技术特征：
1.一种含缩宫素的药物组合物，其特征在于，其包含缩宫素、酸和溶剂；所述酸在所述缩宫素药物组合物中的含量为1～6％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述缩宫素药物组合物的总体积含量的百分比；所述缩宫素的纯度为99.5％～99.9％。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述酸在所述缩宫素药物组合物中的含量为1.5～4％，较佳地为2～3％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述缩宫素药物组合物的总体积含量的百分比；和/或，所述药物组合物中聚合物杂质含量为0.05～0.25％，较佳地为0.063％。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述酸为无机酸和/或有机酸，较佳地为一元酸；所述一元酸较佳地为醋酸、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为醋酸；和/或，所述溶剂为水、乙腈和甲醇中的一种或多种，较佳地为纯水或纯乙腈。4.一种冻干粉，其特征在于，其采用下述方法制得：将如权利要求1～3任一项所述的药物组合物经冻干后制得；所述冻干粉中包含缩宫素和酸。5.一种缩宫素的纯化方法，其特征在于，其包括下述步骤：将缩宫素溶液在酸性流动相下经梯度洗脱即可；所述酸性流动相中酸的浓度为1～6％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述流动相总体积含量的百分比。6.如权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法满足下述条件中的一种或多种：(1)所述酸性流动相包括流动相a和流动相b，所述流动相a包括酸和水；所述流动相b包括酸和乙腈，较佳地为乙腈；其中，所述流动相a和所述流动相b中的酸为无机酸和/或有机酸，较佳地为一元酸；所述一元酸的浓度较佳地为1.5～4％，更佳地为2～3％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述流动相a或所述流动相b的总体积含量的百分比；所述一元酸较佳地为醋酸、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为醋酸；所述流动相a中的水较佳地为纯水；所述流动相b中的乙腈较佳地为纯乙腈；(2)所述梯度洗脱的洗脱梯度为下述洗脱梯度：
，上表中，流动相的百分比例均为体积百分数；较佳地为下述洗脱梯度：上表中，流动相的百分比例均为体积百分数；和(3)所述缩宫素溶液的纯度为99.5％～99.9％。7.如权利要求5或6所述的纯化方法，其特征在于，所述缩宫素溶液由缩宫素粗品溶液经一纯脱盐、二纯精纯可得；其中，所述一纯脱盐满足下述条件中的一种或多种：(1)所述一纯脱盐去除的盐包括盐类杂质，所述盐类杂质为三氟乙酸盐和/或醋酸盐；(2)所述一纯脱盐的流动相包括流动相a和流动相b，其中，所述流动相a为水，较佳地为纯水；所述流动相b为乙腈或甲醇，较佳地为纯乙腈；和(3)所述一纯脱盐的洗脱梯度为下述洗脱梯度：上表中，流动相的百分比例均为体积百分数，较佳地为下述洗脱梯度：
上表中，流动相的百分比例均为体积百分数；所述二纯精纯满足下述条件中的一种或多种：(1)所述二纯精纯的流动相包括流动相a和流动相b，所述流动相a包括酸和水；所述流动相b包括酸和乙腈；其中，所述流动相a和所述流动相b中的酸为无机酸和/或有机酸，较佳地为一元酸；所述一元酸的浓度较佳地为0.005～0.04％，更佳地为0.02～0.03％，例如0.02％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述流动相a或所述流动相b的总体积含量的百分比；所述一元酸较佳地为醋酸、盐酸和三氟乙酸中的一种或多种，更佳地为醋酸；所述流动相a中的水较佳地为纯水；所述流动相b中的乙腈较佳地为纯乙腈；和(2)所述二纯精纯的洗脱梯度为下述洗脱梯度：
上表中，流动相的百分比例均为体积百分数，较佳地为下述洗脱梯度：较佳地为下述洗脱梯度：上表中，流动相的百分比例均为体积百分数。8.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述缩宫素粗品溶液通过两步法制备得到，所述两步法包括如下步骤：s1、缩宫素树脂中间体与裂解液反应得还原型缩宫素中间体；
s2、还原型缩宫素中间体与溶剂混合得到缩宫素粗品溶液；较佳地，所述步骤s1满足下述条件中的一种或多种：(1)所述缩宫素树脂中间体与所述裂解液的混合比例为每1g树脂添加7～15ml裂解液，较佳地为每1g树脂添加10ml裂解液；其中，所述裂解液为tfa、tis和h2o的混合液；所述tfa、所述tis和所述h2o的体积比较佳地为tfa：tis：h2o＝(85～90)：(7.5～10)：(2～3)，更佳地为tfa：tis：h2o＝90：7.5：2.5；(2)所述缩宫素树脂中间体为固相合成的缩宫素树脂中间体；(3)所述缩宫素树脂中间体与裂解液反应的反应条件为室温下搅拌；和(4)所述缩宫素树脂中间体与裂解液反应后还包括过滤、浓缩、离心和干燥步骤；所述步骤s2满足下述条件中的一种或多种：(1)所述溶解液与所述还原型缩宫素中间体的混合比例为每1g还原型缩宫素中间体添加7～15ml溶解液，较佳地为每1g还原型缩宫素中间体添加10ml溶解液；和(2)所述溶剂包括溶解液、水、双氧水、氢氧化钠溶液和乙腈；较佳地，所述溶解液包括冰醋酸和水；所述冰醋酸和所述水的体积比较佳地为冰醋酸：水＝(0.8～1)：(1～1.2)，更佳地为冰醋酸：水＝1：1；所述水的体积为加水后溶液稀释到0.7～1.5mg/ml，较佳地为加水后溶液稀释到1mg/ml；所述双氧水的浓度为20～30％，较佳地为30％，所述百分比为质量百分比；所述双氧水的用量为每1g固体加入0.4～0.6ml，较佳地为每1g固体加入0.5ml；所述氢氧化钠溶液的浓度为3～5m，较佳地为4m；所述氢氧化钠溶液的用量为调节溶液ph为7.5～8.5时氢氧化钠溶液的用量，较佳地为调节溶液ph至8时氢氧化钠溶液的用量；所述乙腈的浓度为5～7％，较佳地为6％，所述百分比为体积百分比；所述乙腈的用量为可配制成5～7％的乙腈水溶液，较佳地为可配制成6％的乙腈水溶液。9.一种由权利要求5～8任一项所述的纯化方法制得的缩宫素。10.一种由权利要求9所述的缩宫素在制备含缩宫素的药物组合物或冻干粉中的应用。
技术总结
本发明公开了一种含缩宫素的药物组合物及其冻干粉、缩宫素的纯化方法。含缩宫素的药物组合物，其包含缩宫素、酸和溶剂；所述酸在所述缩宫素药物组合物中的含量为1～6％，所述百分比为所述酸的体积含量占所述缩宫素药物组合物的总体积含量的百分比；所述缩宫素的纯度为99.5％～99.9％。所述缩宫素药物组合物及冻干粉的纯度高、聚合物杂质含量低，可稳定保存。所述纯化方法，极大的抑制了缩宫素溶液中难以除去的聚合物杂质的产生，保证了纯化纯度，有效的提高了缩宫素溶液的稳定性。该纯化方法操作简单、易于在工业上应用。易于在工业上应用。易于在工业上应用。
技术研发人员：江锡铭 张秀康 田萍萍 黄龙 朱鑫磊 杨秀龙 丁金国
受保护的技术使用者：上海上药第一生化药业有限公司
技术研发日：2021.09.30
技术公布日：2021/12/24