用于治疗多发性骨髓瘤的方法与流程

公开了使用gprc5dxcd3双特异性抗体治疗血液恶性肿瘤，特别是复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法。

背景技术：

1、g蛋白偶联受体c5家族亚型d(gprc5d)是2001年首次鉴定出的孤儿非典c类gpcr(-osborne等人，biochim biophys acta.,1518(3):237-248,2001)。gprc5d及其他5族gpcr通常具有c类受体的较短氨基端结构域，并因此预测在构象上类似于a类受体。在这点上，它们是独特的，与c类gpcr具有序列同源性，并且预测结构拓扑学与a类受体相当。gprc5d活化的功能结果尚未描述，并且配体仍然未知。其基因具有三个外显子并且位于人的染色体12p13.3上。gprc5d受体在不同物种间高度保守并且与食蟹猴gprc5d共享92％的同一性。

2、gprc5d mrna主要表达于mm患者的所有恶性浆细胞中(atamaniuk j a等人，eur jclin invest,42(9)953-960；2012；frigyesi-blood和cohen等人，hematology 18(6):348-35；2013)。gprc5d的表达在患者间有差异并且与浆细胞负荷和遗传畸变如rb-1缺失密切相关(atamaniuk j a等人，eur j clin invest,42(9)953-960；2012)。

3、多发性骨髓瘤(mm)是第二常见的血液恶性肿瘤，并且占所有癌症死亡的2％。mm是一种异质性疾病，并且主要由染色体易位引起，尤其是t(11；14)、t(4；14)、t(8；14)、del(13)、del(17)(drach等人，blood.1998；92(3):802-809；gertz等人，blood.2005；106(8).2837-2840；facon等人，blood.2001；第97卷第6期：第1566-1571页)。因为骨髓浸润、骨破坏、肾衰竭、免疫缺陷以及癌症诊断的心理负担，所以受mm影响的患者可能经历各种疾病相关症状。基于在2009年和2015年之间诊断患有mm的人，mm的5年相对存活率为大约51％。这突出了mm是难以治疗的疾病，其中目前没有足够的治愈选择。

4、复发性和难治性mm构成特定的未满足的医疗需求。患有复发性和难治性疾病的患者被定义为实现次要应答或更好应答然后在治疗时进展或在其最后一次治疗的60天内经历进展的那些患者。在接受免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂两者之后进展的患者的选择有限。先前曾接受大量治疗的患者常常出现免疫系统受损，这可能导致自先前治疗后持续存在的其他疾病病症，诸如机会性感染和毒性(例如，骨髓抑制、周围神经病变、深部静脉血栓症)。此外，患有晚期mm的患者常常是老年人并且易受严重的治疗引发的不良事件(teae)的影响，并且继续暴露于这些疗法。在标准可用疗法(诸如蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体)已经用完后，就没有标准疗法了。塞利尼索、blenrep(贝兰他单抗莫福汀-blmf)、最近批准的与地塞米松组合施用的melfufen(美法仑氟灭酰胺)以及最近批准的ide-cel(idecabtagene viceleucel，以前称为bb2121)在美国被许可用于这种高度难治性疾病背景。这些患者的其他选择是进入临床试验，或者是可以用先前治疗方案给他们提供再治疗(如果用于再治疗的毒性情况允许的话)。但是通常情况下，如果没有其他治疗选择，则只能向他们提供姑息治疗以改善疾病相关症状。在干细胞移植通常不是可行选择的老年人群体中，以及在已耗竭所有可用疗法的患有顽固性疾病的患者中，中值总体生存期仅为8至9个月(kumar等人，leukemia,2012,26:149-157；usmani等人，oncolgist,2016,21:1355-1361)。对于患有对通常施用的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物难治的疾病的患者，中值总体生存期降低至仅5个月(usmani等人，2016)。

5、因此，仍然存在开发用于mm患者的治疗选择的未满足的医学需要，特别是对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗复发或难治的那些。

技术实现思路

1、在一个一般方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤诸如多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的gprc5dxcd3双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该受试者对于用先前的抗癌疗法进行的治疗复发或难治。

2、在本技术方法的一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体或其抗原结合片段包含gprc5d结合结构域和cd3结合结构域，该gprc5d结合结构域包含seq id no:4的hcdr1、seq id no:5的hcdr2、seq id no:6的hcdr3、seq id no:7的lcdr1、seq id no:8的lcdr2和seq id no:9的lcdr3，并且该cd3结合结构域包含seq id no:14的hcdr1、seq id no:15的hcdr2、seq id no:16的hcdr3、seq id no:17的lcdr1、seq id no:18的lcdr2和seq id no:19的lcdr3。

3、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5d结合结构域包含具有seq id no:10的氨基酸序列的重链可变区(vh)和具有seq id no:11的氨基酸序列的轻链可变区(vl)，并且该cd3结合结构域包含具有seq id no:20的氨基酸序列的vh和具有seq id no:21的氨基酸序列的vl。

4、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体是igg4同种型，并且包含第一重链(hc1)中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸，以及第二重链(hc2)中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸。

5、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体还包含hc1和hc2两者中第228位处的脯氨酸、第234位处的丙氨酸和第235位处的丙氨酸。

6、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体包含具有seq idno:12的氨基酸序列的hc1、具有seq id no:13的氨基酸序列的第一轻链(lc1)、具有seq idno:22的氨基酸序列的hc2和具有seq id no:23的氨基酸序列的第二轻链(lc2)。

7、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体是塔奎妥单抗。

8、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体以约0.2μg/kg至约1200μg/kg的剂量静脉内或皮下施用。

9、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体以约0.2μg/kg至约500μg/kg、优选地约1μg/kg至约300μg/kg、最优选地约10μg/kg至约200μg/kg，诸如约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、160μg/kg、170μg/kg、180μg/kg、190μg/kg、200μg/kg或介于它们之间的任何值的剂量静脉内施用。该剂量可每月一次、每三周一次(即，每三周一剂)、每两周一次(即，每隔一周一剂)、每周一次、每周两次(即，每周两剂)施用。

10、在本技术方法的另一个实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体以约0.5μg/kg至约2400μg/kg、约0.5μg/kg至约1200μg/kg、或约1μg/kg至约100μg/kg、或约10μg/kg至约800μg/kg，诸如约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、135μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、405μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、1050μg/kg、1100μg/kg、1150μg/kg、1200μg/kg或介于它们之间的任何值的剂量皮下施用。该剂量可每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次施用。在某些实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体以约10μg/kg至约1000μg/kg的剂量每周一次皮下施用，诸如以约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、135μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、405μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg的剂量每周一次施用。在某些其他实施方案中，该gprc5dxcd3双特异性抗体以约100μg/kg至约2400μg/kg的剂量每两周一次皮下施用，诸如以约100μg/kg、135μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、405μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、1100μg/kg、1200μg/kg、1300μg/kg、1400μg/kg、1500μg/kg、1600μg/kg、1700μg/kg、1800μg/kg、1900μg/kg、2000μg/kg、2100μg/kg、2200μg/kg、2300μg/kg或2400μg/kg或介于它们之间的任何剂量的剂量每两周一次施用。

11、在本技术方法的另一个实施方案中，施用gprc5dxcd3双特异性抗体达足以实现完全应答、严格完全应答、非常良好的部分应答、部分应答、最小应答或疾病稳定状态的时间，并且可以继续直至疾病进展或缺乏患者益处。

12、在本技术方法的另一个实施方案中，施用gprc5dxcd3双特异性抗体以实现阴性微小残留病(mrd)状态，优选地阴性mrd状态定义为10-6个骨髓细胞中少于一个肿瘤细胞，如通过下一代测序(ngs)确定的，或至少20％诸如至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或介于它们之间的任何值的总体应答率。

13、在本技术方法的另一个实施方案中，将gprc5dxcd3双特异性抗体施用于有需要的受试者导致稳态平均cmax为10ng/ml至25,000ng/ml诸如100ng/ml至20,000ng/ml或1000ng/ml-10,000ng/ml和稳态平均auc0-14d为1000ng h/ml至1,500,000ng h/ml诸如5000ng h/ml至1,000,000ng h/ml或10,000ng h/ml至1,000,000ng h/ml的gprc5dxcd3双特异性抗体暴露。

14、在本技术方法的另一个实施方案中，先前抗癌疗法选自由以下项组成的组：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、艾莎佐米、卡非佐米、帕比司他、氨羟二磷酸二钠、唑来膦酸、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、美法仑、塞利尼索、贝兰他单抗莫福汀-blmf、维奈托克、cc-92480(celmod(cereblon e3连接酶调节剂)剂)、car-t疗法、其他bcma-定向疗法、其他cd38-定向疗法以及它们中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，该受试者对于用多于一种先前抗癌疗法进行的治疗复发或难治。例如，受试者可能对于2-20种先前抗癌疗法(诸如至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种先前抗癌疗法)复发或难治。

15、在本技术方法的另一个实施方案中，该受试者是人。在某些实施方案中，该受试者患有复发性或难治性多发性骨髓瘤或对标准疗法不耐受。该受试者可以是先前用b细胞成熟抗原(bcma)定向疗法进行过治疗的。在本技术方法的另一个实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种附加抗癌疗法。

16、在本技术方法的另一个实施方案中，该一种或多种附加抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体干细胞移植(asct)、放射、手术、化学治疗剂、car-t疗法、细胞疗法、免疫调节剂、靶向癌症疗法以及它们中的两种或更多种的组合。

17、在上述方法中的任一种的另一个实施方案中，该一种或多种附加抗癌疗法选自由以下项组成的组：塞利尼索、贝兰他单抗莫福汀-blmf、伊沙妥昔单抗、维奈托克、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松(prednisone)、利妥昔单抗(rituximab)、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、普纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎舍替、达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、阿扎胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸以及它们中的两种或更多种的组合。