或避免与膈神经激活相关联的疼痛。
163.在一些实施例中，植入被配置为施加心脏收缩力调节刺激的心脏装置(121)。在一些实施例中，施加一个或多个心脏收缩力调节刺激(123)。在一些实施例中，在施加心脏收缩力调节刺激期间和/或之后，例如通过要求患者报告他们的感受，来确定心脏收缩力调节刺激是否引起感觉或疼痛(125)。
164.在一些实施例中，如果感觉或疼痛是由刺激引起的，则执行疼痛来源的评估，例如，感觉或疼痛是否是由膈神经或其分支的激活和/或刺激引起的(127)。可选地，评估基于来自患者的报告，其表明疼痛水平和/或感觉到疼痛的身体区域。
165.在一些实施例中，根据患者的呼吸周期设置用于施加心脏收缩力调节刺激的一个或多个参数(129)。由于预计膈神经(和/或其分支)会随着呼吸而移动，例如，在吸气期间被肺部推向心脏；在呼气期间被横膈膜推向心脏；和/或其他运动或位置的相对变化，因此设置与呼吸周期同步的心脏收缩力调节刺激，可诸如通过减少心脏收缩力调节信号对膈神经或其分支的刺激作用来减少或防止疼痛。在一些实施例中，疼痛或感觉的减轻是通过在膈神经离心脏更远的时候递送心脏收缩力调节信号来实现的。
166.在一些实施例中，心脏收缩力调节治疗的参数是相对于呼吸周期设置的。在一些实施例中，心脏收缩力调节治疗的参数是相对于心动周期设置的。
167.在一些实施例中，心脏收缩力调节治疗的参数诸如在实验室或诊所中在心脏装置的第一次和/或周期性配置时设置。在一些实施例中，基于患者解剖结构选择设置——例如，患者之间的解剖结构变化可能对一些患者造成感觉和/或疼痛，而其他患者可能感觉不到或不会因施加的刺激而感到不适。
168.在一些实施例中，在植入之后，可选地在植入之后立即选择心脏收缩力调节参数，诸如信号的定时。在一些实施例中，根据呼吸速率，可选地为特定患者测量的呼吸速率，来选择定时。在一些实施例中，心脏收缩力调节定时与跟踪的呼吸速率实时匹配。在一些实施例中，例如基于ecg记录和/或基于从传感器接收的输入连续监测呼吸，并且执行闭环控制以设置心脏收缩力调节参数(例如，定时和/或当前强度)。在一个示例中，在进行身体活动的患者中，可检测到更高的呼吸速率，并且可响应地提高施加心脏收缩力调节刺激的速率。可选地，提高心脏收缩力调节的速率以便在每个心动周期的不应期期间内递送刺激。
169.在一些实施例中，推导出患者的平均呼吸速率，并且根据该平均速率设置心脏收缩力调节定时和/或刺激电流强度。
170.在一些实施例中，响应于呼吸速率的变化来设置和/或控制刺激的施加。例如，在一些实施例中，如果(例如通过一个或多个传感器)感测到呼吸速率的增加，则可以以更高的速率施加心脏收缩力调节，可选地针对呼吸周期的选定间隔定时。
171.在一些实施例中，心脏收缩力调节的参数由例如医生这样的用户设置和/或控制。附加地或替代地，心脏收缩力调节治疗的参数由患者设置和/或控制，例如，如果感觉到疼痛，则患者可请求缩短或停止施加刺激，和/或降低刺激强度。附加地或替代地，例如通过装置控制器自动设置和/或控制心脏收缩力调节治疗的参数。可选地，响应于从一个或多个传感器接收到的指示，诸如与当前感测到的呼吸速率有关的指示，来控制参数。
172.设置与呼吸相关的心脏收缩力调节参数的一个潜在优势可包括利用在呼吸期间
发生的自然解剖变化，诸如在呼吸周期的某些时间将膈神经或其分支定位在离心脏更远的位置，和/或在呼吸周期的某些时间，横膈膜移动离心脏更远，以潜在地减轻由膈神经激活和/或横膈膜激活引起的患者疼痛。
173.在一些实施例中，选择和/或控制心脏收缩力调节参数以改善呼吸，可选地改善随着时间的推移的呼吸。例如，增强心脏的收缩能力可间接改善呼吸。在某些情况下，诸如在hf情况下，患者会遭受低量、“浅”的呼吸。改善此类患者的心脏收缩可改善呼吸能力。在另一个示例中，如果在植入了心脏装置的患者中检测到呼吸困难发作，则可以以更高的速率和/或强度施加心脏收缩力调节以潜在地改善呼吸。
174.在一些实施例中，递送心脏收缩力调节刺激以有意地刺激横膈膜。可选地，当心脏收缩力调节刺激被施加到心脏时发生间接刺激。附加地或替代地，在一些实施例中，例如在图7-8中进一步描述的，植入装置被配置为通过刺激横膈膜本身和/或膈神经来直接刺激横膈膜。
175.在一些实施例中，提供加速度计和/或运动传感器，用于检测姿势或姿势变化。可选地，基于来自加速度计的输入来选择心脏收缩力调节刺激的参数，例如，当患者的姿势是在施加心脏收缩力调节期间感觉到最少或没有感觉到疼痛的姿势时，对刺激进行定时。这样的姿势(或一组姿势/位置范围)可在初始测试期间检测到，并且可相应地配置设备设置。
176.在一些实施例中，植入装置可被配置为用于递送部分或完全阻断神经的信号。可选地，在施加心脏收缩力调节之前递送神经阻滞信号。在一个示例中，可部分阻断经由膈神经的传导以减少或避免与膈神经激活横膈膜相关联的疼痛。
177.图1c是根据一些实施例的用于展示在设置心脏收缩力调节参数时考虑的因素的示意图。
178.在一些实施例中，系统控制器151被编程为和/或被配置为用于自动选择心脏收缩力调节设置，包括例如递送信号的定时、信号的强度、施加信号的速率、治疗过程的持续时间(例如持续几分钟和/或几小时内提供的刺激)、总的治疗持续时间(例如持续数周、数月的整体治疗)。
179.在一些实施例中，考虑与心脏153相关的一个或多个参数，例如：心动周期(例如如ecg记录155所示)；心脏的相对解剖位置(可选地每个患者和/或每个呼吸阶段或状况)；心脏的收缩水平；心脏的大小和/或质量；泵送能力；心输出量；每搏输出量、射血分数、hf病因和/或一般患者参数诸如身高、bmi、合并症、性别、年龄，来选择心脏收缩力调节参数。
180.在一些实施例中，考虑与呼吸系统157相关的一个或多个参数，例如：(例如由记录的呼吸信号159指示的)呼吸周期；呼吸速率；呼吸循环期间(例如肺、横膈膜、膈神经、胸腔等)的解剖位置及其变化；呼吸阶段及其长度；肺容积；呼吸深度，来选择心脏收缩力调节参数。
181.在一些实施例中，考虑到血流动力学效应，例如，流入和/或流出心脏的血流，可选地与呼吸阶段(例如吸气、呼气、吸气峰值、呼气结束和/或其他)相关的流入和/或流出心脏的血流，来选择心脏收缩力调节参数。
182.在一些实施例中，心脏收缩力调节被定时以在例如在吸气期间或在呼气期间这样的特定呼吸阶段期间递送。在这种情况下，心脏收缩力调节可能不会在每个心动周期递送，而是例如以交替方式(一个心动周期-是，下一个心动周期-不)和/或以其他模式递送。在一
些实施例中，为了补偿“错过的”心动周期(即未递送心脏收缩力调节的周期)，治疗参数，诸如治疗持续时间、电流强度、心脏收缩期间和/或在呼吸周期期间递送的心脏收缩力调节刺激的数量和/或其他参数被修改。例如，延长治疗时间。例如，降低刺激电流振幅以允许持续时间更长的刺激。例如，增加刺激电流振幅以加强收缩。
183.图1d示意性地示出了根据一些实施例的与距心脏的距离相关的、由施加到心脏的心脏收缩力调节信号潜在地引起的“副激活”效应。
184.在一些实施例中，例如通过被定位为接触心室横膈膜173的电极171将心脏收缩力调节刺激施加到心脏。在一些实施例中，所施加的电信号(除了有意增强收缩力之外还)可导致神经组织和/或附近器官的“副激活(by-activation)”。例如，心脏收缩力调节信号可刺激通过邻近心脏、横膈膜的左和/或右膈神经。
185.在某些情况下，神经组织和/或附近器官的“副激活”可能导致患者的疼痛或感觉。在一些实施例中，为了减轻或预防疼痛，可计算或估计“副激活”距离(在图中表示为“d”)。可选地，通过将心脏收缩力调节刺激定时到被副激活的神经和/或被副激活的器官尽可能远离心脏时，可减少或防止疼痛。
186.图2a-b示意性地示出了根据一些实施例的在正常吸气和呼气期间心脏、横膈膜和膈神经的相对位置。
187.图2a示出了在吸气峰值时心脏201、横膈膜203和膈神经(左205和右207)的相对位置。如可观察到的，在吸气期间，横膈膜收缩并向下拉，在胸腔中产生真空，从而为肺部充气。
188.图2b示出了在呼气结束时心脏201、横膈膜203和膈神经(左205和右207)的相对位置。如可观察到的，在呼气期间，横膈膜放松并移动到更靠近心脏的位置，从而使肺部收缩。
189.在一些实施例中，心脏收缩力调节治疗参数是基于在呼吸期间心脏和横膈膜和/或心脏和膈神经的相对解剖位置来设置的。例如，在一些实施例中，心脏收缩力调节信号的施加被设置为当横膈膜离心脏最远时，例如在吸入高峰时或期间。例如，当膈神经(例如，右和/或左分支)离心脏最远时，设置心脏收缩调节信号的施加。
190.当对心脏收缩力调节信号进行定时时，可考虑其他距离和/或相对解剖位置，例如，胸腔的扩张和收缩、肺膨胀和收缩、心脏的收缩、胸肌运动和/或其他。
191.图2c示意性地示出了例如心力衰竭患者这样的患者的心脏中的解剖学变化。在一些情况下，在患有诸如hf这样的心脏病的患者中，心脏201的尺寸可能例如由于不断需要泵送更多的血液而增大。在某些情况下，心脏可产生更多的肌肉质量。放大的心脏在该图中由虚线表示。
192.在某些情况下，左心室扩大，可选地比心脏的其他部分扩大更多。在某些情况下，心脏大小、尺寸和/或位置的解剖变化可导致心脏更靠近横膈膜和/或通过横膈膜的膈神经。因此，在这种情况下，对扩大的心脏施加心脏收缩力调节刺激(例如通过神经刺激)可更容易影响附近的结构，诸如横膈膜和/或膈神经。
193.图3a示意性地示出了根据一些实施例的被配置为施加心脏收缩力调节刺激的植入装置。
194.在一些实施例中，可植入装置301包括脉冲发生器303。在一些实施例中，脉冲发生器303包括壳体309，其封装例如：供电装置(例如电池)、被配置用于定时和产生电脉冲的控
制电路(例如控制器)、感测电路、通信电路、存储装置和/或其他操作模块。
195.在一些实施例中，诸如305、307这样的一个或多个刺激引线连接到壳体并从其向外延伸。在一些实施例中，引线包括被外部绝缘层包围的一根或多根电线。在一些实施例中，引线由具有不同极性的两条线组成。在一些实施例中，引线的线是盘绕的。
196.在一些实施例中，脉冲发生器303被植入心脏外部，例如锁骨下区域中。可选地，植入是经由微创程序进行的。
197.在一些实施例中，脉冲发生器303的壳体被植入皮下，靠近左胸。
198.在一些实施例中，引线305和307从脉冲发生器303延伸，并且引线的至少远端段植入心脏311内。在一些实施例中，如图所示，两条引线都穿过右心房313，并且在它们的远端接触心室间隔315。在一些实施例中，每根引线在不同位置接触所述间隔。
199.注意，附加地或替代地，可使用包括两个间隔开的刺激电极的单根引线。
200.还应注意，虽然这些图显示了两根引线都位于右心室331中靠着心室间隔315，但一个或多个刺激引线可位于其他位置，因此具有不同的效果圈和/或针对不同的组织。在一些实施例中，引线位于心脏内部，在其右侧，可选地利用两个潜在优势：a.更少的心脏外组织受到刺激；且b.与左心相比，侵入性和/或存在性更小。
201.在一些实施例中，引线中的一个植入心脏外部，且另一引线植入心脏内部。
202.在一些实施例中，每根引线以尖端电极结束(参见引线307的317、引线305的319)。尖端电极可被配置为接触电极、旋入电极、缝合电极、自由浮置电极和/或其他类型。
203.在一些实施例中，引线中的一个或两个包括环形电极(参见引线307的321、引线305的323)，其沿引线定位，靠近尖端电极。
204.在一些实施例中，电极被植入心脏的右心室或右心房中。
205.在一些实施例中，尖端电极形成有螺纹，以便被拧入组织中。或者，尖端电极仅是放置为与组织接触。
206.在一些实施例中，引线之一或两者包括除颤线圈(参见引线305的325)。可选地，线圈325沿着引线定位，靠近尖端电极和/或靠近环形电极。
207.在一些实施例中，线圈被植入右心室、右心房或腔静脉中。
208.在一些实施例中，一根或两根引线被配置为递送非兴奋性信号，诸如心脏收缩力调节信号。
209.在一些实施例中，心脏收缩力调节信号与心室组织接触地施加或在心室组织内施加。
210.在一些实施例中，在心脏的相对和/或绝对不应期期间将心脏收缩力调节信号施加到心脏。在一些实施例中，当信号的电场刺激例如左心室、右心室和/或心室间隔这样的心室组织时，选择信号以增加心室的收缩性。在本发明的一些实施例中，收缩力调节由信号引起的受磷蛋白的磷酸化作用提供。在本发明的一些实施例中，收缩力调节是由信号引起的蛋白质转录和/或信号产生的mrna产生的变化引起的，可选地以胎儿基因程序逆转的形式。除非另有说明，否则本文使用术语“心脏收缩力调节”作为所有此类信号的通用表达。应当注意，在一些实施例中，心脏收缩力调节信号可对除了它所施加的组织之外的组织是兴奋的。
211.虽然不限于单个脉冲序列，但术语心脏收缩力调节被用于描述包括如下的任何信
号的组：在绝对不应期施加的重要分量，并且以急剧/或慢性方式对心脏收缩力具有临床显著效果和/或导致胎儿基因程序逆转和/或增加受磷蛋白磷酸化。在一些实施例中，信号对心脏的一个部分可能是兴奋的，但对其他部分是非兴奋的。例如，信号在心房中可能是兴奋性的，但在其在心室中不是兴奋性的时间(相对于心室激活)时施加。
212.在本发明的一些实施例中，该信号虽然在心动周期的接受期(receptive period)期间可能是刺激性的，但由于其定时而是非兴奋性的。特别地，在受其影响的组织的不应期期间以及可选地在绝对不应期内施加信号。
213.在一些实施例中，例如心脏收缩力调节施加电极这样的装置电极被用于测量心动周期的r波振幅和/或rr间隔。
214.图3b示意性地示出了根据一些实施例的包括多根引线的心脏装置。在一些实施例中，装置3300被配置为用于向心脏递送心脏收缩力调节刺激。在一些实施例中，装置3300还被配置为用作心脏除颤器(icd)。
215.在一些实施例中，装置3300包括多条引线。在所示示例中，第一引线3310延伸到心脏3316的右心房；诸如用于施加心脏收缩力调节刺激的第二引线3311延伸到右心室，可选地接触心室间隔；第三引线3312延伸到右心室，可选地接触心室间隔；以及例如通过冠状窦延伸到左心室的第四引线3314。在一些实施例中，一根或多根引线包括除颤线圈。在该示例中，引线3312包括上腔静脉电击线圈3330和右心室电击线圈3332。
216.在一些实施例中，多根引线经由多个端口(未示出)连接到设备壳体3320。在一些实施例中，一个或多根引线的激活的控制是经由开关电路，例如装置控制器的开关电路。
217.图4是显示根据一些实施例的呼吸周期和(如ecg记录的)心动周期之间的关系的示例性图。
218.该图呈现了与跟踪呼吸403相关地记录的ecg信号401(电压对时间)。在该示例中，胸阻抗传感器被用于测量呼吸。
219.在一些实施例中，为了确定递送心脏收缩力调节信号的定时和/或速率，测量或评估心动周期特征。在一些实施例中，获得ecg记录并确定或计算信号的测量值。例如，跟踪诸如r波振幅这样的信号振幅。例如，跟踪诸如rr间隔这样的时间间隔。
220.在一些实施例中，测量包括例如峰值、平均值、最小值(rwp、rwa、rwm)在内的r波振幅参数。在一些实施例中，测量rr间隔参数，诸如最长间隔、最短间隔和平均间隔。可选地，测量是在例如2、10、100、1000个心动周期或中间的、更高或更小数目的多个心动周期上进行的。
221.在一些实施例中，为了设置心脏收缩力调节参数，将在当前心动周期期间获得的测量值与从一个或多个先前心动周期获得的参数进行比较。在一些实施例中，心脏收缩力调节刺激被设置为在参数符合选定标准的心动周期中递送，例如，如下心动周期，其中：
222.r波振幅高于rwa；
223.r波振幅高于rwa+(rwp-rwa)/2；
224.r波振幅低于rwa；
225.r波振幅低于rwa-(rwa-rwm)/2；
226.rr间隔比平均rr间隔长；
227.rr间隔比平均rr间隔短；
228.和/或其他标准。
229.在一些实施例中，如果当前测量的心动周期的参数在标准内，则在该心动周期的心室不应期期间递送心脏收缩力调节刺激。
230.如从示例性图中可见，心动周期与呼吸周期相关。例如，心率(如rr间隔的减少所示)在呼气结束时增加，且在吸气结束时降低。
231.图5是根据一些实施例的用于选择呼吸周期的一个或多个时间间隔以施加心脏收缩力调节刺激的方法的流程图。
232.在一些实施例中，与呼吸周期同步地选择心脏收缩力调节治疗参数，诸如刺激脉冲的定时、脉冲的长度、施加刺激脉冲的速率、脉冲的电流强度。
233.在一些实施例中，在呼吸周期的一个或多个选定时间间隔期间施加心脏收缩力调节刺激。
234.在一些实施例中，可选地连续地跟踪患者的呼吸周期(501)。可选地，呼吸周期例如使用如上文所述的一个或多个传感器通过直接测量呼吸来确定。附加地或替代地，呼吸周期是从其他测量值，诸如从记录的ecg信号推导出或计算的。
235.在一些实施例中，选择呼吸周期的一个或多个时间间隔用于施加心脏收缩力调节刺激。
236.时间间隔的一些示例可包括：
237.*在比完整呼吸周期(即包括单次完全吸气和单次完全呼气的完整周期)更短的时间间隔期间施加心脏收缩力调节刺激；可选地，时间间隔从吸气开始处开始；
238.*在吸气期的0-100％之间的时间间隔期间施加心脏收缩力调节刺激；
239.*在呼气期的0-100％之间的时间间隔期间施加心脏收缩力调节刺激；
240.*在比在一个或多个先前心动周期期间测量的rr间隔的设置百分位数短的rr间隔后(例如，短于先前2、3、4、5、6、10、20、30、100或中间、更大或更小数量的心动周期中测量的rr间隔的至少70％、至少80％、至少90％)施加心脏收缩力调节刺激。在一些实施例中，在心室不应期期间，在检测到r波后的20-100毫秒、30-60毫秒、50-120毫秒或中间、更长或更短的时间段内递送心脏收缩力调节。
241.*在比在一个或多个先前心动周期期间测量的rr间隔的设置百分位数长(例如，比在先前的2、3、4、5、6、10、20、30、100或中间、更大或更小数量的心动循环的rr间隔长至少70％、至少80％、至少90％)的rr间隔之后施加心脏收缩力调节刺激。
242.在一些实施例中，使用优化测试来选择用于施加心脏收缩力调节刺激的时间间隔。可选地，在配置设备设置时，在植入期间或之后立即执行优化测试。在这样的优化测试期间，可将患者的呼吸周期划分为多个时间段，每个时间段都短于完整周期(例如，将完整周期分为2、3、4、5、6或中间、更小或更大数量的时间段)。在一些实施例中，在每个时间段期间，施加心脏收缩力调节刺激。可选地，所施加信号的电流强度逐渐增加，直到达到患者感觉到的强度。然后，在一些实施例中，选择用于递送心脏收缩力调节刺激的时间段作为施加不引起疼痛或感觉的最高电流强度值的时间段。
243.在一些实施例中，心脏装置被编程为在选定的时间间隔施加心脏收缩力调节刺激(505)。可选地，如果患者感受到疼痛，则修改刺激的定时和/或强度。可选地，选择不同的时间间隔来施加信号。
244.可选地，响应于呼吸周期或呼吸速率的变化，修改用于施加心脏收缩力调节的定时(507)。例如，在一些实施例中，该装置被编程为在感测到呼吸速率上升时增加心脏收缩力调节刺激的速率；和/或在感测到呼吸速率下降时降低心脏收缩力调节刺激的速率。可选地，实时地执行呼吸监测，并且将当前呼吸速率和/或呼吸速率变化的指示(诸如从一个或多个跟踪呼吸速率的传感器)传送到装置控制器。在一些实施例中，装置控制器基于来自传感器的闭环反馈来修改心脏收缩力调节治疗(剂量、时间等)。在一个示例中，该装置被配置为响应于例如从跟踪呼吸速率可明显看出的呼吸窘迫的检测而改变心脏收缩力调节治疗的参数。在一个示例中，呼吸窘迫导致呼吸频率升高；为了潜在地防止或减少横膈膜的“过度激活”(通过无意刺激横膈膜本身和/或膈神经)，当横膈膜和/或隔神经可能离心脏足够远，从而离刺激电极足够远时，可在吸气开始时递送心脏收缩力调节。
245.图6是显示根据一些实施例的与呼吸周期相关的用于施加心脏收缩力调节刺激的示例性定时的图。
246.在所示示例中，例如，在点“a”处指示吸气开始时施加心脏收缩力调节刺激。在一些实施例中，所施加的心脏收缩力调节脉冲的持续时间在例如20毫秒-30毫秒、15毫秒-40毫秒、30毫秒-45毫秒、25毫秒-50毫秒之间，或中间的、更长或更短的持续时间。
247.图7是根据一些实施例的用于向心脏施加心脏收缩力调节刺激和用于刺激横膈膜和/或膈神经的方法的流程图。
248.在一些实施例中，横膈膜和/或其支配神经被有意地刺激。可选地，施加刺激以加强横膈膜的收缩。可选地，施加刺激以诱导横膈膜松弛。
249.在一些实施例中，医师(和/或其他医务人员)决定用心脏收缩力调节和横膈膜起搏刺激两者来治疗患者(701)。
250.在一些实施例中，将心脏收缩力调节装置植入患者体内。在一些实施例中，除了心脏收缩力调节引线之外，该装置还包括被配置用于将刺激递送到横膈膜和/或膈神经的一根或多根引线。在一些实施例中，横膈膜起搏引线从植入装置壳体延伸到横膈膜肌，可选地在上部相对侧位置处接触。
251.在一些实施例中，例如如本文所述那样，施加心脏收缩力调节刺激(703)。
252.在一些实施例中，施加横膈膜起搏刺激(705)。施加的刺激可导致横膈膜收缩，从而导致用户吸气。在一些实施例中，将刺激直接施加到横膈膜的组织。附加地或替代地，对膈神经施加刺激。
253.在一些实施例中，心脏收缩力调节刺激和横膈膜起搏刺激是同步的(707)。可选地，相对于横膈膜起搏刺激设置心脏收缩力调节刺激的定时。例如，在施加横膈膜起搏刺激之后，当横膈膜收缩并且可能处于离心脏最远的位置时，立即施加心脏收缩力调节刺激。
254.将心脏收缩力调节刺激和对横膈膜的刺激同时提供的潜在优势可包括可选地同时改善心脏的收缩能力以及患者的呼吸能力。除了刺激横膈膜以增强呼吸之外，刺激心脏以增强其收缩可导致协同效应，其中改善的心脏状况改善呼吸和/或改善的呼吸改善心脏的功能。包括心脏和横膈膜刺激的双重治疗可潜在地减少治疗的总长度、改善患者的健康、减少或防止在施加心脏收缩力调节期间对患者造成的疼痛，和/或其他优点。
255.图8是根据一些实施例的被配置为向心脏施加心脏收缩力调节刺激并用于刺激横膈膜的示例性系统的框图。
256.在一些实施例中，系统801被配置为用于刺激心脏并且可选地用于刺激横膈膜和/或其支配神经(例如膈神经)。在一些实施例中，系统(或系统的部件)被植入患者体内。在一个示例中，装置壳体包括被配置为用于控制和激活从壳体延伸的一个或多根引线的电路。在一些实施例中，至少一根引线进入心脏以刺激它；并且至少一根引线延伸至横膈膜和/或延伸至膈神经以刺激它们。
257.在一些实施例中，用于刺激横膈膜的一根或多根引线定位为穿过右头臂静脉和/或位于左心包静脉处，邻近膈神经。附加地或替代地，用于刺激横膈膜的一根或多根引线定位为穿过奇静脉。
258.在一些实施例中，系统801包括控制器813。可选地，控制器被编程有操作设置，诸如：心脏收缩力调节治疗剂量(例如定时、速率、刺激强度)、横膈膜起搏设置(例如定时、速率、刺激强度)、安全阈值和/或其他控制参数。
259.在一些实施例中，系统801包括心脏收缩力调节刺激模块803，其被配置用于激活至少一个心脏内心脏收缩力调节刺激电极805。在一些实施例中，所述系统包括横膈膜刺激模块807，其被配置为用于激活至少一个横膈膜刺激器809(例如，包括电极的引线)。
260.在一些实施例中，该系统包括ecg感测电极811，其可选地位于心脏内部或心脏外部。可选地，感测电极811连续监测心脏周期。或者，感测电极811周期性地监测心脏周期。附加地或替代地，感测电极根据需要，例如响应于从控制器813接收的指令，来监测心脏周期。
261.在一些实施例中，该系统包括呼吸传感器819。传感器可以是可植入传感器或外部传感器。呼吸传感器可连续地、周期性地和/或根据需要监测呼吸。
262.在一些实施例中，该系统包括电源，诸如电池815。电池可以是一次(例如，可更换的)电池或可充电电池。
263.在一些实施例中，该系统包括通信模块817。在一些实施例中，通信模块从一个或多个外部设备发送和/或接收信号。例如，通信模块接收输入和/或向用户界面发送数据。用户界面可被配置在医生的计算机上、医生或患者手机应用程序上、基于实验室的计算机上和/或其他上。在一些实施例中，通信模块从云服务器发送和/或接收数据。可选地，数据被存储(例如，在云存储器上和/或在设备存储器上)用于分析，例如，用于确定未来的治疗方案。
264.图9是根据一些实施例的用于基于横膈膜的兴奋状态和/或收缩水平对心脏刺激进行定时的方法的流程图。
265.在一些实施例中，例如如本文所述，跟踪患者的呼吸周期(901)。在一些实施例中，例如根据呼吸周期的阶段来确定(903)横膈膜激活时间。
266.在一些实施例中，为横膈膜的“激活后”时间段设置心脏刺激(诸如心脏收缩力调节刺激)的定时。在一些实施例中，“激活后”时间段是紧接在导致横膈膜收缩的横膈膜的自然神经刺激之后的时间段。在一些实施例中，“激活后”时间段是紧接在收缩本身之后的时间段，例如紧接在横膈膜收缩的峰值之后(“紧随其后”可包括例如1毫秒、2毫秒、5毫秒、10毫秒或中间、更长或更短的时间)。
267.在一些实施例中，“激活后”时间段是神经刺激(诸如作为心脏收缩力调节的副产品引起的无意神经刺激)不导致或仅最少导致横膈膜收缩期间的时间段。在一些实施例中，“激活后”时间段是横膈膜不能进一步收缩期间的时间段，因此神经刺激(诸如作为心脏收
缩力调节的副产品引起的无意神经刺激)不会或仅最少导致横膈膜的收缩。
268.在一些实施例中，当心脏的不应期与心脏的“激活后”期之间存在至少一些重叠(时间上)时，对心脏收缩力调节的施加进行定时以在心脏的不应期期间递送。在一个示例中，心脏收缩力调节被定时在吸气阶段开始时，可选地在其中横膈膜受刺激影响最小或不受刺激影响的吸气开始之后递送，从而潜在地减轻患者的疼痛。术语“包括”、“包括了”、“包含”、“包含了”、“具有”及其相关词意为“包括但不限于”。
269.术语“由
……
组成”是指“包括并限于”。
270.术语“基本上由
…
组成”是指组合物、方法或结构可包括附加成分、步骤和/或部分，但前提是附加成分、步骤和/或部分不会实质性地改变要求保护的基本和新颖的特征组成、方法或结构。
271.如本文所使用的，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括包括其混合物在内的多种化合物。
272.在整个本技术中，本发明的各种实施例可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，且不应理解为对本发明范围的不灵活限制。因此，范围的描述应该被认为已具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如1到6的范围的描述应该被认为具有具体公开的子范围，例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
273.无论何时在本文中指出数值范围，其意在包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“范围在”第一指示数字和第二指示数字之间和“范围/范围从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。
274.如本文中所使用的，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知的或容易由化学、药理学、生物、生化和医学领域的从业者所采用的技术和程序从已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
275.如本文中所使用的，术语“治疗”包括消除、实质上抑制、减缓或逆转病状的进展，实质上改善病状的临床或美学症状或实质上防止病状的临床或美学症状的出现。
276.应当理解，为了清楚起见，在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施例中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独提供或以任何合适的子组合或适合于本发明的任何其他描述的实施例来提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施例的基本特征，除非实施例在没有这些元件的情况下是不能运行的。
277.尽管已结合其特定实施例描述了本发明，但显然许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这样的替代、修改和变化。
278.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用的方式以如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入本文一样的程度整体并入本说明书中。此外，本技术中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参
考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，它们不应被解释为必然限制。此外，本技术的任何优先权文件在此通过引用的方式整体并入本文。