一种他达拉非片剂混合物及其制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，特别是涉及一种他达拉非片剂混合物及其制备方法。


背景技术：

2.他达拉非(tadalafil)，商品名为希爱力，是一种可逆的、选择性pde5抑制剂，由礼来公司开发研制，于2003年11月23日经fda批准上市，化学名为(6r
‑
12ar)
‑6‑
(1,3
‑
苯并二恶茂
‑5‑
基)
‑2‑
甲基
‑
2,3,6,7,12,12a
‑
六氢化吡嗪并[1',2'
‑
1,6]
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑
1,4
‑
二酮，分子式为c
22
h
19
n3o4。他达拉非主要用于治疗男性性功能勃起障碍，相对于其他同类型的药物，他达拉非具有起效快，药效久的特点，深受广大患者的青睐。
[0003]
他达拉非为难溶性药物，美国专利no.6841167公开其在25℃时在水中的溶解度为2μg/ml，具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。药物的溶解性是影响临床疗效的关键因素，直接影响着药物的体外溶出及体内吸收。由于他达拉非为难溶性药物，其生物利用度比较低，因此服用的无效剂量也会比较大，会产生多种不良反应。因此，为保证用药安全、有效，需要提高他达拉非的溶解性。现有技术中常常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加他达拉非的溶解度，但是制备得到的他达拉非的溶出效果和生物利用度依然不佳，且存在制备工艺复杂、生产效率低下的技术问题。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的是提供一种他达拉非片剂混合物及其制备方法，用以解决现有技术制备得到的他达拉非片剂混合物存在溶出效果、生物利用度不佳，以及制备工艺复杂、生产效率低下的技术问题。
[0005]
本发明提供一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非40～90份、油相3～7份、表面活性剂85～130份、助乳化剂30～60份、包合材料150～250份、液体溶剂35～70份、涂层材料3～5份、载体材料60～130份、粘合剂20～80份、填充剂400～600份、崩解剂80～120份、润滑剂2～10份、助流剂5～8份。
[0006]
优选地，该他达拉非片剂混合物由如下重量份的原料组成：他达拉非60～80份、油相5～6份、表面活性剂100～120份、助乳化剂40～50份、包合材料180～220份、液体溶剂50～60份、涂层材料4～5份、载体材料90～110份、粘合剂40～70份、填充剂450～550份、崩解剂100～110份、润滑剂5～7份、助流剂6～7份。
[0007]
优选地，油相为油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙脂、大豆油、橄榄油、花生油中的一种或多种；表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；助乳化剂为无水乙醇、乙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200中的一种或多种。
[0008]
优选地，包合材料为β
‑
环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精中的一种或多种。
[0009]
优选地，液体溶剂为乙二醇、丙二醇、吐温
‑
80中的任意一种；涂层材料为硅酸铝镁
或微粉硅胶；载体材料为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的任意一种。
[0010]
优选地，粘合剂为聚维酮k30、羟丙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或几种；填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精、甘露醇中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙纤维素中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种；助流剂为二氧化硅。
[0011]
本发明还提供了一种他达拉非片剂混合物的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)他达拉非微乳包合物的制备：按照重量份比称取各个原料，将他达拉非均分为质量相同的两等份，取其中的一份他达拉非并向其中依次加入油相、助乳化剂和表面活性剂，将上述各个原料搅拌混合均匀后，再向其中加入包合材料搅拌均匀得到他达拉非微乳包合物；
[0012]
步骤(2)他达拉非液固压缩复合物的制备：取另一份他达拉非并向其中加入液体溶剂，混合均匀后加入涂层材料进行不断搅拌，搅拌混合均匀后，最后分批次加入载体材料并混合均匀得到他达拉非液固压缩复合物；
[0013]
步骤(3)压片：将填充剂、崩解剂分别均分为质量相同的两等份，向步骤(1)得到的他达拉非微乳包合物中依次加入一份填充剂、一份崩解剂并混合均匀制得软材，将软材通过15目～25目的筛网制成颗粒物，于30℃～45℃下干燥2小时，再用12目～30目的筛网进行整粒得到颗粒物a，向颗粒物a中加入步骤(2)得到的他达拉非液固压缩复合物，并混合搅拌均匀得到混合物b，然后向混合物b中依次加入剩余的填充剂、崩解剂，以及粘合剂、润滑剂、助流剂并混合均匀得到混合物c，最后使用压片机将混合物c进行压片制得他达拉非片剂混合物。
[0014]
本发明的有益效果：(1)本发明通过利用自乳化技术和液固压缩技术，将他达拉非在压片之前分别制成微乳包含物和液固压缩复合物，微乳包含物为水包油型纳米乳，利用水包油型纳米乳内核油相的作用，以及表面活性剂的增溶作用，增强他达拉非的水溶性；将他达拉非溶于液体溶剂，然后用涂层材料将其吸收后再与载体材料混合均匀得到他达拉非液固压缩复合物，使难溶性的他达拉非转变为具有良好的流动性、非黏性、可压性的干燥粉末，改善药物的溶出速度；将上述两种技术相结合，提高他达拉非的溶解度和生物利用度，增强药物的稳定性；(2)各个原料价廉易得，生产成本低，且本发明制备工艺简单，有利于规模化生产，便于推广应用。
具体实施方式
[0015]
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0016]
本发明提供一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非40～90份、油相3～7份、表面活性剂85～130份、助乳化剂30～60份、包合材料150～250份、液体溶剂35～70份、涂层材料3～5份、载体材料60～130份、粘合剂20～80份、填充剂400～600份、崩解剂80～120份、润滑剂2～10份、助流剂5～8份。
[0017]
优选地，该他达拉非片剂混合物由如下重量份的原料组成：他达拉非60～80份、油相5～6份、表面活性剂100～120份、助乳化剂40～50份、包合材料180～220份、液体溶剂50～60份、涂层材料4～5份、载体材料90～110份、粘合剂40～70份、填充剂450～550份、崩解
剂100～110份、润滑剂5～7份、助流剂6～7份。
[0018]
优选地，油相为油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙脂、大豆油、橄榄油、花生油中的一种或多种；表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；助乳化剂为无水乙醇、乙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200中的一种或多种。
[0019]
优选地，包合材料为β
‑
环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精中的一种或多种。β
‑
环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精均具有很好的水溶性，且药物与环糊精形成包含物后，由于环糊精的亲水性进一步增加了药物的溶解度。
[0020]
优选地，液体溶剂为乙二醇、丙二醇、吐温
‑
80中的任意一种；涂层材料为硅酸铝镁或微粉硅胶；载体材料为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的任意一种。
[0021]
优选地，粘合剂为聚维酮k30、羟丙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或几种；填充剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精、甘露醇中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙纤维素中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种；助流剂为二氧化硅。通过添加助流剂，使原料混合物具有良好的流动性，避免发生粉末分层的现象。粘合剂有利于片剂成型，填充剂能够有效增加片剂的重量，有利于成型，崩解剂能够有效改善他达拉非片剂的溶出效果和生物利用度。润滑剂增加原料的流动性，保证制得的他达拉非片剂具有光滑、良好的外观。
[0022]
本发明还提供了一种他达拉非片剂混合物的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)他达拉非微乳包合物的制备：按照重量份比称取各个原料，将他达拉非均分为质量相同的两等份，取其中的一份他达拉非并向其中依次加入油相、助乳化剂和表面活性剂，将上述各个原料搅拌混合均匀后，再向其中加入包合材料搅拌均匀得到他达拉非微乳包合物；
[0023]
步骤(2)他达拉非液固压缩复合物的制备：取另一份他达拉非并向其中加入液体溶剂，混合均匀后加入涂层材料进行不断搅拌，搅拌混合均匀后，最后分批次加入载体材料并混合均匀得到他达拉非液固压缩复合物；
[0024]
步骤(3)压片：将填充剂、崩解剂分别均分为质量相同的两等份，向步骤(1)得到的他达拉非微乳包合物中依次加入一份填充剂、一份崩解剂并混合均匀制得软材，将软材通过15目～25目的筛网制成颗粒物，于30℃～45℃下干燥2小时，再用12目～30目的筛网进行整粒得到颗粒物a，向颗粒物a中加入步骤(2)得到的他达拉非液固压缩复合物，并混合搅拌均匀得到混合物b，然后向混合物b中依次加入剩余的填充剂、崩解剂，以及粘合剂、润滑剂、助流剂并混合均匀得到混合物c，最后使用压片机将混合物c进行压片制得他达拉非片剂混合物。
[0025]
实施例1
[0026]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非40份、油酸3份、吐温80 85份、无水乙醇30份、β
‑
环糊精150份、乙二醇35份、硅酸铝镁3份、微晶纤维素60份、聚维酮k30 20份、淀粉400份、交联聚维酮80份、硬脂酸镁2份、二氧化硅5份。
[0027]
该他达拉非片剂混合物的制备方法包括以下步骤：步骤(1)他达拉非微乳包合物的制备：按照重量份比称取各个原料，将他达拉非均分为质量相同的两等份，取其中的一份
他达拉非并向其中依次加入油酸、无水乙醇和吐温80，将上述各个原料搅拌混合均匀后，再向其中加入β
‑
环糊精搅拌均匀得到他达拉非微乳包合物；
[0028]
步骤(2)他达拉非液固压缩复合物的制备：取另一份他达拉非并向其中加入乙二醇，混合均匀后加入硅酸铝镁进行不断搅拌，搅拌混合均匀后，最后分批次加入微晶纤维素并混合均匀得到他达拉非液固压缩复合物；
[0029]
步骤(3)压片：将淀粉、交联聚维酮分别均分为质量相同的两等份，向步骤(1)得到的他达拉非微乳包合物中依次加入一份淀粉、一份交联聚维酮并混合均匀制得软材，将软材通过15目～25目的筛网制成颗粒物，于30℃～45℃下干燥2小时，再用12目～30目的筛网进行整粒得到颗粒物a，向颗粒物a中加入步骤(2)得到的他达拉非液固压缩复合物，并混合搅拌均匀得到混合物b，然后向混合物b中依次加入剩余的淀粉、交联聚维酮，以及聚维酮k30、硬脂酸镁、二氧化硅并混合均匀得到混合物c，最后使用压片机将混合物c进行压片制得他达拉非片剂混合物。
[0030]
实施例2
[0031]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非90份，油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙脂、大豆油、橄榄油、花生油共计7份，吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯共计130份，无水乙醇、乙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200共计60份，β
‑
环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精共计250份，丙二醇70份，微粉硅胶5份，淀粉130份，聚维酮k30、羟丙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠共计80份，淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精、甘露醇共计600份，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙纤维素共计120份，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶共计10份，二氧化硅8份。
[0032]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0033]
实施例3
[0034]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非60份，中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙脂共计5份，吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油共计100份，无水乙醇、乙二醇共计40份，甲基环糊精、羟丙基环糊精共计180份，丙二醇50份，硅酸铝镁4份，乳糖90份，羟丙基纤维素、甲基纤维素共计40份，微晶纤维素、乳糖共计450份，羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉共计100份，硬脂酸钙、滑石粉共计5份，二氧化硅6份。
[0035]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0036]
实施例4
[0037]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非80份，大豆油、橄榄油、花生油共计6份，聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯共计120份，二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200共计50份，羟丙基环糊精、磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精共计220份，吐温
‑
80 60份，硅酸铝镁5份，微晶纤维素110份，甲基纤维素、海藻酸钠共计70份，乳糖、麦芽糊精、甘露醇共计550份，交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙纤维素共计110份，滑石粉、微粉硅胶共计7份，二氧化硅7份。
[0038]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0039]
实施例5
[0040]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非50份，肉豆蔻酸异
丙脂、大豆油共计4份，聚氧乙烯氢化蓖麻油90份，二乙二醇单乙基醚40份，磺烷基化环糊精、硫酸化环糊精共计170份，乙二醇40份，微粉硅胶4份，淀粉70份，羟丙基纤维素30份，乳糖、麦芽糊精共计500份，交联羧甲基纤维素钠、干淀粉共计90份，硬脂酸钙4份，二氧化硅6份。
[0041]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0042]
实施例6
[0043]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非70份，肉豆蔻酸异丙脂5份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯105份，聚乙二醇200 50份，磺烷基化环糊精170份，丙二醇、吐温
‑
80共计55份，硅酸铝镁4份，微晶纤维素90份，海藻酸钠30份，甘露醇450份，交联羧甲基纤维素钠85份，滑石粉3份，二氧化硅5份。
[0044]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0045]
实施例7
[0046]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非45份，油酸、中链甘油三酯共计6份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100份，乙二醇、二乙二醇单乙基醚共计45份，羟丙基环糊精、硫酸化环糊精共计175份，丙二醇50份，微粉硅胶3份，乳糖120份，羟丙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠共计65份，微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精、甘露醇共计550份，交联羧甲基纤维素钠、干淀粉共计90份，滑石粉、微粉硅胶共计4份，二氧化硅6份。
[0047]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0048]
实施例8
[0049]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非65份，油酸、橄榄油、花生油共计5份，吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油共计105份，无水乙醇、二乙二醇单乙基醚共计45份，β
‑
环糊精、羟丙基环糊精共计230份，吐温
‑
80 55份，微粉硅胶5份，淀粉80份，甲基纤维素、海藻酸钠共计50份，微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精共计570份，交联羧甲基纤维素钠、干淀粉共计115份，滑石粉3份，二氧化硅7份。
[0050]
该他达拉非片剂混合物的制备方法同实施例1，在此不再赘述。
[0051]
对比例1
[0052]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非40份、聚维酮k30 20份、淀粉400份、交联聚维酮80份、硬脂酸镁2份。该他达拉非片剂混合物的制备方法为：将各个原料混合均匀，并使用压片机进行压片制得他达拉非片剂混合物。
[0053]
对比例2
[0054]
一种他达拉非片剂混合物，由如下重量份的原料组成：他达拉非90份，聚维酮k30、羟丙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠共计80份，淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糊精、甘露醇共计600份，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙纤维素共计120份，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶共计10份。该他达拉非片剂混合物的制备方法为：将各个原料混合均匀，并使用压片机进行压片制得他达拉非片剂混合物。
[0055]
对实施例1
‑
8制得的他达拉非片剂混合物以及对比例1、对比例2制得的他达拉非片剂混合物分别进行溶出度测试，测试结果见表1。
[0056]
表1
[0057][0058]
由表1可以看出，本发明制得的他达拉非片剂混合物能够显著的提高他达拉非的溶出度，增强药物的稳定性。
[0059]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。