一种用于维生素D类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，特别涉及一种用于维生素d类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法。

背景技术：

1、骨质疏松症(op)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病，它可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。有研究表明，中国40岁以上op发病率约为20％，估计共有1.12亿患者人群。op的严重后果是发生脆性骨折，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来沉重的经济负担。髋部骨折是所有骨折中致死、致残的最主要原因，发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者达20％，而在存活者中，约50％致残，生活不能自理，生命质量明显下降。抗骨质疏松药物由五个小类构成，其促进骨钙形成类占35.07％，双膦酸盐类占29.35％，多肽类占25.91％，降钙素类占5.11％，雌激素受体调节类占4.56％。其中，维生素d类药物为固醇类衍生物，主要生理功能是调节体内钙、磷代谢，维持血浆钙、磷水平，从而维持骨骼的正常生产和发育。

2、目前，维生素d类药物常见剂型为软胶囊制剂，现有技术中尚未涉及一种通用于维生素d类药物的成膜组合物。此外，维生素d类药物中艾地骨化醇软胶囊于2011年1月21日在日本获批，英文名：eldecalcitol，商品名edirol(エルデカルシトール)，化学名：(1α,2β,3β,5z,7e)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇，规格：0.5μg，0.75μg，结构式：

3、

4、艾地骨化醇软胶囊在日本上市后疗效评价很高，能同时改善骨代谢和促进钙吸收，且本品的使用限制及不良反应较同类产品少，在骨质疏松患者的长期服用方面显示出优越性。艾地骨化醇是在维生素d3的2β位引进一个3-羟基丙氧基，这一结构改变增强了其在改善骨代谢、增加骨密度和防止新椎体骨折方面的效用。所以本品不仅保存了活性维生素d3制剂安全性高等优点，还增强了其在改善骨密度与骨强度、防止非外伤性骨折方面的作用。其与骨化三醇相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显。在预防骨质疏松性骨折方面，艾地骨化醇优于阿尔法骨化醇；在安全性方面，艾地骨化醇与阿尔法骨化醇相当。

5、中外制药株式会社公开了专利cn1938034a，通过向含有ed-71(艾地骨化醇)的油状制剂中添加抗氧化剂dl-α-生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的一个，能够抑制降解物的产生，储存稳定性得到增强，并且采用滴制法制备艾地骨化醇软胶囊，但该方法生产效率低，不适合大批量连续化生产，且成品合格率低。并且该专利公布的处方生产出的产品，在加速条件(温度40℃±2℃，湿度75％rh±5％rh)储存后，囊壳会产生胶黏，影响崩解，进而影响生物利用度及疗效。

6、因此，如何提供一种崩解时间短、生物利用率高、显效迅速、稳定性好且成本低的用于维生素d类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于通过技术手段开发成膜组合物，通过关键工艺步骤和参数来制定维生素d类药物稳定的制药工艺，提供一种工艺设计合理，可操作性强的制备方法。本发明所提供一种用于维生素d类药物的成膜组合物可适用于多种维生素d类药物，成膜组合物稳定性良好且成本低廉，由其形成的胶囊壳崩解时限短，起效快，通过关键工艺步骤得到生产的维生素d类药物软胶囊制剂崩解时限短、生物利用率高、显效迅速、稳定性好，且成本低。此外，利用本发明的成膜组合物应用于艾地骨化醇，通过特定压丸技术，能够提高艾地骨化醇软胶囊的生产效率、规模和成品合格率，同时解决崩解延迟的问题，以提高生物利用度及疗效。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种用于维生素d类药物的成膜组合物，所述成膜组合物按重量份数计包括以下组分：明胶35-50份、增塑剂10-25份、着色剂0.05-0.1份和溶剂a35-50份。

4、优选地，所述增塑剂选自山梨醇、非结晶山梨醇溶液、山梨醇山梨坦溶液、甘油、甘露醇、分子量为400-6000的聚二乙醇和木糖醇中的一种或多种的组合。

5、优选地，所述溶剂a选自纯化水。

6、优选地，所述着色剂选自金属氧化物和食品着色剂中的一种或两种的组合。

7、优选地，所述金属氧化物选自黄氧化铁、红氧化铁、氧化锌和黑氧化铁中的一种或多种的组合。

8、优选地，所述食品着色剂选自焦糖、食用红色3号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用绿色3号和食用蓝色2号中的一种或多种的组合。

9、优选地，所述着色剂选自黄色素、红色素、黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁中一种或多种的组合。

10、优选地，所述着色剂包括黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁，且黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁的重量比为(0.001-0.1)：(0.001-0.1)：(0.001-1)。

11、采用上述技术方案的技术效果：通过黄氧化铁、红氧化铁和黑氧化铁混合而成的着色剂，使成膜组合物的崩解时限缩短，起效快。

12、优选地，所述维生素d类药物包括麦角钙化醇、胆钙化醇、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、艾地骨化醇和维生素ad中的一种或多种的组合。

13、一种药物制剂，由胶囊壳和内容物组成，所述胶囊壳由上述用于维生素d类药物的成膜组合物制备而成。

14、优选地，所述内容物按重量份数计包括艾地骨化醇0.0001-0.001份、抗氧化剂0.0001-10份、助溶剂0.001-10份和溶剂b10-100份。

15、优选地，抗氧化剂选自生育酚及其同系物、生育酚醋酸酯、维生素e、二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚中的一种或多种的组合。进一步地，选自生育酚及其同系物包括d-α-生育酚，dl-α-生育酚等。上述抗氧化剂可以单独或混合两种或两种以上抗氧化剂使用。抗氧化剂进一步从dl-α-生育酚，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中选择一种。最优选为dl-α-生育酚。

16、优选地，助溶剂选自无水乙醇。

17、优选地，所述溶剂b选自中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、椰子油、橄榄油、玉米油、亚麻酸、亚油酸和c6-c7直链有机酸中的一种或多种的组合。

18、上述的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

19、s1、胶液的制备；将增塑剂和溶剂a搅拌混合均匀；再加入明胶，在温度为65-75℃，真空度为-0.06mpa～-0.10mpa的条件下，搅拌溶解，得到胶液储备液；将着色剂均质至颜色均匀后，加入到胶液储备液中，搅拌均匀；真空脱气，测定黏度8000-20000cp，得到胶液，备用；

20、s2、内容物的制备：将抗氧剂与助溶剂混合均匀，再加入活性成分，搅拌溶解并混合均匀；再与溶剂b混合均匀，得到内容物，备用；

21、s3、将步骤s1得到的胶液和步骤s2得到的内容物压制成软胶囊，经过后处理以及包装，得到软胶囊药物制剂。

22、优选地，所述步骤s3中，压制的工艺参数为：模具尺寸：2round；模具转速：2.0-4.0rpm；冷凝鼓温度：12-20℃；胶箱温度：50-70℃；喷体温度：28.0-48.0℃。

23、优选地，所述步骤s1中，真空脱气的真空度为-0.06mpa到-0.10mpa，脱气时间为15-30min。

24、优选地，步骤s3中，所述后处理包括干燥、拣选、抛光等。

25、上述药物制剂在治疗或预防骨质疏松症、佝偻病、骨软化症、甲状旁腺功能减退、婴儿手足搐搦症、白血病性骨痛、银屑病、免疫缺陷病等疾病中的应用，改善维生素d代谢异常。

26、由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种用于维生素d类药物的成膜组合物及其药物制剂和制备方法，具有以下技术效果：

27、(1)本发明提供的用于维生素d类药物的成膜组合物，能够保证成膜组合物适用于多种维生素d类药物，成膜组合物稳定性良好且成本低廉，由其形成的胶囊壳具有崩解时限短，起效快的特点。

28、(2)利用本发明成膜组合物得到的维生素d类药物软胶囊，通过关键工艺步骤得到生产的维生素d类药物软胶囊制剂崩解时限短、生物利用率高、显效迅速、稳定性好，且成本低。

29、(3)利用本发明成膜组合物得到的艾地骨化醇软胶囊，通过特殊的压丸工艺和胶囊壳，提高艾地骨化醇软胶囊的生产效率、规模和成品合格率，同时解决崩解延迟的问题，进而提高生物利用度及疗效。