含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂及其制备方法。
背景技术：
2.口腔溃疡是较为常见的口腔粘膜疾病，其发病率比较高，多见于唇内侧，舌头、软腭等部位，发作时，疼痛剧烈，局部灼痛明显，口轻溃疡恢复时间长，且病情反复，时好时坏，严重是会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便。临床上常见的口腔溃疡有复发型口疮、病毒引起的口腔溃疡及创伤性口腔溃疡等，至今大多数口腔溃疡的病因尚属不明。在治疗上，除全身用药外，一般以抗生素、合成抗菌药、激素、维生素及具有清热养阴收敛生肌功效的中药以膜剂形式局部应用为主，并取得一定的疗效。常用的膜剂虽然可以贴于溃疡面，但非常容易脱落，而且一般在几分钟内溶解消失，药物渗透作用不够。因此，在口腔唾液存在的湿性环境下，治疗口腔溃疡的药物能够长时间保护创口、隔绝外界侵蚀格外重要。
3.另外，现有口腔溃疡类药物在口腔唾液的作用下，向创口外侧缓释释放的速度要远快于向创口释放的速度，导致大部分药物随着唾液与外界食物等的侵蚀而流失，用于治疗创口的药物利用率很低，同时短时的作用很难起到长时间保护创口和隔绝外界侵蚀的作用。因此，制备出具有良好防止所给药物逆向释放、长时作用、隔绝外界侵蚀特性的口腔局部给药剂型是口腔溃疡类药物急需改进的一大难题。
4.另外，治疗口腔溃疡目前治疗手段主要以消炎、止痛、促进溃疡愈合为主，并不能显著缩短口腔溃疡时间，因此制备出具有消炎、止痛，促进溃疡愈合并且能显著缩短口腔溃疡时间的药物，将会造福广大口腔溃疡患者。
技术实现要素：
5.本发明的目的是提供一种含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂及其制备方法，采用rh-bfgf和葡萄糖酸锌联合组方，利用冻干工艺，制备成口腔膜贴剂，使其具有粘附性强，不易脱落，疗效持久，使用方便的优点，可显著缩短口腔溃疡时间，减少患者疼痛，提高患者生活质量。
6.本发明的含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂为双层结构，一层为防水保护层，防水保护层为片状；另一层为载药层，覆盖在防水保护层的一个侧面；防水保护层的原料成分为防水隔绝材料、第一增塑剂和第一溶剂；载药层的原料成分为成膜材料、rh-bfgf、葡萄糖酸锌、甘露醇、抑菌剂、矫味剂、第二增塑剂和第二溶剂；所述的防水隔绝材料为玉米阮或乙基纤维素，或者防水隔绝材料为海藻酸钠和氯化钙。
7.上述的载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为3～10微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为1～20mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的10～80％，甘露醇的含量为载药层总质量的1～5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.01～0.5％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.01～2％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的1～20％，余量为第二溶剂。
8.上述的载药层中，成膜材料为明胶、淀粉、白芨胶、阿拉伯胶、透明质酸钠、海藻酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、卡波姆、壳聚糖和羟丙甲纤维素中的一种或多种。
9.上述的载药层中，抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和山梨酸钾中的一种或多种。
10.上述的载药层中，矫味剂为三氯蔗糖、甜蜜素、糖精钠、甜菊糖苷和蔗糖中的一种或多种。
11.上述的载药层中，第二增塑剂为甘油、丙二醇、聚山梨酯或聚乙二醇。
12.上述的载药层中，第二溶剂为磷酸盐缓冲溶液。
13.上述的防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为25～60％，第一增塑剂的质量含量为5～10％，余量为第一溶剂。
14.上述的防水保护层的原料成分中，第一增塑剂为芝麻油、甘油或丙二醇。
15.上述的防水保护层的原料成分中，当防水隔绝材料为玉米阮或乙基纤维素时，第一溶剂为质量浓度80～95％的乙醇溶液；当防水隔绝材料为海藻酸钠和氯化钙时，第一溶剂为水。
16.上述的含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂，载药层与防水保护层的厚度比为2﹕1。
17.本发明的含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂的制备方法包括以下步骤：
18.1、制备防水保护层；
19.①
当防水隔绝材料为玉米阮或乙基纤维素时，制备方法为：将防水隔绝材料溶于第一溶剂中溶胀，再加入第一增塑剂搅拌均匀，制成防水层溶液；将防水层溶液均匀涂覆于冻干模具的内壁表面；然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，制成防水保护层；
20.②
当防水隔绝材料为海藻酸钠和氯化钙时，制备方法为：将海藻酸钠和第一增塑剂溶于部分第一溶剂中，加热至60
±
1℃搅拌溶解，制成海藻酸钠溶液；将氯化钙溶于剩余的第一溶剂中，制成质量浓度为1％的氯化钙溶液；将氯化钙溶液加入到海藻酸钠溶液中，搅拌混合均匀，再在冻干模具的内壁表面涂覆均匀，然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，水洗去除膜上残余的氯化钙，制成防水保护层；
21.2、制备载药层；
22.2.1、将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；
23.2.2、将第二增塑剂加入到一次溶液中，搅拌均匀获得a溶液；
24.2.3、将葡萄糖酸锌、甘露醇、矫味剂和抑菌剂溶解于剩余的第二溶剂中，制备成b溶液；
25.2.4、将b溶液和rh-bfgf分别加入到a溶液中，搅拌均匀制成载药层溶液；
26.3、将载药层溶液均匀涂覆在防水保护层上，然后放入冻干机中，冻干成型，获得含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂。
27.上述方法中，含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂切割成尺寸为1cm
×
1cm的膜片，或直径为1cm的圆片，装入包装袋，于2～8℃条件下保存。
28.上述的步骤2.1中使用的部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的40～70％。
29.本发明的原理是：将rh-bfgf(重组人碱性成纤维细胞生长因子)与葡萄糖酸锌联合使用制备成双层口腔膜贴剂，一层为防水保护层，一层为载药层；保护层可隔绝外界对侵蚀rh-bfgf和葡萄糖酸锌的影响，同时增加rh-bfgf与葡萄糖酸锌的作用时间，以达到治疗
的效果；采用冻干工艺制备，含有rh-bfgf的口腔膜贴剂；冻干工艺制备的含rh-bfgf的口腔膜贴剂，可维持rh-bfgf的活性，贴于口腔黏膜后，可快速吸水，粘附于口腔黏膜；本发明的制备工艺可行，制备成的产品稳定性好，使用方便，粘附性强，不易脱落。
30.本发明将rh-bfgf与葡萄糖酸锌联合使用制备成双层口腔膜贴剂，可起到保护口腔黏膜的作用，防止口腔环境的改变对口腔溃疡膜的刺激作用，提高患者的舒适性；rh-bfgf与葡萄糖酸锌联合使用，比不用任何治疗手段，效果明显，可显著缩短口腔溃疡的时间，提高患者的舒适性。
具体实施方式
31.本发明实施例中采用的冻干模具为市购产品。
32.本发明实施例中的含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂的厚度为0.3cm。
33.本发明实施例中的冻干成型步骤为：在-15
±
1℃预冻至少3h，再降温至-40
±
1℃，继续冷冻至少1h，然后抽真空至气压≤30pa，再于-15
±
1℃冷冻干燥，保持至少5h，最后于15℃干燥至少3h。
34.本发明实施例中载药层制备时的搅拌速度为50～200rpm。
35.本发明实施例中当防水隔绝材料为海藻酸钠和氯化钙时，制备防水保护层时的搅拌速度为500～1500rpm。当防水隔绝材料为玉米阮或乙基纤维素时，制备防水保护层时的搅拌速度为50～200rpm。
36.本发明实施例中的溶胀为无限溶胀，将溶质置于溶剂中，直至形成均相溶液。
37.本发明实施例中磷酸盐缓冲溶液的制备方法为：称取8.0g nacl、0.2g kcl、1.44g na2hpo4和0.24g kh2po4溶于800ml蒸馏水中，用hcl调节溶液至7.4，最后加蒸馏水定容至1l，制成磷酸盐缓冲液。
38.本发明实施例中，含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂切割成尺寸为1cm
×
1cm的膜片，或直径为1cm的圆片，装入包装袋，于2～8℃条件下保存。
39.本发明实施例中，当防水隔绝材料为海藻酸钠和氯化钙时，海藻酸钠与氯化钙的质量比为(30～35)﹕1。
40.下面结合具体实施例来进一步描述本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制；本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下，对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，均落入本发明的保护范围内。
41.实施例1
42.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂为双层结构，一层为防水保护层，防水保护层为片状；另一层为载药层，覆盖在防水保护层的一个侧面；
43.防水保护层的原料成分为防水隔绝材料、第一增塑剂和第一溶剂；载药层的原料成分为成膜材料、rh-bfgf、葡萄糖酸锌、甘露醇、抑菌剂、矫味剂、第二增塑剂和第二溶剂；
44.防水隔绝材料为玉米阮(10g)；
45.载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为3微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为20mg/g，成膜材料的含量为10％，甘露醇的含量为5％；抑菌剂的含量为0.1％，矫味剂的含量为2％，第二增塑剂的含量为1％，余量为第二溶剂；成膜材料为明胶；抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯钠；矫味剂为三氯蔗糖；第二增塑剂为甘油；第二溶剂为磷酸盐缓冲溶液
46.防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为25％，第一增塑剂的质量含量为10％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为芝麻油；第一溶剂为质量浓度90％的乙醇溶液；
47.载药层与防水保护层的厚度比为2﹕1；
48.方法为：
49.1、制备防水保护层；
50.将防水隔绝材料溶于第一溶剂中溶胀，再加入第一增塑剂搅拌均匀，制成防水层溶液；将防水层溶液均匀涂覆于冻干模具的内壁表面；然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，制成防水保护层；
51.2、制备载药层；
52.2.1、将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的40％；
53.2.2、将第二增塑剂加入到一次溶液中，搅拌均匀获得a溶液；
54.2.3、将葡萄糖酸锌、甘露醇、矫味剂和抑菌剂溶解于剩余的第二溶剂中，制备成b溶液；
55.2.4、将b溶液和rh-bfgf分别加入到a溶液中，搅拌均匀制成载药层溶液；
56.3、将载药层溶液均匀涂覆在防水保护层上，然后放入冻干机中，冻干成型，获得含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂。
57.实施例2
58.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
59.(1)防水隔绝材料为乙基纤维素(25g)；
60.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为4微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为15mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的20％，甘露醇的含量为载药层总质量的4.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.2％，矫味剂的含量为载药层总质量的1.5％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的5％，余量为第二溶剂；成膜材料为淀粉；抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯钠；矫味剂为甜蜜素；第二增塑剂为丙二醇；
61.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为30％，第一增塑剂的质量含量为9％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为甘油；第一溶剂为质量浓度85％的乙醇溶液；
62.方法同实施例1，不同点在于：
63.制将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的50％。
64.实施例3
65.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
66.(1)防水隔绝材料为海藻酸钠(30g)和氯化钙(1g)；海藻酸钠与氯化钙的质量比为30﹕1；
67.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为5微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为12mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的30％，甘露醇的含量为载药层总质量的4％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.3％，矫味剂的含量为载药层总质量的1％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的8％，余量为第二溶剂；成膜材料为白芨胶；抑菌剂为山梨酸
钾；矫味剂为糖精钠；第二增塑剂为聚山梨酯；
68.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为35％，第一增塑剂的质量含量为8％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为丙二醇；第一溶剂为水；
69.方法同实施例1，不同点在于：
70.(1)将海藻酸钠和第一增塑剂溶于部分第一溶剂中，加热至60
±
1℃搅拌溶解，制成海藻酸钠溶液；将氯化钙溶于剩余的第一溶剂中，制成质量浓度为1％的氯化钙溶液；将氯化钙溶液加入到海藻酸钠溶液中，搅拌混合均匀，再在冻干模具的内壁表面涂覆均匀，然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，水洗去除膜上残余的氯化钙，制成防水保护层；
71.(2)将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的60％。
72.实施例4
73.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
74.(1)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为6微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为10mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的40％，甘露醇的含量为载药层总质量的3.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.4％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.5％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的10％，余量为第二溶剂；成膜材料为阿拉伯胶；矫味剂为甜菊糖苷；第二增塑剂为聚乙二醇；
75.(2)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为40％，第一增塑剂的质量含量为7％，余量为第一溶剂；
76.方法同实施例1，不同点在于：
77.(1)将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的70％。
78.实施例5
79.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
80.(1)防水隔绝材料为乙基纤维素；
81.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为7微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为8mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的50％，甘露醇的含量为载药层总质量的3％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.5％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.4％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的12％，余量为第二溶剂；成膜材料为透明质酸钠；抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯钠；矫味剂为蔗糖；
82.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为45％，第一增塑剂的质量含量为6％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为甘油；第一溶剂为质量浓度80％的乙醇溶液；
83.方法同实施例1。
84.实施例6
85.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
86.(1)防水隔绝材料为海藻酸钠(35g)和氯化钙(1g)；海藻酸钠与氯化钙的质量比为35﹕1；
87.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为8微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为6mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的60％，甘露醇的含量为载药层总质量的
2.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.08％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.3％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的14％，余量为第二溶剂；成膜材料为海藻酸钠；抑菌剂为山梨酸钾；第二增塑剂为丙二醇；
88.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为45％，第一增塑剂的质量含量为5％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为丙二醇；第一溶剂为水；
89.方法同实施例1，不同点在于：
90.(1)将海藻酸钠和第一增塑剂溶于部分第一溶剂中，加热至60
±
1℃搅拌溶解，制成海藻酸钠溶液；将氯化钙溶于剩余的第一溶剂中，制成质量浓度为1％的氯化钙溶液；将氯化钙溶液加入到海藻酸钠溶液中，搅拌混合均匀，再在冻干模具的内壁表面涂覆均匀，然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，水洗去除膜上残余的氯化钙，制成防水保护层；
91.(2)制备载药层；将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的50％。
92.实施例7
93.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
94.(1)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为9微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为5mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的70％，甘露醇的含量为载药层总质量的2％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.06％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.2％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的16％，余量为第二溶剂；成膜材料为聚乙烯醇；矫味剂为甜蜜素；第二增塑剂为聚山梨酯；
95.(2)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为50％，第一增塑剂的质量含量为6％，余量为第一溶剂；
96.方法同实施例1，不同点在于：
97.将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的60％。
98.实施例8
99.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
100.(1)防水隔绝材料为乙基纤维素；
101.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为10微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为4mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的80％，甘露醇的含量为载药层总质量的1.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.04％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.1％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的18％，余量为第二溶剂；成膜材料为羧甲基纤维素钠；抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯钠；矫味剂为糖精钠；第二增塑剂为聚乙二醇；
102.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为55％，第一增塑剂的质量含量为7％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为甘油；第一溶剂为质量浓度95％的乙醇溶液；
103.方法同实施例1，不同点在于：
104.将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的70％。
105.实施例9
106.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
107.(1)防水隔绝材料为海藻酸钠(33g)和氯化钙(1g)；海藻酸钠与氯化钙的质量比为33﹕1；
108.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为5微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为3mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的75％，甘露醇的含量为载药层总质量的1％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.02％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.08％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的20％，余量为第二溶剂；成膜材料为卡波姆；抑菌剂为山梨酸钾；矫味剂为甜菊糖苷；
109.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为55％，第一增塑剂的质量含量为8％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为丙二醇；第一溶剂为水；
110.方法同实施例1，不同点在于：
111.(1)将海藻酸钠和第一增塑剂溶于部分第一溶剂中，加热至60
±
1℃搅拌溶解，制成海藻酸钠溶液；将氯化钙溶于剩余的第一溶剂中，制成质量浓度为1％的氯化钙溶液；将氯化钙溶液加入到海藻酸钠溶液中，搅拌混合均匀，再在冻干模具的内壁表面涂覆均匀，然后在50
±
1℃条件下鼓风干燥成膜，水洗去除膜上残余的氯化钙，制成防水保护层；
112.(2)制备载药层；将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的45％。
113.实施例10
114.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
115.(1)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为8微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为2mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的65％，甘露醇的含量为载药层总质量的2.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.01％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.05％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的2％，余量为第二溶剂；成膜材料为壳聚糖；矫味剂为蔗糖；第二增塑剂为丙二醇；
116.(2)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为60％，第一增塑剂的质量含量为9％，余量为第一溶剂；
117.方法同实施例1，不同点在于：
118.将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的60％。
119.实施例11
120.含有rh-bfgf的口腔溃疡膜贴剂同实施例1，不同点在于：
121.(1)防水隔绝材料为乙基纤维素；
122.(2)载药层的原料成分中rh-bfgf的含量为10微克/克，含葡萄糖酸锌的含量以zn计算为1mg/g，成膜材料的含量为载药层总质量的55％，甘露醇的含量为载药层总质量的3.5％；抑菌剂的含量为载药层总质量的0.25％，矫味剂的含量为载药层总质量的0.01％，第二增塑剂的含量为载药层总质量的4％，余量为第二溶剂；成膜材料为羟丙甲纤维素；抑菌剂为对羟基苯甲酸丙酯钠；第二增塑剂为聚山梨酯；
123.(3)防水保护层的原料成分中，防水隔绝材料的质量含量为55％，第一增塑剂的质量含量为10％，余量为第一溶剂；第一增塑剂为甘油；
124.方法同实施例1，不同点在于：
125.将成膜材料分散于部分第二溶剂中溶胀，搅拌均匀获得一次溶液；部分第二溶剂占全部第二溶剂总质量的70％。