管腔内局部药物递送的组织给药的制作方法

1.本公开涉及用于向患者的内部身体器官的靶组织区域递送药物的方法，并且更具体地涉及管腔内导管和用于通过局部化学疗法、激素疗法或靶向药物/生物疗法来治疗癌症和其它疾病的方法。


背景技术：

2.几乎所有的化学治疗剂都是全身性的，这会产生以下限制：
3.毒性：全身性毒性可能造成限制治疗剂量的问题，并与一系列的不良反应相关，所述不良反应要么危及生命，例如免疫抑制、中性粒细胞减少性小肠结肠炎、胃肠不适、肿瘤溶解综合征、器官损伤，要么限制生活方式，例如贫血、疲劳、恶心/呕吐、脱发、不孕、致畸性、周围神经病变、认知障碍等，这可能使化学疗法变得危险，或者至少对身体造成压力。重复给药：大多数化学治疗剂通过静脉内(iv)递送，但也有一些可以通过口服递送，这要求所述化学治疗剂必须以允许药物在胃酸中存活同时能够在肠中吸收的方式制备。大多数需要多剂量，这要求针对潜在的不良事件和患者对给药方案的依从性方面注意持续的风险。
附图说明
4.附图不一定按比例绘制。附图中使用的相同标号指代相同的组件、步骤等。然而，应理解的是，在给定附图中使用标号来指组件并非旨在限制在另一附图中用相同标号标记的组件。另外，使用不同标号来指代组件并不旨在表明不同编号的组件不能相同或类似。
5.图1展示了根据本公开的一实施例的使用导管对肠的一部分进行的化学治疗性治疗。
6.图2示出了根据本公开的另一实施例的导管的远侧部分。
7.图3是根据本公开的密封球囊的直径与充胀体积的示例性已知关系的曲线图。
8.图4示出了根据本公开的在治疗程序期间患者可以做出的一些示例性定位。
9.图5示出了根据本公开的另一实施例的导管的远侧部分。
10.图6是根据本公开的治疗系统的示意图。
11.图7展示了根据本公开的另一实施例的使用导管对女性生殖道的一部分进行化学治疗性治疗。
12.图8-10展示了根据本公开的另一实施例的使用导管对呼吸道的一部分进行化学治疗性治疗。
13.图11和12展示了根据本公开的另一方面的用于液体药物溶液的膜脱气的装置。
14.图13是根据本公开的另一实施例的包含泄压回路的处理系统的半示意图式。
15.图14是如实例a所描述的猪受试者在全身性递送后的血浆中紫杉醇浓度的图。
16.图15是如实例a所描述的从全身性递送后的猪受试者获取的肺切片样品中紫杉醇浓度的图。
17.图16是如实例a所描述的通过局部肺灌洗施用来施用紫杉醇的猪受试者在72小时
内的血浆浓度。
具体实施方式
18.现在参考附图描述本发明技术的具体实施例，其中相同的附图标记指示相同或功能类似的元件。在以下描述中，术语“远侧”和“近侧”是相对于治疗操作者的定位或方向而使用的。“远侧”或“远侧地”是远离操作者或在远离操作者的方向上的定位。“近侧”和“近侧地”是靠近操作者或在朝向操作者的方向上的定位。术语“靶标”，如在“靶组织、靶区域、靶器官或靶区域”中用于指中空器官的患病组织和/或延伸穿过其中的自然道或管腔的组织。以下术语用于关于药物递送参数：
19.·
tc＝组织浓度
20.·
局部＝局部非循环递送路线
21.·
全身性＝全身性或循环性递送路线
22.·
mtc＝最大组织浓度
23.·
mssc＝最大浸泡溶液浓度
24.·
mpc＝最大血浆浓度
25.以下详细描述本质上仅是示例性的并且不旨在限制本发明技术的范围或本发明技术的应用和用途。本公开的平台和方法可以减少全身性药物递送的限制。高度局部化的化学治疗方法可以减少并发症，并提高诱导性(治愈性)、新辅助性(术前)或辅助性(术后)药物治疗的有效性。此类治疗可能局限于中空器官或自然管腔。所选药物可以以液体、气雾剂/雾化器或者甚至喷雾的形式递送。中空器官局部沐浴在药物中，以实现将药物吸收到靶器官组织中。尽管本文实施例的描述是在各种自然中空体管腔或体道内进行的治疗的背景下，但本发明技术也可以用于任何其它身体通路或其中所述技术被认为有用的管腔外位置。此外，不旨在受前述技术领域、背景技术、

技术实现要素：
或以下具体实施方式中存在的任何明确或暗示的理论束缚。
26.图1展示了根据本发明技术的实施例配置的导管10。具有细长的柔性轴的导管10被示出为在自然管腔的靶区域内呈展开构型，在此实例中，所述自然管腔为大肠或结肠20的一部分。可膨胀构件11、12围绕导管10的远侧区域安装并且纵向间隔开，使得当膨胀成与结肠20的内壁密封接触时，将闭合处理室限定在可膨胀构件11、12与肠壁之间。处理室可以被认为是环形室，因为环形圆柱体是导管轴与自然管腔之间形成的。在本文中，“闭合”意指处理室不与可膨胀构件之外的自然管腔的其它部分流体连通。用于本发明技术的可膨胀构件可以是机械操作的密封元件，或者是可用作为气体或液体的流体充胀的球囊。在所展示的实施例中，处理室包含一个或多个息肉或其它癌症21。导管10是可逆的，这意味着，在图1中，柔性导管轴可以被认为向上或向下向近侧延伸。如图6所示，端口13、14使处理室与相应管腔(未示出)流体连通，所述管腔向近侧延伸穿过导管，以在定位于所述导管近端处的相应连接器15、16处终止。
27.一旦导管10已如图1所示地展开，操作者可以评估处理室相对于重力g的取向，并且可以在必要时对患者进行重新定位，以使处理室尽可能接近竖直定向，以便于在室填充有液体时抽空空气。避免出现气泡或气穴可以确保结肠20的所有内壁在处理室中都沐浴在液体药物溶液30中。图4示出了可以提供竖直处理室的不同患者定位的实例。在图1所展示
的实施例中，结肠20的包围处理室的部分几乎是竖直的，其中端口14定位于处理室的高点处。由于导管10是可逆的，因此可以定位患者或导管，使端口13定位于处理室的高点处(未示出)。操作者可以基于患者的舒适度以及操作者的方便程度来选择如何对患者进行定位或者重新定位，并且因此，端口13、14中的任一个都可能成为处理室中的上部端口。可以将上部端口定义为出端口，并且然后将另一个下部端口定义为入端口。一旦处理室、导管管腔、延长线(如果使用的话)和泵如下文所描述的吹扫空气，可以对患者进行重新定位或将患者恢复到对患者而言可能更舒适和/或对操作者而言更方便的定位。
28.在处理室相对于重力定向之后，液体药物溶液30通过入端口，即图1中的端口13进入或泵入到室。在液体药物溶液30从下到上填充处理室时，通过出端口，即端口14从处理室中吹扫空气，直到液体药物溶液到达端口14。参见图1中的流向箭头f。任选地，可以向出端口14施加部分真空，以帮助或加速吹扫过程。以这种方式，处理室填充有液体药物溶液30，仅留下小气泡32，或者优选地完全没有气泡。在处理室填充有液体药物溶液30之后，还可以从所有导管管腔、延长线(如果使用的话)和循环泵，如下述泵67中吹扫空气，以形成可以作为闭环流体回路的闭合流体回路。
29.在替代性吹扫方法中，在处理室相对于重力取向之后，将如无菌盐水等液体通过入端口，即图1中的端口13推入到室中。在盐水从下到上填充处理室时，通过出端口，即端口14从处理室中吹扫空气，直到盐水到达端口14。参见图1中的流向箭头f。在处理室填充有盐水之后，还可以从所有导管管腔、延长线(如果使用的话)和循环泵，如下述泵67中吹扫空气，以形成可以作为闭环流体回路的闭合流体回路。然后可以用液体药物溶液30更换流体回路中的盐水。
30.一旦闭合流体回路中的空气被吹扫并填充有液体药物溶液30，就可以通过使液体药物循环穿过闭合流体回路以维持整个处理室的均匀的药物浓度来进行治疗疗程。在本文中，“循环”意指使固定体积的液体药物溶液30流过第一外部储器与第二外部储器之间的闭合流体回路，例如连接到图6中所示的相应端口15、16的第一注射器和第二注射器，而不会有意使液体溶液在患者体内或体外流失。液体药物溶液30的循环流动在治疗疗程期间可以是单向的，或者可以在第一储器与第二储器之间一次或多次以相反的方向进行。将液体，即药物溶液或盐水从第一带刻度的注射器通过闭合流体回路并推入到或填充到第二带刻度的注射器，这使操作者通过比较输入体积和输出体积，来初步确认并随后监测处理室的密封完整性。
31.可替代地，可以将端口15、16连接到泵的输入端口和输出端口，由此形成闭环流体回路。在本文中，“闭环流体回路”被认为是闭环流体回路的子集。在这种布置中，可以使液体药物溶液30再循环穿过闭环流体回路以维持整个处理室的均匀的药物浓度来进行治疗疗程。在本文中，“再循环”被认为是“循环”的子集，并且意味着使液体药物溶液30例如通过图6所示的泵67连续流过闭环流体回路，而不会有意使液体溶液在患者体内或体外流失。
32.要根据本发明技术的实施例安全且有效地进行化学疗法，预先确定要渗透或要分配或要吸收到靶组织中的期望药物剂量，并在治疗疗程期间或其结束时测量、监测、计算或以其它方式估计药代动力学目标的实现或实现药代动力学目标的进度可能是有用的。为了预先确定期望剂量，用来自药物溶液30中的药物分子估计饱和的靶组织的体积可能是有用的。靶组织体积可以基于特定患者中的包括处理室的组织表面积来估计。为了预先确定期
望剂量，了解或估计药物穿过自然管腔的壁并进入到靶组织区域中的转移速率也可能是有用的。
33.可以用于计算暴露的组织表面积的一个参数可以是处理室的液体容量，如通过在空气吹扫步骤期间泵入到流体回路中的液体体积测得的。例如，药物溶液30或无菌盐水可以通过图6所示的连接端口15或16中的一个通过带刻度的注射器进入到入端口，并且当液体开始出现在与吹扫端口流体连通的连接端口15或16中的另一个时，测量进入的药物溶液30的体积。
34.可以用于计算暴露的组织表面积的其它参数可以是一对可膨胀构件之间的已知距离、可膨胀构件中的至少一个的直径、从自然管腔的自然孔口到两个或更多个可膨胀构件的距离、对延伸穿过患者的内部身体器官的靶组织区域的自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析以及对关于延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域的类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析。可膨胀构件中的至少一个的直径可以根据医学图像来测量，或者可膨胀构件可以是可充胀的弹性球囊，并且球囊的直径至少部分地基于用于使球囊充胀成与自然管腔的内壁密封接触的流体或空气的体积来确定。
35.当已将期望的药物剂量递送到靶组织时，就可以终止治疗疗程。通过处理室递送的药物量可以使用包含闭环流体回路的体积、靶组织的体积和再循环药物溶液30中药物浓度的变化等参数来估计。因此，经计算的如从闭环流体回路中的液体体积中丢失的药物量被推定为已渗透到靶组织。
36.估计在治疗疗程期间递送的药物量的替代性方法可以基于经过的时间和如特定组织类型中药物的给定浓度的已知渗透率等参数。此类参数可以从关于普通群体的数据中提取，而无需来自当前患者的数据。在这种方法中，靶组织的表面积的大小对于确定是否已将期望的药物剂量递送到靶组织可能是有用的，或者可能是无用的。
37.根据本发明技术的实施例的另一种方法可以继续使液体药物溶液30再循环穿过闭环流体回路，超过用所选抗癌药物使靶组织饱和的点。药物可以渗透靶组织，进入并激活淋巴系统22或间隙，所有这些都可以充当药物的管道或储器，以在疗程已终止并且将导管从患者身上去除之后继续将药物洗脱到癌组织中。
38.根据本发明技术的实施例的另一种方法是用已知的例如经计算的药物浓度的药物溶液30填充处理室持续所选时间段，而不进行循环或再循环。换句话说，药物溶液30携带所测得量的药物，并在预期实现期望的药物剂量的持续时间内在处理室中保持静止。
39.可替代地，当在患者血液中测得的药物量达到预定水平时，可以终止治疗疗程，所述预定水平可以被选择作为指示期望的药物剂量已被递送到靶组织的水平。血液中药物浓度的预定阈值还可以被设定成使得血液中的药物浓度高于可以被视为接近中毒病状的所述水平。在患者血流中检测到的药物量可以表明所选抗癌药物已从非血管天然中空体管腔吸收，已使靶组织饱和，并已开始进入脉管系统。
40.在靶组织高度血管化的治疗中，例如在肺中，在治疗期间测量患者血液中的药物浓度可能是一种特别灵敏且有用的监测技术。可以通过间歇性采血，例如通过静脉穿刺或留置动脉或中心静脉线来监测患者的血浆或血清药物水平。可替代地，通过使患者的血液循环穿过测量装置，如下文的控制台62，以及类似于泵67和渗压计68的相关组件，可以实时连续监测血浆或血清药物水平。在这种布置中，如果在患者血液中测得的药物量达到预定
水平，控制台62可以通知临床医师和/或终止治疗。
41.在最近的动物研究中，申请人发现，对于如本文所公开的通过非循环路线的化学治疗，可以使用全身性化学治疗的已知药代动力学数据来预测组织剂量。全身递送是通过循环系统使器官组织饱和来达到组织剂量。最大器官组织浓度(mtc)与全身递送时最大血浆浓度(mpc)直接相关，但药物根据每种药物独特的药代动力学而有所不同。
42.动物实验
43.第一猪全身性给予，即三个小时内静脉内给予有4.28毫克/千克/小时的紫杉醇。所得最大血浆浓度mpc为78.58μm(微摩尔)。在全身药物递送之后立即收集肺组织样品，并且发现平均肺组织紫杉醇浓度(tc)为37.9μm。接下来，通过管腔内方法通过气道用紫杉醇使第二猪的肺组织饱和。然而，可以假设可以通过其它非循环递送路线使局部肺组织饱和，包含但不限于超声或到组织的针介导的递送。用于局部药物递送的浸泡溶液中紫杉醇的浓度(mssc)为75.8μm，类似于在第一猪中测定的mpc。药物溶液在第二动物的气道中停留了大约20分钟，以确保肺组织饱和，然后再从气道中抽空。在气道抽空之后立即收集肺组织样品，并且发现平均肺组织紫杉醇浓度tc为40.4μm，这与第一猪全身递送所测量的肺组织紫杉醇浓度tc类似。
44.得出的结论是，器官组织对药物的吸收在全身递送路线与非全身递送路线之间是等效的。因此，只要mpc和mssc类似，并且所选方法的停留时间足以确保组织饱和，无论采用何种方法使肺组织饱和，即通过循环系统进行全身递送或直接向肺组织进行局部递送，都可以实现类似的肺组织浓度tc。这一观察结果支持将来自全身药物递送(口服、iv等)的数据用于设定浸泡液浓度，并且预测通过局部药物递送(管腔内、超声、针剂等)的肺组织剂量。反向操作也是可能的：来自非全身性局部药物施用的数据可以用于全身化学治疗，以设定血浆药物浓度靶标，并预测所得组织剂量。
45.在组织饱和时，当时，
46.或者在组织饱和时，当时，
47.如果由于药物渗透不足，例如药物停留时间不足，靶组织离药物递送部位太远等，导致通过局部递送不能实现组织饱和，那么可以假定组织浓度将低于预测值。
48.如以下实例所示，在用紫杉醇、顺铂和左氧氟沙星的其它动物实验中也获得了类似的结果，从而表明这种方法可以用于任何药物。另外，预期这种用于肺的经验也适用于任何身体器官，包含但不限于结肠、直肠、胃、食道、膀胱、肝、肾和胰腺等。
49.与传统的全身治疗方法相比，通过局部施用直接靶向受试者的患病器官的能力具备若干优点。在药物是化学治疗剂的实施例中，与通过全身施用使药物循环穿过全身的做法相反，局部施用的优点在于将药物直接递送到有需要的器官。这使得化学治疗剂，其在防止细胞生长和/或杀伤细胞方面非常高效，能够直接应用于癌组织，而不会攻击身体其它部位的正常组织。在实施例中，靶向局部施用的优点在于减少或几乎消除了化学治疗剂的副作用。在实施例中，这些副作用包含以下中的一种或多种：恶心、呕吐、腹泻、脱发、食欲不振、疲劳、发烧、口腔溃疡、疼痛、便秘、容易瘀伤或出血。在实施例中，化学治疗剂的这些副作用可能需要受试者缩短其化学治疗疗程，或者可能导致受试者同时施用化学治疗是禁忌的。
50.术语“药物”和“药剂”可互换使用，并且“化学治疗药物”和“化学治疗剂”可互换使
用。
51.在实施例中，相较于通过全身递送实现有效结果所需要的药物剂量，靶向局部施用的优点在于能够以较低的药物剂量达到有效的效果。由于全身施用的药物通过血流在整个身体扩散，并且当通过肾和肝过滤时可能从血流中去除，因此需要更大的剂量以便将所需量的药物递送到具体器官。如本文所使用的，“有效剂量”意指改善、缓解或消除疾病状态所需的剂量。在药物是化学治疗剂的实施例中，如本文所使用的，“有效剂量”意指降低癌细胞的生长速率、减少器官中存在的癌细胞总数或消除器官中的所有癌细胞所需的剂量。
52.在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/100到约1/5。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/50到约1/10。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/40到约1/20。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/40到约1/30。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/38到约1/33。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/36。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/37。在实施例中，局部施用可以在一定浓度下实现有效剂量，所述浓度是全身施用的有效剂量浓度的约1/5、1/10、1/15、1/20、1/25、1/30、1/35、1/40、1/45、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100。在实施例中，施用较少的有效剂量使得减少药物的副作用。
53.在实施例中，靶向局部施用的优点在于能够在较短的治疗时间内获得有效的效果。在实施例中，局部施用治疗时间为约3分钟、5分钟、7分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟、30分钟、31分钟、32分钟、33分钟、34分钟、35分钟、36分钟、37分钟、38分钟、39或40分钟。在实施例中，局部施用治疗时间为约10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、110分钟或120分钟。在实施例中，局部施用治疗时间为约20分钟。在实施例中，局部施用给药治疗时间比全身递送的施用时间少，后者可以是1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长时间。在实施例中，治疗时间越短，患者会感觉更舒适，并且患者依从性也更高。
54.在实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，所述方法包括：向所述受试者的肺组织直接施用包括化学治疗剂的液体调配物。在实施例中，所述方法包括使用如本文所描述的导管直接施用所述化学治疗剂。在实施例中，所述方法包括通过用所述液体调配物填充肺的全部或一部分来施用所述液体调配物。
55.在实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，所述方法包括：向所述受试者的肺组织直接施用包括化学治疗剂的液体调配物；其中所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约10000ng/ml到约500000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约20000ng/ml到约200000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约25000ng/ml到约100000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约30000ng/ml到约50000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约20000ng/ml。在所述方法的实
施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约15000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约10000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000、750010000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、21000、22000、23000、24000、25000、26000、27000、28000、29000、30000、31000、32000、33000、34000、35000、36000、37000、38000、39000、40000、41000、42000、43000、44000、45000、46000、47000、48000、49000或50000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为30000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为31000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为32000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为33000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为34000ng/ml。在所述方法的实施例中，所述液体调配物中的化学治疗剂浓度约为35000ng/ml。
56.在实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的肺癌的包括化学治疗剂的液体调配物，其中所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约10000ng/ml到约500000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约20000ng/ml到约200000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约25000ng/ml到约100000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约30000ng/ml到约50000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约20000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约15000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约2000ng/ml到约10000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000、7500、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、21000、22000、23000、24000、25000、26000、27000、28000、29000、30000、31000、32000、33000、34000、35000、36000、37000、38000、39000、40000、41000、42000、43000、44000、45000、46000、47000、48000、49000或50000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约30000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约31000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约32000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约33000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约34000ng/ml。在所述液体调配物的实施例中，所述液体调配物中化学治疗剂的浓度为约35000ng/ml。
57.在实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，其中所述药剂的所述施用产生的药剂的最大血浆浓度(cmax)非常低。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约60、70、80、90或100ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约50ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约40ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约30ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约29ng/ml。在实施
例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约28ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约27ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约26ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约25ng/ml。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax小于约20ng/ml。
58.在实施例中，本公开提供了一种用于通过向受试者的肺组织直接施用化学治疗剂来治疗所述受试者的肺癌的方法，其中所述药剂的血浆cmax显著低于所述药剂的全身施用(例如，通过静脉内施用、肠胃外施用或口服施用等递送的药剂)产生的血浆cmax。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的20％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的15％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的12％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的6％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的5％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的3％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的1％。
59.在所述方法的实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的0.5％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的0.1％。在实施例中，所述化学治疗剂的所述施用产生的血浆cmax少于所述化学治疗剂的全身施用产生的血浆cmax的0.05％。
60.在实施例中，本公开提供了一种用于通过向受试者的肺组织直接施用化学治疗剂来治疗所述受试者的肺癌的方法，其中所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/2000。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/1500。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/1000。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/500。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/250。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/100。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/50。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/10。在实施例中，所述药剂的血浆cmax是所述药剂的全身施用产生的血浆cmax的约1/5。
61.在所述方法的实施例中，所述液体调配物进一步包括适于向肺组织进行局部递送的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在实施例中，所述液体调配物进一步包括右旋糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠或其组合。在实施例中，所述液体调配物进一步包括盐水溶液。在实施例中，所述液体调配物进一步包括林格氏溶液(ringer
′
s solution)。在实施例中，液体调配物的ph为约6.0到约8.0。在实施例中，液体调配物的ph为约7.0。在实施例中，液体调配物的ph为约7.5。在实施例中，液体调配物的ph为约7.7。
62.在实施例中，本公开提供了一种用于通过向受试者的肺组织直接施用化学治疗剂
来治疗所述受试者的肺癌的方法，其中所述化学治疗剂为长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伊立替康(irinotecan)、紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、表柔比星(epirubicin)、多柔比星(doxorubicin)、卡培他滨(capecitabine)、依托泊苷(etoposide)、拓扑替康(topotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、卡铂、氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂、曲妥珠单抗(trastuzumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)或其组合。在实施例中，所述化学治疗剂为紫杉醇、顺铂、左氧氟沙星或其组合。在实施例中，所述化学治疗剂为紫杉醇。在实施例中，所述化学治疗剂为顺铂。在实施例中，所述化学治疗剂为左氧氟沙星。
63.当已达到期望的药物剂量并终止治疗疗程时，可以通过泵送通过其中的冲洗流体来抽空处理室，其方式与上述空气吹扫步骤类似。如空气、盐水或其它气体或液体等无毒冲洗流体可以用于从处理室中清除药物溶液30，从而将冲洗流体留在其中。从处理室中清除抗癌药物可以防止靶组织暴露于药物的时间超过期望的时间，和/或可以防止非靶组织在处理室中被分解时暴露于药物，方法是将可膨胀构件11、12恢复到塌缩递送构型，以便将导管10从患者中取出。
64.图2展示了根据本发明技术的实施例配置的另一导管10的远侧区域。可膨胀构件11、12被示出为具有可变直径，包含完全塌缩的相应构型11a、构型12a，以及逐渐增大的构型11b、构型12b；构型11c、构型12c；和构型11d、构型12d。可膨胀构件11、12的直径变化允许每个构件选择性地膨胀成与自然管腔，如图1所示的结肠密封接合。可膨胀构件11、12可以是可充胀的弹性球囊，其中每个球囊的直径与气体压力或液体体积以已知关系相对应，如图3所展示的。根据其直径与体积特性或直径与压力特性，所选球囊可以表征为顺应性、非顺应性、弹性或非弹性的。在一实例中，在可以预期球囊的已知充胀直径以在预期的解剖位置处产生有效的处理室密封的情况下，可以选择具有非弹性球囊的导管。在可膨胀构件11、12包括两个球囊的情况下，球囊可以一起或单独充胀到同一或不同直径，并通过图6中所示的共同或单独的充胀管腔17、18进行充胀，正如球囊导管领域的技术人员已知的。端口13、14被展示为定位得尽可能靠近可膨胀构件11、12。可以选择膨胀构件11、12的形状和与其非常邻近的端口的位置，以优化从处理室吹扫空气。例如，可以将球囊安装到具有倒置颈部(未示出)的导管10，以允许将端口定位成更靠近球囊的可膨胀体。另外或可替代地，可膨胀构件可以具有朝向处理室的凹面或凹入表面，以通过引导空气离开管腔的壁并朝向导管轴上的出端口引导来增强空气吹扫。
65.图2所示的导管10的实施例具有以下任选的特征。基准标记40、41可以与可膨胀构件11、12相关。为了帮助相对于靶区域定位处理室，标记40、41在医学成像下可以是可见的，例如用于在荧光镜检查下可视化的不透射线标记或用于导航系统的传感器(如电磁线圈)。取向传感器43可以定位在导管10的远侧区域近侧，以告知操作者导管10相对于重力的角度。由于可膨胀构件11、12的居中效应，预期导管10的远侧区域的轴线与处理室总体上同轴。取向传感器43可以是适于与患者外部的电子控制台通信的加速度计。
66.取向传感器43可以可替代地是惯性测量单元(imu)，其是使用加速度计、陀螺仪和磁力计的组合来测量和报告物体的具体加速度、角速率和物体周围的磁场的电子装置。imu通过检测线性加速度、旋转率和航向参考来工作。当应用于每个轴时，imu可以提供俯仰、滚动和偏航以及线性移动。当并入到惯性导航系统中时，原始imu测量数据用于计算相对于全
局参考帧的姿态、角速率、线速度和定位。imu数据允许计算机通过以下来跟踪物体位置：使用被称为航位推算的方法，或者通过使用先前确定的定位或方位来计算所述物体的当前定位并基于已知或所估计的速度随经过的时间和疗程的推移推进所述定位的方法。imu导航可能会因累积误差或漂移而受精确度限制。在本发明技术中，通过将imu数据与由相机44生成的图像数据相组合，使得每一个后续的图像既作为新的导航参考又作为累积的导航参考，可以期望减少这种误差。使每个图像帧或图像帧的采样与离散的远侧imu姿势数据点相关，以创建离散的图像姿势数据，预计这可以去除导航误差。
67.相机44可以定位在导管10的远侧区域近侧，以帮助相对于靶区域定位处理室。相机可以使用光学相干断层扫描(oct)或其它小型医疗相机技术。压力传感器45可以定位于可膨胀构件11、12之间，以提供关于处理室内的流体压力的数据。压力传感器可以利用压电效应或其它技术，其中压力数据可用于监测和/或维持处理室内的安全且有效压力，并有可能检测到室的泄漏。一个或多个电极46可以定位于可膨胀构件之间，并尽可能地靠近所述可膨胀构件定位。电极46可以用于监测电阻抗，这对检测处理室何时填充有液体或监测药物浓度的变化可能很有用。
68.图5所示的导管10
′
的实施例具有以下任选的特征。导管10
′
包括具有可膨胀构件12
′
的第一导管轴50，所述可膨胀构件安装在其远端处。第二导管轴51可滑动地安置在穿过轴50的管腔内，并从所述轴向远侧延伸。可膨胀构件11
′
围绕轴51的远侧区域安装。操作者可以调节轴51从轴50延伸出的长度，以选择性地限定可在可膨胀构件11
′
与12
′
之间形成的处理室的长度l。端口14
′
可以是位于轴50的管腔的末端处的可滑动地收纳轴51的环形间隙空间。端口13和14
′
可以如先前实施例中所示地起作用，包含如上文所描述的其可逆性。
69.导管10
′
还包括邻近可膨胀构件12
′
安装的第二可膨胀构件12
″
，以提供由可膨胀构件12
′
单独提供的密封能力之外的抵靠管腔的壁的另外密封能力。如果其中一个球囊的密封失效，这个另外的邻近球囊可以充当冗余的安全特征。其它传感器(电极、相机、压力监测器等)可以放置在这些球囊之间，以监测指示密封失效的流体。可膨胀构件11
′
包括多个叶52、52
′
，所述叶还可以提供抵靠管腔的壁的另外密封能力。因此，根据本发明技术的实施例，可以提供多个可膨胀构件、球囊或叶来形成处理室的一端或两端。
70.图6展示了根据本发明技术的实施例配置的药物递送系统60。系统60包含可操作地联接到控制台62的导管10或10
′
。可替代地，系统60可以包含根据本发明技术的其它导管，如下述导管710、810。导管10包含上述导管实施例的所选特征，并且进一步包含柔性的细长轴63、近侧部分64和远侧部分65。流体连接器15、16与远侧区域65处的端口13、14流体连通，并且可以直接或通过延长管(以虚线示出)附接到控制台62。充胀管腔17、18与远侧区域65处的可膨胀构件流体连通，并且可以与单独的充胀装置(未示出)连通，或在充胀装置并入到其中的一实施例中与控制台62连接。
71.控制台62可以并入或可操作地联接到适于发挥如下不同功能的若干组件。储器66可以含有药物溶液30；泵67可以通过导管流体连接器15、16使药物溶液30再循环；并且渗压计68可以监测再循环药物溶液30中药物的浓度。压力传感器69可以与图2所示的压力传感器45进行电子通信，或者可以直接测量使药物溶液30在控制台62内再循环的压力。控制单元70可以至少部分地基于选自以下的一个或多个输入来操作泵67：经过的时间、闭环再循环流体回路中的瞬时压力、添加到流体回路中的药物溶液30的量、占据闭环再循环流体回
路的药物溶液30的瞬时药物浓度以及由操作者，例如通过控制台62上的键盘71输入的手动数据。泵67可以建立、维持和改变闭环再循环流体回路中的压力。例如，泵67可以向出管腔和出端口提供部分真空(也称为负压)以帮助抽空处理室，以为在治疗疗程开始时施用药物溶液30或在治疗疗程结束时清除具有药物溶液30的处理室做准备。泵67还可以将处理室中的药物溶液30的压力维持处于所选升高水平，例如，高于大气压力或高于患者血压，以增强或促进将药物吸收到靶组织中，同时限制所选压力，以避免损伤组织或使药物溶液30泄露超过处理室的末端处的可膨胀构件形成的密封件。
72.可替代地，如图13所展示的，可以通过泵67，或者在不使用泵的情况下，通过直接来自储器66的重力供给将处理室中药物溶液30的压力维持处于接近大气压。为了清楚起见，图13中省略了充胀管腔17、18。在最初的流体填充期间，大部分隔离室都填充有可压缩的空气。由于最后的空气在填充接近完成时通过出端口排出，处理室中的流体大部分变成不可压缩的液体。在填充室期间的任何时候，尤其是当液体介质完成填充室时，所述室中可能出现压力尖峰。流体填充率可能超过处理室可以接收流体的速率，例如，流体可以被组织吸收或通过出端口排出的速率。这种压力尖峰可能超过可膨胀构件的密封压力，这可能使导管10偏离预期定位，或者使药物溶液泄漏超过可膨胀构件进入到非预期区域，由此对器官组织造成伤害。压力尖峰还可能对器官组织造成过压生理损伤。
73.药物递送系统60可以包含泄压回路19，所述泄压回路为逸出的流体提供通路，并且由此避免损害隔离室压力的压力尖峰。如图13所示，泄压回路19通过元件82连接到在连接器15近侧的流体填充管线80。元件82可以是无源系统中的简单的三通t型连接器或四通旋塞阀，在所述无源系统中，回路19在近端84处通向大气。在这种无源系统中，由于帕斯卡原理(pascal
′
s principle)，泄压回路19中的液位86将趋向于与储器66保持水平。元件82可以沿来自储器66或泵67的流体通道定位于任何位置，包含定位在连接器15近侧或远侧，尽管靠近远侧区域65会提高泄压回路19的响应性。元件82可以任选地是电子或机械主动压力阀，并且泄压回路末端84可以是开放的，或者可以抽空到容器中。泄压回路19还可以在处理室抽空期间工作，以限制或防止抽空力过大。
74.当处理室基本上或完全被液体介质填充时，继续尝试用液体填充室遇到的阻力可能增加，无论压力是否出现尖峰，都会导致从储器66流动的液体转向到泄压回路19。液体介质流动的阻力增加可能由覆盖出端口14的液体可渗透膜90引起，如下文关于图11所示的实施例所描述的。可替代地，当已从处理室中吹扫空气时，液体填充的阻力增加，这可能是由相对较高粘度的液体被迫进入出管腔造成的。进一步地，如果操作者选择使用没有用于从处理室中吹扫空气的出特征的导管，那么液体填充的阻力增加可以表明室中的空气已被压缩到很小的体积，或者空气已泄漏超过形成处理室的可膨胀构件。泄压回路19中出现的液体介质对操作者是有用的指示，指示处理室充满液体药物30，并且可以停止填充。对操作者来说，另一个有用的指示是，与例如图13中的连接器16相关的出管线中出现液体，这表明处理室充满液体药物30，并且可以停止填充。
75.此外，如上所述，不使用动力泵67，可以通过在第一外部储器与第二外部储器，例如连接到端口15、16的第一注射器与第二注射器之间推动固定体积的液体药物溶液30来使液体药物溶液30循环穿过闭合流体回路。
76.图7展示了根据本发明技术的另一实施例的导管710。导管710被示出在女性生殖
道的包含阴道720和子宫725的一部分的靶区域内呈展开构型。可膨胀构件711围绕导管710的远侧区域719安装，并适于膨胀到与子宫725的内壁密封接触，或者如所展示的与阴道720的内壁密封接触。处理室被限定为可膨胀构件711远侧的自然管腔或生殖道的一部分。在所展示的实施例中，处理室包含子宫癌721。导管远侧区域719向可膨胀构件711的远侧延伸一定长度，所述长度可以是固定的并选择性地预先设计，或者所述长度可变并由操作者选择性地调整，类似于上述并在图5中所示的导管10
′
中的长度l。端口713安置在远侧，邻近可膨胀构件711，并且端口714安置在远侧区域719的远端处或邻近其安置。在所展示的实施例中，可膨胀构件711延伸到子宫的宫底，并由此将端口714定位在期望的处理室的最远侧范围处或附近。端口713、714将处理室与相应管腔(未示出)流体连通，所述相应管腔通过导管向近侧延伸，以在定位在其近端处的相应连接器处终止，与图6所示的连接器15、16相当。此实施例展示了由重力和出端口714的位置限定的处理室。处理室的近端可以由或可以不由可膨胀构件限定，如下文所描述的。
77.一旦导管710已如图7所示地展开，操作者可以评估处理室相对于重力g的取向，并且可以在必要时对患者进行重新定位，以使处理室尽可能接近竖直定向，如上文关于图1中的导管10所描述的。在图7所展示的处理中，端口714可以被定义为出端口，并且端口713可以被定义为入端口。在处理室相对于重力定向之后，液体药物溶液30通过入端口，即图7中的端口713进入或被迫进入到室。在液体药物溶液30从下到上填充处理室时，通过出端口，即端口714从处理室中吹扫空气，直到液体药物溶液到达端口714。以这种方式，处理室填充有液体药物溶液30，仅留下小气泡或者优选地完全没有气泡。避免出现气泡或气穴可以确保女性生殖道的所有内壁在处理室中都沐浴在液体药物溶液30中。可以使液体药物溶液30在入端口713与出端口714之间循环或再循环穿过处理室，如上文关于图1所示的实施例描述的。可替代地，处理室可以用已知的，例如经计算的药物浓度的药物溶液30填充持续所选时间段，而不进行循环或再循环。如上文所描述的，处理室还可以通过使用端口713、714迫使冲洗流体穿过所述处理室进行抽空。
78.通过限制通过导管710进入到或被迫进入到处理室中的液体药物溶液30的体积或压力，可以控制在中空解剖空间中形成的处理室的范围。在图7所展示的实例中，液体药物溶液30没有从子宫被迫进入到输卵管中，尽管将处理室延伸到这些空间对于治疗输卵管或卵巢中的癌症可能是理想的。由于输卵管的口靠近但不直接与相应卵巢连接，任何被迫一直穿过一个或两个输卵管的液体药物溶液30都可能进入并开始填充腹膜腔，并可能导致有意或无意的腹膜内化学治疗。如所展示的，导管710可以被选择性地设计成或放置成使得可膨胀构件711在子宫中或在阴道中产生处理室的近端。因此，可以通过将靶组织暴露于液体药物溶液30来治疗女性生殖道中不同位置的癌症。可替代地，导管10、10
′
可以适于产生处理室，所述处理室在其端部处由两个或更多个可膨胀构件界定，所述可膨胀构件选择性地间隔开，并且被定位成从阴道前庭沿女性生殖道穿过宫颈到达子宫的宫底。在根据本发明技术的实施例(未示出)的另一替代性实施例中，一个或多个导管可以适于单独操作或组合操作，以产生女性生殖道处理室，在所述处理室中，一个或两个输卵管的至少远侧部分通过在相应输卵管内展开的可膨胀构件而被排除在外。
79.导管710的特征在于单个可膨胀构件和在远侧间隔安置的两个端口，使得可以在可膨胀构件的远侧产生用于化学治疗的处理室。尽管未展示，但是对于相关领域的技术人
员将显而易见的是，本发明技术的范围包含导管、系统和方法，其中两个端口安置在单个可膨胀构件近侧，使得可以在可膨胀构件的近侧产生用于化学治疗的处理室。
80.此外，对于相关领域的技术人员将显而易见的是，本发明技术的范围包含导管、系统和方法，其中可以将具有两个间隔开的端口但没有任何可膨胀构件的导管密封在宫颈内，并且由此在其远侧形成包含子宫在内的处理室。这种无球囊导管可以是本文所公开的任何导管的修改，例如图5的导管10
′
，其中轴50可以被修改为可密封地配合在宫颈内，特别是宫颈开口较小的未产女性患者的宫颈。
81.图8展示了根据本发明技术的另一实施例配置的导管810。导管810被示出为在呼吸道的靶区域内呈展开构型。导管远侧区域819向可膨胀构件811的远侧延伸一定长度，所述长度可以是固定的并选择性地预先设计，或者所述长度可变并由操作者选择性地调整，类似于上述并在图5中所示的导管10
′
中的长度l。可膨胀构件811围绕导管810的远侧区域819安装，并且适于被膨胀成与如所示的段支气管820的内壁密封接触。端口813安置在远侧并非常邻近可膨胀构件811，并且端口814安置在远侧区域819的远端处或邻近其安置。处理室被限定为可膨胀构件811远侧的自然管腔或呼吸道的一部分。如有必要，导管810可以适于在呼吸道的支气管的不同部分中产生处理室。导管810的结构和用途与上述和图7所示的导管710的结构和用途相当。可以如上文所描述的对患者进行重新定位以优化处理室的取向，以便从所述处理室中吹扫空气，并且可以以与如上文所描述的端口13、14、713、714类似的方式使用端口813、814来吹扫空气并使药物溶液30循环或再循环。处理室还可以在治疗前从其中抽空空气，和/或通过使用端口813、814迫使冲洗流体通过所述处理室来清除液体药物溶液。
82.图9展示了根据本发明技术的另一实施例配置的导管910。导管910被示出为在呼吸道的靶区域内呈展开构型。导管远侧区域919向可膨胀构件911的远侧延伸一定长度，所述长度可以是固定的并选择性地预先设计，或者所述长度可变并由操作者选择性地调整，类似于上述并在图5中所示的导管10
′
中的长度l。可膨胀构件911围绕导管910的远侧区域919安装，并且适于被膨胀成与主支气管，例如如所示的左主支气管920的内壁密封接触。端口913安置在远侧并非常邻近可膨胀构件911，并且端口914安置在远侧区域919的远端处或邻近其安置。处理室被限定为可膨胀构件911远侧的自然管腔或呼吸道的一部分。如有必要，导管910可以适于在呼吸道的例如支气管的一个或多个支气管的不同部分中产生处理室。
83.导管910的结构和用途与上述导管810的结构和用途相当，只是增加了安置在可膨胀构件911近侧的可充胀臂带980，使得臂带980可以定位于气管隆突上方。导管910还具有一个或多个通气端口981，所述一个或多个通气端口定位于臂带980与可膨胀构件911之间。端口981可以通过穿过导管910的一个或多个专用管腔(未示出)与传统的医疗呼吸机流体连通。当处理室沐浴在液体药物溶液30中时，臂带980可以充胀以抵靠气管进行密封并允许通过端口981对未治疗的肺，例如如图9所示的右肺进行通气v。可以如上文所描述的对患者进行重新定位以优化处理室的取向，以便从所述处理室中吹扫空气，并且可以以与如上文所描述的端口13、14、813、814类似的方式使用端口913、914来吹扫空气并使药物溶液30循环或再循环。处理室还可以在治疗前从其中抽空空气，和/或通过使用端口913、914迫使冲洗流体通过所述处理室来清除液体药物溶液。导管910可以被重新定位成允许对左右呼吸
道进行连续治疗，或对单独支气管或多个支气管进行超选择性治疗。可替代地，类似的治疗可以通过以下来进行：使用如上文所描述的导管810并同时放置传统的气管管道，使得其可充胀臂带围绕导管810的轴密封并抵靠气管进行密封，以允许对未治疗的肺进行通气。
84.导管910可以被修改以用于同时对肺进行双侧治疗。代替与用于对未治疗的肺进行通气的呼吸机连通的端口981，可以对安置于在臂带980与可膨胀构件911之间的端口进行定位并连接，以执行类似于如上文所描述的端口13、14、713、714的入功能和出功能，以吹扫空气并使药物溶液30循环或再循环。因此，当一个处理室，例如可膨胀构件911远侧的左肺的一部分接受药物治疗时，侧肺，例如右肺的整个呼吸道可以成为第二处理室，所述第二处理室和臂带980与可膨胀构件911之间的空间流体连通。
85.图10展示了根据本发明技术的另一实施例配置的导管1010。分叉导管1010被示出呈展开构型，以适于对呼吸道的靶区域，例如呼吸道的左侧和右侧进行同时双侧治疗。可替代地，双侧治疗可以按顺序或及时重叠进行，而不必更换或重新定位导管1010。第一导管分支的导管远侧区域1019a向可膨胀构件1011a的远侧延伸一定长度，所述长度可以是固定的并选择性地预先设计，或者所述长度可变并由操作者选择性地调整，类似于上述并在图5中所示的导管10
′
中的长度l。可膨胀构件1011a围绕导管1010的远侧区域1019a安装，并且适于被膨胀成与如所示的段支气管1020l的内壁密封接触。端口1013a安置在远侧并非常邻近可膨胀构件1011a，并且端口1014a安置在远侧区域1019a的远端处或邻近其安置。处理室被限定为可膨胀构件1011a远侧的自然管腔或呼吸道的一部分。类似地，第二导管分支的导管远侧区域1019ba向可膨胀构件1011b的远侧延伸一定长度，所述长度可以是固定的并选择性地预先设计，或者所述长度可变并由操作者选择性地调整，类似于上述并在图5中所示的导管10
′
中的长度l。可膨胀构件1011b围绕导管1010的远侧区域1019b安装，并且适于被膨胀成与如所示的段支气管1020r的内壁密封接触。端口1013b安置在远侧并非常邻近可膨胀构件1011b，并且端口1014b安置在远侧区域1019b的远端处或邻近其安置。处理室被限定为可膨胀构件1011b远侧的自然管腔或呼吸道的一部分。如果需要，导管1010可以适于在呼吸道的支气管的不同部分中产生处理室。导管1010的结构和用途与上述和图8所示的导管810的结构和用途相当，只是增加了第二远测导管分支。可以如上文所描述的对患者进行重新定位以优化处理室的取向，以便从所述处理室中吹扫空气，并且可以以与如上文所描述的端口13、14、813、814类似的方式使用端口1013a、1013b、1014a和1014b来吹扫空气并使药物溶液30循环或再循环。双侧处理室还可以在治疗前从其中抽空空气，和/或通过使用端口1013a、1013b、1014a和1014b迫使冲洗流体通过所述处理室来清除液体药物溶液。
86.图11展示了根据本公开的实施例的导管1110，其中示例性出端口14并入了膜90，以有助于填充处理室的程序。导管1110在其它方面类似于导管10，并且如果预期端口13和14的功能是可逆的，则膜90可以定位于端口13处，而不是端口14处。膜90可渗透气体，但不可渗透液体。例如，膜90将允许空气穿过，但可用于本公开技术的化学治疗、激素疗法或靶向药物/生物疗法的药物溶液将不能穿过。如上文关于图1的实施例所描述的，液体药物溶液30相对于重力g从下到上填充处理室，并且通过出端口，即端口14从室中吹扫空气，直到液体药物溶液到达端口14处的膜90。参见图1中的流向箭头f。当液体药物溶液30到达端口14处的膜90时，可以自动停止通过入端口13填充导管1110的处理室。这种自限制填充功能对于这样一种处理可能尤为有用，在所述处理中，药物溶液将不循环或再循环，而是将在处
理室中保持静止持续预期的持续时间，以达到期望的药物剂量。可替代地，在处理室被填充时，导管1110上的端口可以充当主要的空气抽空路线，并且液体可以通过入端口13抽空和再填充来进行间歇更换。在通过入端口13从处理室抽空液体药物溶液30期间，空气或其它气体可以通过出端口14和膜90进入到室。
87.如图6所展示的，导管10的端口13、14使处理室与相应管腔(未示出)流体连通，所述相应管腔向近侧延伸穿过导管，以在定位于其近端处的相应连接器15、连接器16处终止。然而，导管1110的出端口不需要一直与导管1110的近端连通。吹扫穿过膜90和出端口14的空气或气体可以从导管轴10上靠近处理室的任何点排出。例如，图9的导管910可以被修改成使得出端口913可以使空气从处理室排出穿过短的导管管腔穿过如图11所示的膜90，所述导管管腔在定位于患者的气管中的经修改的端口98中终止。类似地，对于在任何自然的非血管体管腔中的治疗，气体可以从处理室中排出穿过相对于重力定位于室高点的可透气膜和端口，气体穿过专用的排气管腔，所述排气管腔在定位于处理室外部的任何地方的导管上的排放端口中终止。
88.图12展示了根据本公开的实施例的导管1210，其中膜90与排气端口1214相关。管腔95是流体回路的穿过导管1210的携带液体药物溶液的一部分。如所示的，导管1210被定位成使得排气端口1214相对于重力g定位在导管1210中的高点处。无论端口1214定位于处理室外部的导管1210上的什么位置，都可能发生或导致发生这种情况。排气端口1214可以定位于与流体回路流体连通的任何位置，包含图6所示的外部连接管线。导管1210允许在药物溶液循环或再循环穿过处理室期间对液体药物溶液进行膜脱气，而导管1110不提供此功能。在吹扫过程期间或在任何时候，空气或气体存在于靠近端口1214的管腔95中，空气或气体可以通过膜90排出，同时在管腔95中保留液体药物。液体药物溶液的膜脱气需要跨膜90的压力梯度，这可以通过对液体药物溶液加压和/或对膜90的外部表面进行抽空来提供。
89.膜90可以包括生物兼容的多孔疏水材料，如但不限于聚丙烯(pp)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)或超高分子量聚乙烯(uhmwpe)等。膜90可以粘附或焊接到各种合适的导管材料，并且可以在出端口之上形成贴片或覆盖物，或者可以围绕靠近出端口的整个导管轴。膜90可以选择性地应用于本文所公开的导管实施例中的任何端口之上。
90.以下化学治疗剂被认为可用于本公开的技术，但仅作为实例，而不作为限制：长春花碱(velbe)、长春瑞滨(navelbine)、伊立替康(camptosar)、紫杉醇(taxol)、多西他赛(taxotere)、表柔比星(ellence)、多柔比星(adriamycin)、卡培他滨(xeloda)、依托泊苷(etopophos)、拓扑替康(hycamtin)、培美曲塞(alimta)、卡铂(paraplatin)、氟尿嘧啶(adrucil)、吉西他滨(gemzar)、奥沙利铂(eloxatin)、顺铂(platinol)、左氧氟沙星(levaquin)、曲妥珠单抗(herceptin)、雷莫芦单抗(cyramza)和贝伐单抗(avastin)。
91.实例
92.1.一种用于将药物递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的导管，所述导管具有细长的柔性轴和两个纵向间隔开的可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕导管轴远侧区域安置，所述可膨胀构件可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔进行密封，以便形成限定在所述两个可膨胀构件与所述自然管腔的壁之间的封闭处理室，所述导管进一步具有第一药物递送管腔和第二药物递送管腔，所述药物递送管腔从导管近端延伸到安置在所述可膨胀构件之间的相应第一端口和第二端口。
93.2.根据实例1所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述导管轴远侧区域。
94.3.根据实例1或2中任一项所述的导管，其中所述两个可膨胀构件分别包括两个顺应性球囊，其中每个球囊可充胀到不同的直径，所述导管进一步具有一个或多个充胀管腔，所述充胀管腔从所述导管近端延伸到所述可膨胀构件，以用于使所述顺应性球囊中的每个顺应性球囊一起或独立充胀。
95.4.根据实例1到3中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
96.5.根据实例1到4中任一项所述的导管，其进一步包括两个基准标记，所述基准标记用于在使用医学成像系统或导航系统查看所述导管时参考所述两个可膨胀构件的相应位置。
97.6.根据实例1到5中任一项所述的导管，其中所述两个纵向间隔开的可膨胀构件被配置成在胃肠道、女性生殖道、泌尿道或呼吸道的管腔内形成闭合处理室。
98.7.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的导管，所述导管包括：
99.细长的柔性轴；
100.第一和第二纵向间隔开的可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕所述柔性轴的远侧区域安置，所述可膨胀构件各自可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔的壁进行密封，以便形成限定在所述第一可膨胀构件、所述第二可膨胀构件与所述自然管腔的壁之间的封闭处理室；
101.液体入管腔，所述液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件之间的液体入端口；以及
102.液体出管腔，所述液体出管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件之间的液体出端口，
103.其中所述入端口和所述出端口的功能是可逆的，使得任一端口都可以是所形成的处理室相对于重力的高点。
104.8.根据实例7所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述轴远侧区域处，并且可操作以向操作者指示所述轴远侧区域相对于重力的取向。
105.9.根据实例8所述的导管，其中所述取向传感器是适于与所述患者外部的电子控制台通信的加速度计。
106.10.根据实例7到9中任一项所述的导管，其中所述液体入端口被定位成非常邻近所述第一可膨胀构件，并且所述液体出端口被定位成非常邻近所述第二可膨胀构件。
107.11.根据实例7到10中任一项所述的导管，其中所述第一可膨胀构件和所述第二可膨胀构件两者均为顺应性球囊，其中所述顺应性球囊可充胀到不同的直径，所述轴进一步具有一个或多个充胀管腔，所述充胀管腔被配置成用于使所述顺应性球囊同时或独立充胀。
108.12.根据实例7到11中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
109.13.根据实例7到12中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个基准标记，所
述基准标记用于在使用医学成像系统或导航系统查看所述导管时参考所述第一可膨胀构件和所述第二可膨胀构件的相应位置。
110.14.根据实例7到13中任一项所述的导管，其中所述第一和第二纵向间隔开的可膨胀构件被配置成在胃肠道、女性生殖道、泌尿道或呼吸道的管腔内形成闭合处理室。
111.15.根据实例7到14中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个电极，所述一个或多个电极安置在所述第一与第二纵向间隔开的可膨胀构件之间。
112.16.根据实例15所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成当液体到达所述所形成的处理室相对于重力的所述高点时提供阻抗指示。
113.17.根据实例15所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成提供药物溶液中药物的浓度的阻抗指示。
114.18.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的方法，所述方法包括：
115.将细长的柔性导管轴的远侧区域通过自然孔口插入到延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔中；
116.将所述轴远侧区域上的两个可膨胀构件从塌缩递送构型转换到膨胀构型以与所述自然管腔的壁密封接合，以由此形成限定在所述两个可膨胀构件与所述自然管腔的所述壁之间的闭合处理室；以及
117.使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过闭合的流体回路，所述闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述可膨胀构件之间的所述轴远侧区域中的两个相应室端口。
118.19.根据实例18所述的方法，其进一步包括：
119.在使液体药物溶液循环之前从所述处理室中吹扫空气，所述吹扫包括：
120.确定所述轴远侧区域相对于重力的取向；如果需要，对所述患者进行重新定位，使得所述室端口之一定位于所述处理室相对于重力的高点，并且将如此定位的所述端口定义为吹扫端口；
121.将所述处理室中的定位于所述吹扫端口下方的另一个室端口定义为填充端口；以及
122.通过所述填充端口用所述液体药物溶液填充所述处理室，同时使空气通过所述吹扫端口离开。
123.20.根据实例19所述的方法，其进一步包括向从所述吹扫端口延伸的所述药物递送管腔施加负压，以加强从所述处理室中吹扫空气。
124.21.根据实例19所述的方法，其中所述吹扫端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件之一。
125.22.根据实例18到21中任一项所述的方法，其进一步包括：终止所述治疗疗程；以及
126.在终止所述治疗疗程之后，抽空具有液体药物溶液的所述处理室。
127.23.根据实例18到22中任一项所述的方法，其进一步包括：
128.在所述治疗疗程的至少一部分内测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化；
129.测量经过的治疗疗程时间；以及
130.至少部分基于测得的药物浓度变化、测得的经过的治疗疗程时间和给定组织类型中给定药物浓度的已知渗透率，计算从所述处理室分配的药物量。
131.24.根据实例23所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量等于或超过预定最大阈值量，则终止所述治疗疗程。
132.25.根据实例23所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量在预定治疗窗内，则终止所述治疗疗程。
133.26.根据实例18所述的方法，其进一步包括：
134.在所述治疗疗程期间测量所述循环药物溶液中的药物浓度；以及
135.如果测得的药物浓度等于或小于预定的最小阈值量，则终止所述治疗疗程。
136.27.根据实例25所述的方法，其中最大药物剂量值和最小药物剂量值限定所述治疗窗，并且至少部分基于要吸收的期望的药物量和所述处理室中的所述自然管腔的壁的估计表面积，计算所述药物剂量值。
137.28.根据实例27所述的方法，其中所述处理室中的所述管腔的所述表面积是至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计的：
[0138]-所述两个可膨胀构件之间的已知距离；
[0139]-所述两个可膨胀构件中的至少一个的直径；
[0140]-从所述自然管腔的所述自然孔口到所述两个可膨胀构件之一的距离；
[0141]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0142]-在使液体药物溶液循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0143]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域。
[0144]
29.根据实例28所述的方法，其中所述可膨胀构件中的至少一个的所述直径是根据医学图像测量的，或者所述可膨胀构件中的所述至少一个是可充胀的弹性球囊，并且所述球囊的直径是至少部分基于用于使所述球囊充胀的体积确定的。
[0145]
30.根据实例28或29所述的方法，其进一步包括：
[0146]
至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计所述靶组织区域的体积：
[0147]-所述两个可膨胀构件之间的已知距离；
[0148]-所述两个可膨胀构件中的至少一个的直径；
[0149]-从所述自然管腔的所述孔口到所述两个可膨胀构件之一的距离；
[0150]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0151]-在使液体药物溶液再循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0152]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域；以及
[0153]
至少部分基于选自以下的一个或多个输入来计算要递送的所述循环液体药物的
期望量：所述处理室的所估计表面积、所述靶组织区域的所估计体积和所述药物穿过所述自然管腔的所述壁并进入到所述靶组织区域中的已知转移速率。
[0154]
31.根据实例23所述的方法，其中测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化是使用渗压计进行的。
[0155]
32.根据实例18到31中任一项所述的方法，其中使所述液体药物溶液循环实现了所述处理室内的所述药物溶液中的均匀的药物浓度。
[0156]
33.根据实例18到32中任一项所述的方法，其中转换两个可膨胀构件进一步包括调整所述可膨胀构件之间的纵向距离，使得所述闭合处理室的长度与所述靶组织区的长度相对应。
[0157]
34.根据实例18到33中任一项所述的方法，其中使所述液体药物溶液循环进一步包括继续使所述液体药物溶液循环，直到所述药物使所述靶组织区域饱和，并穿过所述靶区域进入到所述患者的周围间质空间或邻近淋巴系统中，所有这些都可以作为所述药物的管道或储器。
[0158]
35.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的方法，所述方法包括：
[0159]
将细长的柔性导管轴的远侧区域通过自然孔口插入到延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔中；
[0160]
将所述轴远侧区域上的两个可膨胀构件从塌缩递送构型转换到膨胀构型以与所述自然管腔的壁密封接合，以由此形成限定在所述两个可膨胀构件与所述自然管腔的所述壁之间的闭合处理室；以及
[0161]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内再循环穿过闭环的流体回路，所述闭环的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述可膨胀构件之间的所述轴远侧区域中的两个相应室端口。
[0162]
36.根据实例35所述的方法，其进一步包括：
[0163]
在使液体药物溶液再循环之前从所述处理室中吹扫空气，所述吹扫包括：
[0164]
确定所述轴远侧区域相对于重力的取向；如果需要，对所述患者进行重新定位，使得所述室端口之一
[0165]
定位于所述处理室相对于重力的高点，并且将如此定位的所述端口定义为吹扫端口；
[0166]
将所述处理室中的定位于所述吹扫端口下方的另一个室端口定义为填充端口；以及
[0167]
通过所述填充端口用所述液体药物溶液填充所述处理室，同时使空气通过所述吹扫端口离开。
[0168]
37.根据实例36所述的方法，其进一步包括向从所述吹扫端口延伸的所述药物递送管腔施加负压，以加强从所述处理室中吹扫空气。
[0169]
38.根据实例36所述的方法，其中所述吹扫端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件之一。
[0170]
39.根据实例35到38中任一项所述的方法，其进一步包括：终止所述治疗疗程；以
及
[0171]
在终止所述治疗疗程之后，抽空具有液体药物溶液的所述处理室。
[0172]
40.根据实例35到39中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0173]
在所述治疗疗程的至少一部分内测量所述再循环药物溶液中的药物浓度变化；
[0174]
测量经过的治疗疗程时间；以及
[0175]
至少部分基于测得的药物浓度变化、测得的经过的治疗疗程时间和给定组织类型中给定药物浓度的已知渗透率，计算从所述处理室分配的药物量。
[0176]
41.根据实例40所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量等于或超过预定最大阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0177]
42.根据实例40所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量在预定治疗窗内，则终止所述治疗疗程。
[0178]
43.根据实例35所述的方法，其进一步包括：
[0179]
在所述治疗疗程期间测量所述再循环药物溶液中的药物浓度；以及
[0180]
如果测得的药物浓度等于或小于预定的最小阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0181]
44.根据实例42所述的方法，其中最大药物剂量值和最小药物剂量值限定所述治疗窗，并且至少部分基于要吸收的期望的药物量和所述处理室中的所述自然管腔的所述壁的估计表面积，计算所述药物剂量值。
[0182]
45.根据实例44所述的方法，其中所述处理室中的所述管腔的所述表面积是至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计的：
[0183]-所述两个可膨胀构件之间的已知距离；
[0184]-所述两个可膨胀构件中的至少一个的直径；
[0185]-从所述自然管腔的所述孔口到所述两个可膨胀构件之一的距离；
[0186]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0187]-在使液体药物溶液再循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0188]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域。
[0189]
46.根据实例45所述的方法，其中所述可膨胀构件中的至少一个的所述直径是根据医学图像测量的，或者所述可膨胀构件中的所述至少一个是可充胀的弹性球囊，并且所述球囊的直径是至少部分基于用于使所述球囊充胀的体积确定的。
[0190]
47.根据实例45所述的方法，其进一步包括：
[0191]
至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计所述靶组织区域的体积：
[0192]-所述两个可膨胀构件之间的已知距离；
[0193]-所述两个可膨胀构件中的至少一个的直径；
[0194]-从所述自然管腔的所述孔口到所述两个可膨胀构件之一的距离；
[0195]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0196]-在使液体药物溶液再循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体
容量；以及
[0197]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域；以及
[0198]
至少部分基于选自以下的一个或多个输入来计算要递送的所述循环液体药物的期望量：所述处理室的所估计表面积、所述靶组织区域的所估计体积和所述药物穿过所述自然管腔的所述壁并进入到所述靶组织区域中的已知转移速率。
[0199]
48.根据实例40所述的方法，其中测量所述再循环药物溶液中的药物浓度变化是使用渗压计进行的。
[0200]
49.根据实例40所述的方法，其中使液体药物溶液再循环、测量所述再循环药物溶液中的药物浓度变化以及计算从所述处理室吸收的所述药物量的步骤由包括泵、渗压计和控制单元的系统进行，所述控制单元被配置成至少部分地基于选自以下的一个或多个输入来操作所述泵：经过的时间、所述闭环流体回路中的瞬时压力、添加到所述流体回路中的所述药物溶液量、占据所述闭环流体回路的所述药物溶液的瞬时药物浓度以及由操作者输入的手动数据。
[0201]
50.根据实例35所述的方法，其进一步包括：监测所述闭环流体回路中的流体压力。
[0202]
51.根据实例50所述的方法，其进一步包括将所述闭环流体回路中的所述流体压力维持在预定压力范围内。
[0203]
52.根据实例51所述的方法，其中所述预定压力范围包含足以增强所述靶组织区域对药物的摄取的正压力。
[0204]
53.根据实例51所述的方法，其中如果所监测的流体压力超过所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的再循环泵来降低泵送压力。
[0205]
54.根据实例51所述的方法，其中如果所监测的流体压力低于所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的再循环泵增加泵送压力和/或向所述闭环流体回路添加另外的药物溶液或溶剂。
[0206]
55.根据实例50所述的方法，其进一步包括：如果由以下条件中的一个或多个指示所述处理室中发生泄漏，则终止所述使药物溶液再循环：
[0207]
所述闭环流体回路中的所述流体压力下降到预定最小压力以下；
[0208]
所述闭环流体中的经计算的压力变化率超过了预定变化率，以及
[0209]
所述患者的医学图像显示出所述可膨胀构件中的一个或两个未充分地抵靠所述自然管腔的所述壁进行密封。
[0210]
56.根据实例50所述的方法，其中所述闭环流体回路中的所述流体压力由安装在所述处理室中的所述导管上的压力传感器或定位于所述患者外部并与所述闭环流体回路流体通信的电子控制台中的压力传感器进行监测。
[0211]
57.根据实例35所述的方法，其进一步包括在所述治疗疗程结束时从所述闭环流体回路中冲洗所述药物溶液。
[0212]
58.根据实例35所述的方法，其中使所述液体药物溶液再循环进一步包括将所述液体药物溶液从泵穿过所述两个药物递送管腔中的一个药物递送管腔泵送到所述处理室，同时允许所述液体药物溶液从所述处理室通过所述两个药物递送管腔中的另一个药物递
送管腔返回到所述泵。
[0213]
59.一种用于将液体药物局部递送到围绕延伸穿过患者的女性患者生殖道或呼吸道或泌尿道或胃肠道的自然管腔的靶组织区域的方法，所述方法包括：
[0214]
将细长的柔性导管的远侧区域通过自然孔口插入到所述自然管腔中，以到达靠近所述靶组织区域的位置；
[0215]
将所述导管上的可膨胀构件从塌缩递送构型转换到与靠近所述靶组织区域的所述自然管腔的壁密封接合的膨胀构型，以由此产生由所述可膨胀构件远侧的所述自然管腔的部分限定的处理室；以及
[0216]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过闭合的流体回路，所述闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述可膨胀构件之间的远侧的轴区域中的两个相应室端口。
[0217]
60.根据实例59所述的方法，其中转换可膨胀构件进一步包括调整所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0218]
61.根据实例59到60中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环包括在所选时间段内以所选流速递送具有已知药物浓度的组织渗透性的已知液体药物浓度。
[0219]
62.根据实例59到61中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环进一步包括推动除所述液体药物之外的液体穿过导管药物递送管腔，以迫使所述液体药物从所述导管药物递送管腔进入到所述处理室中。
[0220]
63.根据实例59到62中任一项所述的方法，其中所述可膨胀构件远侧的所述导管区域中的所述两个相应室端口是纵向间隔开的。
[0221]
64.根据实例63所述的方法，其进一步包括调整所述室端口间隔开的距离以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0222]
65.根据实例59到64中任一项所述的方法，其进一步包括在使液体药物溶液循环之前抽空所述处理室。
[0223]
66.根据实例59到65中任一项所述的方法，其进一步包括在终止所述治疗疗程之后抽空具有所述液体药物溶液的所述处理室。
[0224]
67.根据实例59到66中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0225]
在所述治疗疗程的至少一部分内测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化；
[0226]
测量经过的治疗疗程时间；以及
[0227]
至少部分基于测得的药物浓度变化、测得的经过的治疗疗程时间和给定组织类型中给定药物浓度的已知渗透率，计算从所述处理室分配的药物量。
[0228]
68.根据实例59到67中任一项所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量等于或超过预定最大阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0229]
69.根据实例59到67中任一项所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量在预定治疗窗内，则终止所述治疗疗程。
[0230]
70.根据实例59到67中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0231]
在所述治疗疗程期间测量所述循环药物剂量中的药物浓度；以及
[0232]
如果测得的药物浓度等于或小于预定的最小阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0233]
71.根据实例69所述的方法，其中最大药物剂量值和最小药物剂量值限定所述治疗窗，并且至少部分基于要吸收的期望的药物量和所述处理室中的所述自然管腔的所述壁的所估计表面积，计算在使所述药物溶液循环之前的所述药物剂量值。
[0234]
72.根据实例71所述的方法，其中所述处理室中的所述管腔的所述壁的所述表面积是至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计的：
[0235]-所述可膨胀构件的直径；
[0236]-从所述自然管腔的所述孔口到所述可膨胀构件的距离；
[0237]-从所述可膨胀构件到定位于其最远侧的室端口的距离；
[0238]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0239]-在使液体药物溶液循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0240]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域。
[0241]
73.根据实例72所述的方法，其中所述可膨胀构件的所述直径是根据医学图像测量的，或者所述可膨胀构件是可充胀的弹性球囊，并且所述球囊的直径是至少部分基于用于使所述球囊充胀的流体体积确定的。
[0242]
74.根据实例72所述的方法，其进一步包括：
[0243]
至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计所述靶组织区域的体积：
[0244]-所述可膨胀构件的直径；
[0245]-从所述自然管腔的所述孔口到所述可膨胀构件的距离；
[0246]-从所述可膨胀构件到定位于其最远侧的室端口的距离；
[0247]-所述自然管腔的当前和/或先前医学图像的分析，所述自然管腔延伸穿过所述患者的所述内部身体器官的所述靶组织区域；
[0248]-在使液体药物溶液循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0249]-关于类似自然管腔的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似自然管腔延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域；以及
[0250]
至少部分基于选自以下的一个或多个输入来计算要递送的所述循环液体药物的期望量：所述处理室的所估计表面积、所述靶组织区域的所估计体积和所述药物穿过所述自然管腔的所述壁并进入到所述靶组织区域中的已知转移速率。
[0251]
75.根据实例70所述的方法，其中测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化是使用渗压计进行的。
[0252]
76.根据实例59所述的方法，其中使液体药物溶液循环穿过闭合流体回路进一步包括使所述液体药物溶液循环穿过闭环流体回路，并且使液体药物溶液再循环、测量所述再循环药物溶液中的药物浓度变化以及计算从所述处理室吸收的所述药物量的步骤由包括泵、渗压计和控制单元的系统进行，所述控制单元被配置成至少部分地基于选自以下的一个或多个输入来操作所述泵：经过的时间、所述闭环流体回路中的瞬时流体压力、添加到所述流体回路中的所述药物溶液量、占据所述闭环流体回路的所述药物溶液的瞬时药物浓
度以及由操作者输入的手动数据。
[0253]
77.根据实例76所述的方法，其进一步包括监测所述闭环流体回路中的流体压力。
[0254]
78.根据实例77所述的方法，其进一步包括将所述闭环流体回路中的所述流体压力维持在预定压力范围内。
[0255]
79.根据实例78所述的方法，其中所述预定压力范围包含足以增强所述靶组织区域对药物的摄取的正压力。
[0256]
80.根据实例78所述的方法，其中如果所监测的流体压力超过所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的所述泵来降低泵送压力。
[0257]
81.根据实例78所述的方法，其中如果所监测的流体压力低于所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的所述泵增加泵送压力和/或向所述闭环流体回路添加另外的药物溶液或溶剂。
[0258]
82.根据实例76到81中任一项所述的方法，其进一步包括：如果由以下条件中的一个或多个指示所述处理室中发生泄漏，则终止所述使药物溶液再循环：
[0259]
所述闭环流体回路中的所述流体压力下降到预定最小压力以下，
[0260]
所述闭环流体中的经计算的压力变化率超过了预定变化率，以及
[0261]
所述患者的医学图像显示出所述可膨胀构件中的一个或两个未充分地抵靠所述自然管腔的所述壁进行密封。
[0262]
83.根据实例77所述的方法，其中所述闭环流体回路中的所述流体压力由安装在所述处理室中的所述导管上的压力传感器或定位于所述患者外部并与所述闭环流体回路流体通信的电子控制台中的压力传感器进行监测。
[0263]
84.根据实例59到83中任一项所述的方法，其进一步包括在所述治疗疗程结束时从所述闭环流体回路中冲洗所述液体药物。
[0264]
85.根据实例76到84中任一项所述的方法，其中使所述液体药物再循环进一步包括将所述液体药物溶液从所述泵穿过所述两个药物递送管腔中的一个药物递送管腔泵送到所述处理室，同时允许所述液体药物从所述处理室通过所述两个药物递送管腔中的另一个药物递送管腔返回到所述泵。
[0265]
86.根据实例59到85中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环实现了所述处理室内的所述液体药物中的均匀的药物浓度。
[0266]
87.根据实例59到86中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环进一步包括继续使所述液体药物循环，直到所述药物使所述靶组织区域饱和，并穿过所述靶区域进入到所述患者的周围间质空间或邻近淋巴系统中，所有这些都可以作为所述药物的管道或储器。
[0267]
88.根据实例59到87中任一项所述的方法，其中所述可膨胀构件是弹性球囊，并且其预定膨胀特性包括充胀体积与直径之间的预定关系。
[0268]
89.根据实例59到88中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环进一步包括使所述处理室中的流体压力维持处于预定最大压力以下。
[0269]
90.一种用于将药物递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的导管，所述导管具有细长的柔性轴和可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕导管轴远侧区域安置，所述可膨胀构件可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于与延伸穿过所述靶组织区域的自然管
腔密封接合，以便形成由所述可膨胀构件远侧的所述自然管腔的一部分限定的封闭处理室，所述导管进一步具有第一药物递送管腔和第二药物递送管腔，所述药物递送管腔从导管近端延伸到所述可膨胀构件远侧的轴区域中的间隔开的相应第一端口和第二端口。
[0270]
91.根据实例90所述的导管，其中近侧端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0271]
92.根据实例90到91中任一项所述的导管，其中所述第一端口与所述第二端口之间的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0272]
93.根据实例90到92中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0273]
94.根据实例90到93中任一项所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述导管轴远侧区域。
[0274]
95.根据实例90到94中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件包括顺应性球囊，所述顺应性球囊可充胀到不同的直径，所述导管进一步具有充胀管腔，所述充胀管腔从所述导管近端延伸到所述可膨胀构件，以用于对其进行充胀。
[0275]
96.根据实例90到95中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
[0276]
97.根据实例90到96中任一项所述的导管，其进一步包括基准标记，所述基准标记用于在使用成像系统查看所述导管时参考所述可膨胀构件的位置。
[0277]
98.根据实例90到97中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件被配置成在胃肠道、女性生殖道、泌尿道或呼吸道的管腔内形成处理室。
[0278]
99.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的导管，所述导管包括：
[0279]
细长的柔性轴；
[0280]
可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕所述柔性轴的远侧区域安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔的壁进行密封，以便形成由所述可膨胀构件远侧的所述自然管腔的所述壁限定的处理室；
[0281]
液体入管腔，所述液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件远侧的液体入端口；以及
[0282]
液体出管腔，所述液体出管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件远侧的液体出端口，
[0283]
其中所述入端口和所述出端口的功能是可逆的，使得任一端口都可以是所形成的处理室相对于重力的高点。
[0284]
100.根据实例99所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述轴远侧区域处，并且可操作以向操作者指示所述轴远侧区域相对于重力的取向。
[0285]
101.根据实例100所述的导管，其中所述取向传感器是适于与所述患者外部的电子控制台通信的加速度计。
[0286]
102.根据实例99到101中任一项所述的导管，其中所述液体入端口和所述液体出端口之一被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0287]
103.根据实例99到102中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0288]
104.根据实例99到103中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件是顺应性球囊，所述顺应性球囊可充胀到不同的直径，所述轴进一步具有充胀管腔，所述充胀管腔被配置成用于对所述顺应性球囊进行充胀。
[0289]
105.根据实例99到104中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
[0290]
106.根据实例99到105中任一项所述的导管，其进一步包括基准标记，所述基准标记用于在使用医学成像系统或导航系统查看所述导管时参考所述可膨胀构件的位置。
[0291]
107.根据实例99到106中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件被配置成在胃肠道、尿道、女性生殖道或呼吸道的管腔内形成处理室。
[0292]
108.根据实例99到107中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个间隔开的电极，所述电极安置在所述可膨胀构件远侧。
[0293]
109.根据实例108所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成当液体到达所述所形成的处理室相对于重力的所述高点时提供阻抗指示。
[0294]
110.根据实例108所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成提供药物溶液中药物的浓度的阻抗指示。
[0295]
111.一种用于将药物递送到患者的肺的靶组织区域的导管，所述导管具有：
[0296]
细长的柔性轴和可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕导管轴远侧区域安置，所述可膨胀构件可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于与延伸穿过所述靶组织区域的支气管密封接合，以便形成由所述可膨胀构件远侧的所述支气管的一部分限定的封闭处理室；
[0297]
第一药物递送管腔和第二药物递送管腔，所述药物递送管腔从导管近端延伸到所述可膨胀构件远侧的轴区域中的间隔开的相应第一端口和第二端口；
[0298]
可充胀臂带，所述可充胀臂带围绕所述可膨胀构件近侧的所述导管轴安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于在所述患者的气管隆突上方的位置处与气管密封接合；
[0299]
一个或多个通气端口，所述一个或多个通气端口定位于所述臂带与所述可膨胀构件之间；以及
[0300]
通气管腔，所述通气管腔从导管近端延伸到所述一个或多个通气端口。
[0301]
112.根据实例111所述的导管，其中近侧端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0302]
113.根据实例111到112中任一项所述的导管，其中所述第一端口与所述第二端口之间的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0303]
114.根据实例111到113中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0304]
115.根据实例111到114中任一项所述的导管，其进一步包括安装在所述导管轴远侧区域处的取向传感器、加速度器或imu。
[0305]
116.根据实例111到116中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
[0306]
117.根据权利要求111到116中任一项所述的导管，其进一步包括至少一个端口，所述至少一个端口被配置成用于对由所述第一药物递送管腔和第二药物递送管腔携带的
液体药物溶液进行膜脱气。
[0307]
118.根据实例117所述的导管，其中所述至少一个膜脱气端口包括可透气但不可渗透液体的膜；并且
[0308]
其中所述至少一个膜脱气端口是可膨胀件远侧的所述第一端口和所述第二端口之一，或者所述至少一个膜脱气端口定位于所述可膨胀件近侧。
[0309]
119.一种用于将药物局部递送到患者的肺的靶组织区域的导管，所述导管包括：
[0310]
细长的柔性轴；
[0311]
可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕所述柔性轴的远侧区域安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的支气管的壁进行密封，以便形成由所述可膨胀构件远侧的所述支气管的所述壁限定的处理室；
[0312]
液体入管腔，所述液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件远侧的液体入端口；以及
[0313]
液体出管腔，所述液体出管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件远侧的液体出端口；以及
[0314]
可充胀臂带，所述可充胀臂带围绕所述可膨胀构件近侧的所述导管轴安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于与所述患者的气管密封接合；
[0315]
一个或多个通气端口，所述一个或多个通气端口定位于所述臂带与所述可膨胀构件之间；以及通气管腔，所述通气管腔从导管近端延伸到所述一个或多个通气端口；
[0316]
其中所述入端口和所述出端口的功能是可逆的，使得任一端口都可以是所形成的处理室相对于重力的高点。
[0317]
120.根据实例119所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述轴远侧区域处，并且可操作以向操作者指示所述轴远侧区域相对于重力的取向。
[0318]
121.根据实例120所述的导管，其中所述取向传感器是适于与所述患者外部的电子控制台通信的加速度计或imu。
[0319]
122.根据实例119到121中任一项所述的导管，其中所述液体入端口和所述液体出端口之一被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0320]
123.根据实例119到122中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度是可选择性地调整的以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0321]
124.根据实例119到124中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
[0322]
125.根据权利要求119到124中任一项所述的方法，其进一步包括至少一个端口，所述至少一个端口被配置成用于对由所述入管腔和所述出管腔携带的液体药物溶液进行膜脱气。
[0323]
126.根据实例125所述的导管，其中所述至少一个膜脱气端口包括可透气但不可渗透液体的膜；并且
[0324]
其中所述至少一个膜脱气端口是所述入端口，或者所述至少一个膜脱气端口定位于所述可膨胀件近侧。
[0325]
127.根据实例119到126中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个间隔开的电极，所述电极安置在所述可膨胀构件远侧。
[0326]
128.根据实例127所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成当液体到达所述所形成的处理室相对于重力的所述高点时提供阻抗指示。
[0327]
129.根据实例127所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成提供药物溶液中药物的浓度的阻抗指示。
[0328]
130.一种用于向患者的围绕支气管的靶肺组织区域局部递送液体药物的方法，所述方法包括：
[0329]
将细长的柔性导管的远侧区域通过自然孔口插入到第一支气管中，以到达靠近所述靶组织区域的位置；
[0330]
将所述导管上的可膨胀构件从塌缩递送构型与靠近所述靶组织区域的所述第一支气管的壁密封接合转换到的膨胀构型，以由此产生由所述可膨胀构件远侧的所述第一支气管的部分限定的处理室；
[0331]
将所述导管上的可充胀臂带从塌缩递送构型转换到使得在所述患者的气管隆凸上方的位置处与气管壁密封接合的膨胀构型；
[0332]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过闭合的流体回路，所述闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述可膨胀构件之间的远侧的轴区域中的两个相应室端口；以及
[0333]
通过通气管腔对与所述第一支气管相对的第二支气管进行通气，所述通气管腔从所述患者外部的相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达一个或多个通气端口，所述一个或多个通气端口在可充胀臂带与所述可膨胀构件之间安置在所述轴中。
[0334]
131.根据实例130所述的方法，其中转换可膨胀构件进一步包括调整所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0335]
132.根据实例130到131中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环包括在所选时间段内以所选流速递送具有已知药物浓度的组织渗透性的已知液体药物浓度。
[0336]
133.根据实例130到132中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环进一步包括推动除所述液体药物之外的液体穿过导管药物递送管腔，以迫使所述液体药物从所述导管药物递送管腔进入到所述处理室中。
[0337]
134.根据实例130到133中任一项所述的方法，其中所述可膨胀构件远侧的所述导管区域中的所述两个相应室端口是纵向间隔开的。
[0338]
135.根据实例130到135中任一项所述的方法，其进一步包括在使液体药物溶液循环之前抽空所述处理室。
[0339]
136.根据权利要求130到135中任一项所述的方法，其进一步包括通过至少一个脱气膜对所述闭合流体回路中的液体药物进行脱气。
[0340]
137.根据实例136所述的方法，其中所述至少一个膜脱气端口与所述室端口之一相关，或者所述至少一个膜脱气端口定位于所述可膨胀件近侧。
[0341]
138.根据实例130到137中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0342]
在所述治疗疗程的至少一部分内测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化；
[0343]
测量经过的治疗疗程时间；以及
[0344]
至少部分基于测得的药物浓度变化、测得的经过的治疗疗程时间和给定组织类型
中给定药物浓度的已知渗透率，计算从所述处理室分配的药物量。
[0345]
139.根据实例138中任一项所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量等于或超过预定最大阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0346]
140.根据实例138中任一项所述的方法，其进一步包括：如果从所述处理室分配的经计算的药物量在预定治疗窗内，则终止所述治疗疗程。
[0347]
141.根据实例130到137中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0348]
在所述治疗疗程期间测量所述循环药物剂量中和/或所述患者的循环血液中的药物浓度；以及
[0349]
如果测得的所述循环药物剂量中的药物浓度等于或小于所述循环药物剂量的预定的最小阈值量或者如果测得的所述血液中的药物浓度等于或大于所述患者血液中的预定的最小阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0350]
142.根据实例140所述的方法，其中最大药物剂量值和最小药物剂量值限定所述治疗窗，并且至少部分基于要吸收的期望的药物量和所述处理室中的所述第一支气管的所述壁的所估计表面积，计算在使所述药物溶液循环之前的所述药物剂量值。
[0351]
143.根据实例142所述的方法，其中所述处理室中的所述第一支气管壁的所述表面积是至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计的：
[0352]-所述可膨胀构件的直径；
[0353]-从所述自然管腔的所述孔口到所述可膨胀构件的距离；
[0354]-从所述可膨胀构件到定位于其最远侧的室端口的距离；
[0355]-所述第一支气管的当前和/或先前医学图像的分析，所述第一支气管延伸穿过所述患者的所述肺的所述靶组织区域；
[0356]-在使液体药物溶液循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0357]-关于类似支气管的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似支气管延伸穿过已知患者群体的类似靶组织区域。
[0358]
144.根据实例143所述的方法，其中所述可膨胀构件的所述直径是根据医学图像测量的，或者所述可膨胀构件是可充胀的弹性球囊，并且所述球囊的直径是至少部分基于用于使所述球囊充胀的流体体积确定的。
[0359]
145.根据实例143所述的方法，其进一步包括：
[0360]
至少部分基于以下参数中的一个或多个来估计所述靶组织区域的体积：
[0361]-所述可膨胀构件的直径；
[0362]-从所述支气管的所述孔口到所述可膨胀构件的距离；
[0363]-从所述可膨胀构件到定位于其最远侧的室端口的距离；
[0364]-所述支气管的当前和/或先前医学图像的分析，所述支气管延伸穿过所述患者的所述靶肺组织区域；
[0365]-在使液体药物溶液循环之前测得的所述处理室的在填充所述处理室时的液体容量；以及
[0366]-关于类似支气管的物理尺寸的历史数据的统计分析，所述类似支气管延伸穿过已知患者群体的类似靶肺组织区域；以及
[0367]
至少部分基于选自以下的一个或多个输入来计算要递送的所述循环液体药物的期望量：所述处理室的所估计表面积、所述靶肺组织区域的所估计体积和所述药物穿过所述支气管的所述壁并进入到所述靶肺组织区域中的已知转移速率。
[0368]
146.根据实例141所述的方法，其中测量所述循环药物溶液中的药物浓度变化是使用渗压计进行的。
[0369]
147.根据实例130所述的方法，其中使液体药物溶液循环穿过闭合流体回路进一步包括使所述液体药物溶液循环穿过闭环流体回路，并且使液体药物溶液再循环、测量所述再循环药物溶液中的药物浓度变化以及计算从所述处理室吸收的所述药物量的步骤由包括泵、渗压计和控制单元的系统进行，所述控制单元被配置成至少部分地基于选自以下的一个或多个输入来操作所述泵：经过的时间、所述闭环流体回路中的瞬时流体压力、添加到所述流体回路中的所述药物溶液量、占据所述闭环流体回路的所述药物溶液的瞬时药物浓度以及由操作者输入的手动数据。
[0370]
148.根据实例147所述的方法，其进一步包括监测所述闭环流体回路中的流体压力。
[0371]
149.根据实例148所述的方法，其进一步包括将所述闭环流体回路中的所述流体压力维持在预定压力范围内。
[0372]
150.根据实例149所述的方法，其中所述预定压力范围包含足以增强所述靶肺组织区域对药物的摄取的正压力。
[0373]
151.根据实例149所述的方法，其中如果所监测的流体压力超过所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的所述泵来降低泵送压力。
[0374]
152.根据实例149所述的方法，其中如果所监测的流体压力低于所述预定压力范围，则通过所述闭环流体回路中的所述泵增加泵送压力和/或向所述闭环流体回路添加另外的药物溶液或溶剂。
[0375]
153.根据实例147到152中任一项所述的方法，其进一步包括：如果由以下条件中的一个或多个指示所述处理室中发生泄漏，则终止所述使药物溶液再循环：
[0376]
所述闭环流体回路中的所述流体压力下降到预定最小压力以下，
[0377]
所述闭环流体中的经计算的压力变化率超过了预定变化率，以及
[0378]
所述患者的医学图像显示出所述可膨胀构件未充分地抵靠所述支气管的所述壁进行密封。
[0379]
154.根据实例148所述的方法，其中所述闭环流体回路中的所述流体压力由安装在所述处理室中的所述导管上的压力传感器或定位于所述患者外部并与所述闭环流体回路流体通信的电子控制台中的压力传感器进行监测。
[0380]
155.根据实例130到154中任一项所述的方法，其进一步包括在所述治疗疗程结束时从所述闭环流体回路中冲洗所述液体药物。
[0381]
156.根据实例147到155中任一项所述的方法，其中使所述液体药物再循环进一步包括将所述液体药物溶液从所述泵穿过所述两个药物递送管腔中的一个药物递送管腔泵送到所述处理室，同时允许所述液体药物从所述处理室通过所述两个药物递送管腔中的另一个药物递送管腔返回到所述泵。
[0382]
157.根据实例130到156中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环实现了所
述处理室内的所述液体药物中的均匀的药物浓度。
[0383]
158.根据实例130到157中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环进一步包括继续使所述液体药物循环，直到所述药物使所述靶肺组织区域饱和，并穿过所述靶区域进入到所述患者的周围间质空间或邻近淋巴系统中，所有这些都可以作为所述药物的管道或储器。
[0384]
159.根据实例130到158中任一项所述的方法，其中所述可膨胀构件是弹性球囊，并且其预定膨胀特性包括充胀体积与直径之间的预定关系。
[0385]
160.根据实例130到159中任一项所述的方法，其中使所述液体药物循环进一步包括使所述处理室中的流体压力维持处于预定最大压力以下。
[0386]
161.一种用于将药物双侧局部递送到患者两肺的靶组织区域的导管，所述导管包括：
[0387]
细长的分叉柔性轴；
[0388]
第一可膨胀构件，所述第一可膨胀构件围绕所述柔性轴的第一远侧分支安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的第一支气管的壁进行密封，以便形成由所述第一可膨胀构件远侧的所述第一支气管的所述壁限定的处理室；
[0389]
第一液体入管腔，所述第一液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述第一可膨胀构件远侧的液体入端口；以及
[0390]
第一液体出管腔，所述第一液体出管腔从轴近端延伸到定位于所述第一可膨胀构件远侧的液体出端口，其中所述第一入端口和所述第一出端口的功能是可逆的，使得任一端口都可以是所形成的处理室相对于重力的高点；
[0391]
第二可膨胀构件，所述第二可膨胀构件围绕所述柔性轴的第二远侧分支安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的第二支气管的壁进行密封，以便形成由所述第二可膨胀构件远侧的所述第二支气管的所述壁限定的处理室；
[0392]
第二液体入管腔，所述第二液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述第二可膨胀构件远侧的液体入端口；以及
[0393]
第二液体出管腔，所述第二液体出管腔从轴近端延伸到定位于所述第二可膨胀构件远侧的液体出端口，其中所述第二入端口和所述第二出端口的功能是可逆的，使得任一端口都可以是所形成的处理室相对于重力的高点。
[0394]
162.根据实例161所述的导管，其进一步包括一个或多个取向传感器，所述一个或多个取向传感器安装在所述第一和/或第二轴远侧分支处，并且可操作以向操作者指示所述相应轴远侧区域相对于重力的取向。
[0395]
163.根据实例162所述的导管，其中所述一个或多个取向传感器是适于与所述患者外部的电子控制台通信的加速度计和/或imu。
[0396]
164.根据实例161到163中任一项所述的导管，其中
[0397]
所述第一液体入端口被定位成非常邻近所述第一可膨胀构件，并且所述第一液体出端口向所述第一液体出端口远侧间隔开；以及
[0398]
所述第二液体入端口被定位成非常邻近所述第二可膨胀构件，并且所述第二液体
出端口向所述第二液体出端口远侧间隔开。
[0399]
165.根据实例161到165中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个导航相机，所述一个或多个导航相机被安置成邻近所述第一和/或第二远侧分支。
[0400]
166.根据权利要求161到165中任一项所述的方法，其进一步包括至少一个端口，所述至少一个端口被配置成用于对由所述第一或第二液体入管腔或出管腔携带的液体药物溶液进行膜脱气。
[0401]
167.根据实例166所述的导管，其中所述至少一个膜脱气端口包括可透气但不可渗透液体的膜；并且
[0402]
其中所述至少一个膜脱气端口是所述第一或第二液体入端口或出端口之一，或者所述至少一个膜脱气端口定位于所述第一可膨胀件或所述第二可膨胀件近侧。
[0403]
168.根据实例161到167中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个电极，所述一个或多个电极安置在所述第一可膨胀构件和所述第二可膨胀构件中的每个可膨胀构件远侧。
[0404]
169.根据实例168所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成当液体到达所述所形成的处理室中的每一个相对于重力的所述高点时提供阻抗指示。
[0405]
170.根据实例168所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成提供药物溶液中药物的浓度的阻抗指示。
[0406]
171.一种用于将药物双侧局部递送到患者两肺的靶组织区域的方法，所述方法包括：
[0407]
将细长的分叉柔性导管的远侧区域通过自然孔口插入，使得第一远侧导管分支延伸到第一支气管中靠近第一靶组织区域的位置，并且第二远侧导管分支延伸到第二支气管中靠近第二靶组织区域的位置；
[0408]
将所述第一分支上的可膨胀构件从塌缩递送构型与靠近所述第一靶组织区域的所述第一支气管的壁密封接合的转换到膨胀构型，以由此产生由所述第一可膨胀构件远侧的所述第一支气管的部分限定的第一处理室；
[0409]
将所述第二分支上的可膨胀构件从塌缩递送构型转换到与靠近所述第二靶组织区域的所述第二支气管的壁密封接合的膨胀构型，以由此产生由所述第二可膨胀构件远侧的所述第二支气管的部分限定的第二处理室；
[0410]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过第一闭合的流体回路，所述第一闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述第一可膨胀构件之间的远侧的第一轴区域中的两个相应室端口；以及
[0411]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过第二闭合的流体回路，所述第二闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述第二可膨胀构件之间的远侧的第二轴区域中的两个相应室端口。
[0412]
172.根据实例171所述的方法，其进一步包括：
[0413]
在使液体药物溶液循环之前从所述第一处理室和或所述第二处理室中吹扫空气，所述吹扫包括：
[0414]
确定相应轴远侧导管分支相对于重力的取向；
[0415]
如果需要，对所述患者进行重新定位，使得所述室端口之一定位于相应处理室相对于重力的高点，并且将如此定位的所述端口定义为吹扫端口；
[0416]
将所述相应处理室中的定位于所述吹扫端口下方的另一个室端口定义为填充端口；以及
[0417]
通过所述填充端口用所述液体药物溶液填充所述相应处理室，同时使空气通过所述吹扫端口离开。
[0418]
173.根据实例172所述的方法，其进一步包括向从所述定义的吹扫端口延伸的所述药物递送管腔施加负压，以加强从所述处理室中吹扫空气。
[0419]
174.根据实例172所述的方法，其中所述定义的吹扫端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件之一。
[0420]
175.一种用于将液体药物局部递送到围绕延伸穿过患者的呼吸道的自然管腔的靶组织区域的方法，所述方法包括：
[0421]
将细长的柔性导管的远侧区域通过自然孔口插入到所述患者的第一支气管中，以到达靠近所述靶组织区域的位置；
[0422]
将气管内管道通过所述自然孔口插入到所述患者的气管中；将所述气管内管道上的可充胀臂带从塌缩递送构型转换到使得在所述患者的气管隆凸上方的位置处与所述导管和气管壁密封接合的膨胀构型；将所述导管上的可膨胀构件从塌缩递送构型转换到与靠近所述靶组织区域的所述第一支气管的壁密封接合的膨胀构型，以由此产生由所述可膨胀构件远侧的所述第一支气管的部分限定的处理室；
[0423]
通过所述气管内管道对与所述第一支气管相对的第二支气管进行通气；以及
[0424]
使液体药物溶液在治疗疗程持续时间内循环穿过闭合的流体回路，所述闭合的流体回路包括所述处理室和两个药物递送管腔，所述两个药物递送管腔从所述患者外部的两个相应连接端口延伸穿过所述导管轴到达安置在所述可膨胀构件之间的远侧的轴区域中的两个相应室端口。
[0425]
176.根据实例175所述的方法，其中转换可膨胀构件进一步包括调整所述可膨胀构件远侧的导管区域的长度以与所述靶组织区域的长度相对应。
[0426]
177.根据实例175到176中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环包括在所选时间段内以所选流速递送具有已知药物浓度的组织渗透性的已知液体药物浓度。
[0427]
178.根据实例175到177中任一项所述的方法，其中使液体药物溶液循环进一步包括推动除所述液体药物之外的液体穿过导管药物递送管腔，以迫使所述液体药物从所述导管药物递送管腔进入到所述处理室中。
[0428]
179.根据实例175到178中任一项所述的方法，其中所述可膨胀构件远侧的所述导管区域中的所述两个相应室端口是纵向间隔开的。
[0429]
180.根据实例175-180中任一项所述的方法，其进一步包括在使液体药物溶液循环之前抽空所述处理室。
[0430]
181.根据权利要求175到180中任一项所述的方法，其进一步包括通过至少一个脱气膜对所述闭合流体回路中的液体药物进行脱气。
[0431]
182.根据实例181所述的方法，其中所述至少一个膜脱气端口与所述室端口之一
相关，或者所述至少一个膜脱气端口定位于所述可膨胀件近侧。
[0432]
183.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的导管，所述导管包括：
[0433]
细长的柔性轴；
[0434]
可膨胀构件，所述可膨胀构件围绕所述柔性轴的远侧区域安置，并且可在塌缩递送构型与膨胀构型之间转换以用于抵靠延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔的壁进行密封，以便形成由所述可膨胀构件远侧的所述自然管腔的所述壁限定的处理室；
[0435]
液体入管腔，所述液体入管腔从轴近端延伸到定位于所述可膨胀构件远侧的液体入端口；以及
[0436]
出管腔，所述出管腔从定位于所述可膨胀构件远侧的出端口向近侧延伸穿过所述轴，
[0437]
其中所述出端口被膜覆盖，所述膜可渗透气体，但不可渗透含有药物的液体。
[0438]
184.根据实例183所述的导管，其中所述出管腔在安置在所述两个可膨胀构件近侧的排气端口中向近侧终止。
[0439]
185.根据实例183所述的导管，其中所述出端口被定位成邻近所述可膨胀构件的附近，以便于所述出端口定位于所述所形成的处理室相对于重力的高点。
[0440]
186.根据实例183所述的导管，其进一步包括取向传感器，所述取向传感器安装在所述轴远侧区域处，并且可操作以向操作者指示所述轴远侧区域相对于重力的取向。
[0441]
187.根据实例186所述的导管，其中所述取向传感器是适于与所述患者外部的电子控制台通信的加速度计或imu。
[0442]
188.根据实例185到187中任一项所述的导管，其中所述出端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0443]
189.根据实例185到188中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件是顺应性球囊，所述顺应性球囊可充胀到不同的直径，所述轴进一步具有充胀管腔，所述充胀管腔被配置成用于对所述顺应性球囊进行充胀。
[0444]
190.根据实例185到189中任一项所述的导管，其进一步包括导航相机，所述导航相机被安置成邻近所述远侧区域。
[0445]
191.根据实例185到190中任一项所述的导管，其进一步包括基准标记，所述基准标记用于在使用医学成像系统或导航系统查看所述导管时参考所述可膨胀构件的位置。
[0446]
192.根据实例185到191中任一项所述的导管，其中所述可膨胀构件被配置成在胃肠道、女性生殖道、泌尿道或呼吸道的管腔内形成闭合处理室。
[0447]
193.根据实例185到192中任一项所述的导管，其进一步包括一个或多个电极，所述一个或多个电极安置在所述可膨胀构件远侧。
[0448]
194.根据实例193所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成当液体到达所述所形成的处理室相对于重力的所述高点时提供阻抗指示。
[0449]
195.根据实例193所述的导管，其中所述电极被配置成和被定位成提供药物溶液中药物的浓度的阻抗指示。
[0450]
196.一种用于将药物局部递送到患者的内部身体器官的靶组织区域的方法，所述方法包括：
[0451]
将细长的柔性导管轴的远侧区域通过自然孔口插入到延伸穿过所述靶组织区域的自然管腔中；将所述轴远侧区域上的可膨胀构件从塌缩递送构型转换到膨胀构型以与所述自然管腔的壁密封接合，由此形成由所述可膨胀构件远侧的所述自然管腔的部分限定的处理室；
[0452]
从所述处理室中吹扫空气，所述吹扫包括：
[0453]
确定所述轴远侧区域相对于重力的取向；如果需要，对所述患者进行重新定位，使得所述吹扫端口被定位在
[0454]
所述处理室相对于重力的高点；以及
[0455]
通过位于所述吹扫端口下方的填充端口用所述液体药物溶液填充所述处理室，同时使空气通过所述吹扫端口处的多孔膜离开所述处理室中，直到所述多孔膜阻断所述液体药物溶液穿过所述吹扫端口；以及
[0456]
在治疗疗程的持续时间内将所述液体药物溶液保持在所述处理室中。
[0457]
197.根据实例196所述的方法，其进一步包括向从所述吹扫端口延伸的所述药物递送管腔施加负压，以加强从所述处理室中吹扫空气。
[0458]
198.根据实例196所述的方法，其中所述吹扫端口被定位成非常邻近所述可膨胀构件。
[0459]
199.根据实例196所述的方法，其中通过所述吹扫端口处的所述多孔膜离开所述处理室的所述空气通过定位于所述可膨胀构件近侧的排气端口从所述导管排出。
[0460]
200.根据实例196所述的方法，其中通过所述吹扫端口处的所述多孔膜离开所述处理室的所述空气从定位于所述患者身体外部的所述导管的一部分排出。
[0461]
201.根据实例196到200中任一项所述的方法，其进一步包括：终止所述治疗疗程；以及
[0462]
在终止所述治疗疗程之后，抽空具有液体药物溶液的所述处理室。
[0463]
202.根据实例196到201中任一项所述的方法，其进一步包括：
[0464]
在所述治疗疗程期间测量所述患者的循环血液中的药物浓度；以及
[0465]
如果测得的所述血液中的药物浓度等于或大于所述患者血液中的预定的最小阈值量，则终止所述治疗疗程。
[0466]
虽然上文已描述了各个实施例，但应了解的是，所述实施例仅通过作为本发明技术的说明和实例而非限制的方式进行呈现。对于相关领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明技术的精神和范围的情况下，可以在其中对形式和细节进行各种改变。因此，本发明技术的广度和范围不应受限于任何上述示例性实施例，而是应仅根据所附权利要求及其等效物来限定。同样显而易见的是，所有中空器官都适于本文所描述的装置、系统和方法的单球囊和多球囊构型两者。还应当理解，本文所讨论的每个实施例的每个特征以及本文所引用的每个参考的每个特征可以与任何其它实施例的特征组合使用。
[0467]
实例a-在猪模型中将紫杉醇药物局部递送到
[0468]
使用猪模型进行研究，以研究紫杉醇(ptx)在全身(静脉内)施用和局部施用(通过直接施用于肺)时的分布。全身研究表示为gmx001，并且局部施用研究表示为gmx002。
[0469]
研究目的/目标
[0470]
在至多72小时的具体时间点采集样品的情况下，研究的目的是为了确定在3小时
全身输注(gmx001)之后ptx在全身和肺的浓度，并且确定在最长20分钟局部灌洗(gmx002)之后ptx的局部肺浓度。
[0471]
要评估的终点是：
[0472]
终点1：动物整体健康状况(垂死)
[0473]
终点2：组织对治疗的应答
[0474]
终点3：ptx分析
[0475]
活性成分
[0476]
紫杉醇，usp(ptx)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物。紫杉醇，usp是通过半合成工艺从欧洲红豆杉中获得的。化学名称为含有(2r，3s)-n-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸的5β，20-环氧树脂-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸2-苯甲酸酯13-酯(5β，20-epoxy-1，2α，4，7β，10β，13α-hexahydroxytax-11-en-9-one 4，10-diacetate 2-benzoate 13-ester)。ptx是一种白色至灰白色的结晶粉末，其中分子式为c
47h51
no
14
，并且分子量为853.9。其具有高度亲脂性，不溶于水，并且在约216到217℃下熔化。
[0477]
紫杉醇注射剂，usp是一种透明无色至微黄色的粘稠溶液。其以非水溶液的形式供应，以旨在用于在静脉输注之前用适当的肠胃外流体稀释。紫杉醇注射剂，usp包括30mg(5ml)、100mg(16.7ml)和300mg(50ml)多剂量小瓶。每毫升无菌无热原溶液含有6mg紫杉醇，usp、527mg纯化的el(聚氧乙烯蓖麻油)、2mg无水柠檬酸，usp和48.7％(v/v)无水乙醇，usp。
[0478]
动物测试受试者
[0479]
所测试的动物为来自约克群杂交品种猪种。动物性别为阉割的雄性(c/m)或雌性(f)。gmx001研究中使用的动物示出于表1中。
[0480]
表1-gmx001研究中使用的动物
[0481][0482]
gmx002研究中使用的动物示出于表2中。
[0483]
表2-gmx002研究中使用的动物
[0484][0485]
动物分配到测试组和施用方案
[0486]
对于gmx001(全身性)，在解剖学允许的情况下，使用2只动物，并分为3小时动物和72小时动物。
[0487]
在基线处、放置cvl后/输注ptx之前和开始输注ptx之后3小时对3小时动物(19p0837)抽血，随后终止测试、进行尸检和组织学检查。在基线处(在输注之前)、开始输注ptx之后的3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和72小时对72小时动物(19p0997)收集血液。在72小时时，人道地处死72小时动物，并且收集组织以供分析，并在具体组织中进行组织学研究，以寻找以下事件：
[0488]-临床风险分析血栓形成
[0489]-感染
[0490]-血管并发症(肢体缺血)
[0491]-出血事件
[0492]
对于gmx002(局部)，在解剖学允许的情况下，将2只动物分为20分钟动物和72小时动物。
[0493]
在基线处、输注期间每隔5分钟和开始输注ptx之后约20分钟对20分钟动物(19p0844)抽血，随后终止测试、进行尸检和组织学检查。在基线处(在输注之前)、开始输注ptx之后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、35分钟、50分钟、80分钟、3：20小时、5：20小时、9：20小时、24：20小时和72：20小时对72小时动物(19p1241)收集血液。在72小时时，人道地处死72小时动物，并且收集组织以供分析，并以与如上述gmx00172动物相同的方式进行组织学研究。
[0494]
施用方法
[0495]
对于gmx001，两只动物都接受了手术以放置两(2)个cvl导管，1个用于输注，并且1个用于血浆收集。使动物恢复并稳定。一旦动物清醒并活动起来，以334毫升/小时向动物输注175mg/m
2 ptx，持续3小时。
[0496]
对于3小时动物，在开始输注ptx后3小时收集血浆样品。最后一次血浆样品之后的组织收集的尸检集中于药物浓度，并包含：肺、肺淋巴结、结肠和结肠淋巴结。
[0497]
对于72小时动物，在开始输注ptx后3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和72小时收集血浆样品。组织收集的尸检集中于组织病理学，并包含肺和结肠。
[0498]
对于gmx002，两只动物的每个肺都被分离，其中使用本文所描述的装置，如本文所描述的导管，左肺被指定用于通气，并且右肺被指定用于药物递送。用ptx溶液处理每只动物的右肺，持续至多20分钟，并且然后去除药物溶液。还在0分钟、5分钟、10分钟、15分钟和20分钟收集血液样品。
[0499]
急性(20分钟)动物在输注后立即收集血浆样品。完成组织收集的尸检，以获得关于肺和肺淋巴结内的药物浓度的信息。
[0500]
研究中的慢性(72小时)动物在输注后立即恢复收集血浆样品，然后在输注后5分钟、15分钟和30分钟进行另外的血浆收集。在1小时、3小时、5小时、9小时、24小时和72小时之后收集更多的血浆。在输注之后72小时进行组织收集的尸检，其中测量肺和肺淋巴结中的药物浓度。进行了关于肺的组织病理学。
[0501]
表3总结了来自两项研究的四只动物的身体和临床观察结果。
[0502]
表3-测试动物的身体和临床观察结果
[0503][0504]
gmx001研究(全身性)结果
[0505]
在基线处和输注3小时之后收集动物19p0837的2ml血液。在接近3小时标记时，两只动物都显示出不适迹象。血液被处理并被送到分析室以进行处理。在基线处、输注后3小时和输注结束后的3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和72小时收集动物19p0997的2ml血液。在接近3小时输注标记时，动物显示出不适迹象。根据技术人员的观察，所述存活至预定期限，伴有不适迹象。在第3天，即在期限之前，动物的胸部出现水泡。
[0506]
对于本文的所有浓度测量结果，通过液相色谱/质谱(lc/ms)分析样品提取物中的ptx。将光谱与经验证的方案以及针对研究生成的标准曲线进行比较。
[0507]
表4示出了急性动物和慢性动物两者血液中ptx的经计算浓度。血浆数据的图示出于图14中。
[0508]
表4-全身施用研究的血液ptx浓度
[0509]
样品描述结果(血浆，ng/ml)19p0837 p-0hr doc 102819＜5.0019p0837 p-3hr doc 1028195700019p0997 p-0hr doc 102819＜5.0019p0997 p-3hr doc 1028196710019p0997 p-4hr doc 1028194310019p0997 p-6hr doc 1028192850019p0997 p-8hr doc 1028202710019p0997 p-12hr doc 1029192050019p0997 p-24hr doc 103019911019p0997 p-72hr doc 103119713
[0510]
将急性动物(19p0837)和慢性动物(19p0997)送去尸检，以进行总体病理学和组织采集。将来自颅叶(cran)、尾叶(caud)和中叶(mid)中的每一个的三个全层的肺组织样品进行冷冻并送往进行解析分析。为了进行分析，将组织样品单独地在酸性溶液中浓缩，并用液相色谱质谱测量紫杉醇浓度。样品中的ptx药物浓度示出于表5中。样品中的平均浓度的图
示于图15中。
[0511]
表5-全身施用研究的肺ptx浓度
[0512]
样品描述结果(ng/g)19p0837肺ln-3hr-1 doc 102819985019p0837肺ln-3hr-2 doc 1028192230019p0837肺ln-3hr-3 doc 1028191250019p0837 rt中肺-1 doc 1028194120019p0837 rt中肺-2 doc 1028192830019p0837 rt中肺-3 doc 1028193200019p0837 rt颅肺-1 doc 1028193220019p0837 rt颅肺-2 doc 1028192700019p0837 rt颅肺-3 doc 1028192730019p0837 rt尾肺-1 doc 1028194290019p0837 rt尾肺-2 doc 1028192880019p0837 rt尾肺-3 doc 1028193160019p0997肺ln-3hr-1 doc 103119434019p0997肺ln-3hr-2 doc 103119424019p0997 rt中肺-1 doc 103119356019p0997 rt中肺-2 doc 103119259019p0997 rt颅肺-1 doc 103119233019p0997 rt颅肺-2 doc 103119266019p0997 rt尾肺-1 doc 103119272019p0997 rt尾肺-2 doc1031192070
[0513]
将3小时动物(19p0837)的结果和72小时动物(19p0997)的结果进行比较，这表明在全身施用72小时后，肺ptx浓度下降了大约3.5倍。
[0514]
在下文的gmx002研究中，肺样品中检测到的ptx浓度用作通过肺灌洗进行局部施用的浓度。
[0515]
ptx浓度也根据从3小时动物获取的结肠组织样品来测定。分别从直肠、横结肠(tran)、升结肠(asc)、降结肠(desc)和结肠淋巴结(ln)获取三个样品。结果示出于表6中。
[0516]
表6-全身施用研究的结肠ptx浓度
[0517]
样品描述结果(ng/g)19p0837直肠-1 doc 1028191440019p0837直肠-2 doc 1028191410019p0837直肠-3 doc 1028191600019p0837横结肠-1 doc 1028191460019p0837横结肠-2 doc 1028191320019p0837横结肠-3 doc 1028191350019p0837升结肠-1 doc 1028191080019p0837升结肠-2 doc 10281916900
19p0837升结肠-3 doc 1028191320019p0837降结肠-1 doc 1028191250019p0837降结肠-2 doc 1028191270019p0837降结肠-3 doc 1028191280019p0837结肠ln-1 doc 1028191960019p0837结肠ln-2 doc 1028191270019p0837结肠ln-3 doc 10281917700
[0518]
对于gmx002研究(局部)
[0519]
对于gmx002研究，使用了总共32,000ng/ml的ptx进行肺灌洗。向动物输注31.5um的ptx溶液20分钟。向动物19p0844输注了700ml。向动物19p1241输注了大约900ml。
[0520]
在基线处和输注5分钟、10分钟、15分钟和20分钟时收集了动物19p1241的2ml血液。收集血浆以进行处理。在基线处和输注5分钟、10分钟、15分钟和20分钟时收集了动物19p0884的2ml血液。在输注后，在5分钟、15分钟、30分钟时收集血液，其中在1小时、3小时、5小时、9小时、24小时和72小时之后收集更多血液。
[0521]
在施用期间，动物没有显示出不适或并发症的迹象。药物递送后，两只动物都从处理和麻醉中正常恢复，并且没有出现并发症，这是因为对血液气体(氧气和二氧化碳)进行了持续监测，并用于确立动物的稳定性。在恢复期间和研究剩余时间期间，未观察到72小时动物(19p0884)出现咳嗽，并且没有出现唾液中带血的迹象。动物存活至预定的终止时间。
[0522]
分析来自两只动物的血浆中ptx的血液浓度。预定时间点的ptx浓度示出于表7中。
[0523]
表7-局部施用研究的血液ptx浓度
[0524]
样品描述时间点结果(血浆，ng/ml)19p1241 p-0 doc120519基线＜0.10019p1241 pk-5 doc1205195分钟输注0.7819p1241 pk-10 doc12051910钟输注4.5719p1241 pk-15 doc12051915钟输注11.2719p1241 pk-20 doc12051920钟输注20.8519p0844 p-0 doc112219基线＜0.50019p0844 p-i-5m doc1122195分钟输注3.6619p0844 p-i-10m doc11221910钟输注11.319p0844 p-i-15m doc11221915钟输注20.919p0844 p-i-20m doc11221920钟输注21.319p0844 p-5m doc112219输注后5分钟27.619p0844 p-15m doc112219-reserve输注后15分钟22.419p0844 p-30m doc112219输注后30分钟16.119p0844 p-60m doc112219输注后60分钟8.7319p0844 p-3hr doc112219输注后3小时3.3919p0844 p-5hr doc112219输注后5小时2.3419p0844 p-9hr doc112319输注后9小时1.0219p0844 p-24h doc112319输注后24小时＜0.500
19p0844 p-72h doc112519输注后72小时＜0.500
[0525]
72小时动物(19p0844)直至输注后9小时的血浆浓度的图示出于表16中。在输注开始后25分钟观察到血浆中的ptx的浓度峰值，即在清除肺药物后5分钟。
[0526]
将急性动物(19p1241)和慢性动物(19p0884)送去尸检，以进行总体病理学和组织采集。从20分钟动物获取来自未处理的左肺的颅叶(cran)、尾叶(caud)和中叶(mid)中的每一个的三个全层的肺组织样品和来自经处理的右肺的颅叶(cran)、尾叶(caud)和中叶(mid)中的每一个的三个全层的肺组织样品，将其进行冷冻并送往进行解析分析。为了进行分析，将组织样品单独地在酸性溶液中浓缩，并用液相色谱-质谱测量紫杉醇浓度。样品中的ptx浓度示出于表8中。
[0527]
表8-局部施用研究的肺ptx浓度
[0528][0529][0530]
在急性动物和慢性动物两者中均可检测到ptx，并且对肺组织的分析研究显示，急性动物的肺组织中有大约32000ng/g。据信在灌洗施用期间，中叶以某种方式被阻断或被部分阻断，导致示出于表8中的中肺组织浓度较低。
[0531]
gmx001数据和gmx002数据的比较
[0532]
如上文表5和8的结果所示，与全身施用(gmx001)相比，通过局部施用(gmx002)的肺组织中的ptx水平等同。两种施用系统都能够使肺组织中的ptx达到超过30000ng/g，其中局部施用达到的水平高达38400ng/g。
[0533]
局部施用实现肺组织的等同水平的ptx递送，并且能够在肺组织中达到这些有效水平，同时维持血浆中极低的ptx水平。如表7所示，ptx在局部输注后5分钟在血浆中的最大浓度(cmax)为27.6ng/ml。如表4所示，对于接受全身施用ptx的两只动物的血浆cmax，3小时动物为57000ng/ml，并且72小时动物为67100ng/ml。两只全身动物在三小时时，即在全身输注结束时均达到cmax。因此，令人惊讶且非常显著的是，局部施用的血浆cmax少于全身施用的血浆cmax的0.05％(27.6ng/ml/57000ng/ml＝0.048％和27.6ng/ml/67100ng/ml＝0.041％)。
[0534]
组织病理学结果
[0535]
gmx001-这项研究未出现早期死亡。对肺、结肠、空肠、区域淋巴结和侧支结构进行了总体检查。肺在所有肺叶呈暗红色至紫色弥漫性斑点，并穿过肺实质延伸全层。肺也略显沉重。空肠区段在合并区域呈暗红色至紫色，从而影响约1/3的小肠。小肠出现弥漫性发胀。变暗的空肠区段的管腔出行暗紫色至黑色斑点。尸检时未注意到其它异常发现结果。
[0536]
gmx002：这项研究未出现早期死亡。对心脏、肺、肺淋巴结、结肠和结肠淋巴结进行了总体检查。尸检时未注意到可以归因于治疗的其它异常发现结果。
[0537]
讨论/结论：
[0538]
这项紫杉醇研究的重点集中于猪模型在全身递送药物与局部递送药物时的药物浓度。全身输注的急性动物和慢性动物两者均显示出不适，这在未来的紫杉醇全身给药注意到。
[0539]
全身给药的慢性动物(19p0997)表现出昏睡，并且在研究结束期间，所述慢性动物处于胸骨卧位。在局部递送研究中未观察到这种影响。局部药物递送的慢性动物(19p0844)没有任何不良事件，并且没有异常的临床结果。
[0540]
全身药物递送研究的慢性动物(19p0997)存活到了预定的终止时间，并且总体尸检显示肺在所有叶中都出现了红色到紫色的斑点区域。注意到肺有轻度到中度的血管充血，这很可能是动物死后造成的。
[0541]
全身递送的动物19p0997的最终临床病理结果显示，在递送紫杉醇后三天，动物19p0997的wbc、嗜中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数均有所减少。局部递送的动物19p0844的最终临床病理学结果显示出很少的不良事件，并且临床标志与基线相当。全身慢性动物的临床观察结果和临床病理学结果达到了全身输注紫杉醇的预期效果。
[0542]
3小时全身药物递送的肺组织的分析研究具有相对于局部肺递送系统转化的12,500-41,200ng/g范围。用于以32,000ng/ml进行肺局部递送的紫杉醇浓度在肺输注后5分钟时血浆浓度达到峰值。
[0543]
因此，与全身施用相比，局部施用允许低37倍的药物浓度，同时在肺组织中实现相同的浓度摄取。而且，如上文所讨论的，局部施用实现了ptx到肺组织的等同递送水平，同时血浆cmax小于全身施用产生的血浆cmax的0.05％。因此，局部施用产生的血浆cmax比通过全身施用的血浆cmax低2000多倍。循环穿过动物血液的ptx水平非常低，这很可能是接受局部施用的动物很少出现副作用的原因。
[0544]
这一令人惊讶的结果是在更短的时间段期间实现的——与3小时的全身递送相比，仅通过20分钟的肺灌洗便实现了。如临床病理学标记所示，接受局部施用的动物的异常临床观察结果更少、异常总体观察结果更少并且对整个系统的影响也更小。
[0545]
局部递送的急性动物(19p1241)和全身递送的动物(19p0844)的肺组织中的紫杉醇浓度相当，这表明局部施用可以以更低的药物浓度提供与全身施用等效的治疗，并且不会出现全身递送系统中观察到的严重副作用。这项研究的结果对肺癌的治疗具有深远的意义，因为其可以有效地治疗肺，而不会产生传统全身化学治疗的所有危险副作用。
[0546]
实例b-用左氧氟沙星的猪局部施用研究
[0547]
类似于如实例a中所描述的对猪进行研究，但使用左氧氟沙星作为药物药剂。仅对肺进行局部施用。局部施用后左氧氟沙星的血浆cmax为291ng/ml。在人全身施用左氧氟沙星后，检测到的典型血浆cmax为5600ng/ml。因此，左氧氟沙星的局部施用产生的血浆cmax是全身施用后的典型血浆cmax的5.2％(291ng/ml/5600ng/ml)。在猪模型中，唾液中的左氧氟沙星水平为32μg/ml，这与全身施用时的唾液水平一致。这表明局部施用对左氧氟沙星到肺组织的递送至少能够起到与全身递送一样好的效果。在局部递送后的病理学期间，在测试动物中未观察到肺损伤，并且动物也没有出现显著的副作用。
[0548]
实例c-用顺铂的猪局部施用研究
[0549]
类似于如实例a中所描述的对猪进行研究，但使用顺铂作为化学治疗剂。仅对肺进行局部施用。局部施用后顺铂的血浆cmax为3.39μm。在人全身施用顺铂后，检测到的典型血浆cmax为30μm。因此，顺铂的局部施用产生的血浆cmax是全身施用后的典型血浆cmax的11.3％(3.39μm/30μm)。
[0550]
进一步地，与人全身递送期间达到的170μm典型肺组织cmax相比，令人惊讶的，顺铂的局部递送达到了8800μm的高肺组织cmax。因此，与全身递送相比，通过肺灌洗的局部施用使到肺组织的递送增加了近52倍(8800μm/170μm)。顺铂对肺组织的高效递送应允许要使用甚至更低剂量的顺铂进行局部施用，这将导致顺铂的血浆cmax水平更低，并且进一步减少副作用。
[0551]
实例a、b和c中所描述的实验表明传统的化学治疗剂可以用于局部施用，而不会出现全身使用这些药剂所带来的所有并发症和限制。因此，本文所描述的方法为使用良好表征的高效的化学治疗剂有效治疗肺癌开辟了新的途径。