抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合的制作方法

【】本披露涉及用于将特异性抗体-药物缀合物与parp1选择性抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗her2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂被组合施用于受试者。

背景技术

0、
背景技术：

1、酶的聚(adp核糖)聚合酶(parp)家族在许多细胞过程(如复制、重组、染色质重塑和dna损伤修复)中发挥重要作用(o’connor mj，mol cell[分子细胞](2015)60(4)：547-60)。在例如wo 2004/080976中教导了parp抑制剂的实例及其作用机理。

2、parp1和parp2因其在dna损伤修复中的作用而是被广泛研究的parp。parp1被dna损伤断裂激活，并起着催化聚(adp-核糖)(par)链添加至靶蛋白的作用。这种翻译后修饰(称为par基化(parylation))介导了另外的dna修复因子募集到dna损伤中。完成该募集任务后，parp自动par基化触发结合的parp从dna释放，从而允许使用其他dna修复蛋白以完成修复。因此，parp与受损位点的结合、其催化活性以及最终从dna释放都是癌细胞应对化学治疗剂和放射疗法引起的dna损伤的重要步骤(bai p.biology of poly(adp-ribose)polymerases：the factotums of cell maintenance[聚(adp-核糖)聚合酶的生物学：细胞维持的总管].mol cell[分子细胞]2013；38：947-58)。

3、parp家族酶的抑制已被用作通过使互补dna修复途径失活而选择性杀死癌细胞的策略。许多临床前和临床研究已经表明，荷brca1或brca2(参与通过同源重组(hr)而修复双链dna断裂(dsb)的关键肿瘤抑制蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对dna修复酶的parp家族的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤的同源重组修复(hrr)途径有缺陷，并且其存活取决于parp酶的功能。尽管parp抑制剂疗法主要靶向brca突变的癌症，但是parp抑制剂已在非brca突变型肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(hrd)(turner n，tutta，ashworth a.hallmarks of′brcaness′in sporadic cancers[散发性癌症中′brcaness′的标志].nat rev cancer[癌症自然评论]2004；4：8149)。

4、据信，与非选择性parp抑制剂相比，对parp1选择性提高的parp抑制剂可具有提高的功效和降低的毒性。还据信对parp1的选择性强抑制将导致parp1捕获在dna上，这通过使s期中的复制叉坍塌而导致dna双链断裂(dsb)。还据信parp1-dna捕获是选择性杀死具有hrd的肿瘤细胞的有效机制。

5、由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(adc)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(ducry，l.等人，bioconjugate chem.[生物共轭化学](2010)21，5-13；alley，s.c.等人，current opinionin chemical biology[当代化学生物学观点](2010)14，529-537；damle n.k.expertopin.biol.ther.[生物治疗专家观点](2004)4，1445-1452；senter p.d.等人，naturebiotechnology[自然-生物技术](2012)30，631-637；burris ha.等人，j.clin.oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4)：398-405)。

6、一种此类抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)，其由靶向her2的抗体和依喜替康的衍生物组成(ogitani y.等人，clinical cancerresearch[临床癌症研究](2016)22(20)，5097-5108；ogitani y.等人，cancer science[癌症科学](2016)107，1039-1046)。德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)已经在表达her2的实体瘤(包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌)中显示出显著的临床功效。显著地，在上述适应症中，ds-8201已经在her2低肿瘤中显示出有希望的活性。需要识别ds-8201的组合配偶体以增强功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。

7、尽管抗体-药物缀合物(如德卢替康-曲妥珠单抗)和parp1抑制剂有治疗潜力，但尚未发表任何文献描述证明组合使用抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂的优异效果的测试结果。

8、因此，仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。

技术实现思路

0、
技术实现要素：

1、本披露中使用的抗体-药物缀合物(包括拓扑异构酶i抑制剂依喜替康的衍生物的抗her2抗体-药物缀合物，作为成分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已经证实parp1抑制剂在某些癌症的治疗中表现出抗肿瘤作用。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。

2、本披露提供了药物产品，其通过将抗her2抗体-药物缀合物与parp1选择性抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中将抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂组合施用于受试者。

3、具体地，本披露涉及以下[1]至[54]：

4、[1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂，其中该抗her2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗her2抗体缀合的抗体-药物缀合物：

5、

6、其中a表示与抗体的连接位置；

7、[2]如[1]所述的药物产品，其中该parp1选择性抑制剂为由下式(i)表示的化合物：

8、

9、其中：

10、x1和x2各自独立地选自n和c(h)，

11、x3独立地选自n和c(r4)，其中r4是h或氟，

12、r1是c1-4烷基或c1-4氟烷基，

13、r2独立地选自h、卤代、c1-4烷基、和c1-4氟烷基，并且

14、r3是h或c1-4烷基，

15、或其药学上可接受的盐

16、条件是：

17、当x1是n时，则x2是c(h)，并且x3是c(r4)，

18、当x2是n时，则x1＝c(h)，并且x3是c(r4)，并且

19、当x3是n时，则x1和x2均为c(h)：

20、[3]如[2]所述的药物产品，其中，在式(i)中，r3是c1-4烷基；

21、[4]如[3]所述的药物产品，其中，在式(i)中，r3是甲基；

22、[5]如[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r1是乙基；

23、[6]如[1]所述的药物产品，其中该parp1选择性抑制剂为由下式(ia)表示的化合物：

24、

25、其中

26、r1是c1-4烷基，

27、r2选自h、卤代、c1-4烷基、和c1-4氟烷基，

28、r3是h或c1-4烷基，并且

29、r4是h，

30、或其药学上可接受的盐；

31、[7]如[6]所述的药物产品，其中，在式(ia)中，r2是h或卤代；

32、[8]如[6]所述的药物产品，其中，在式(ia)中，r1是乙基，r2选自h、氯和氟，并且r3是甲基；

33、[9]如[1]所述的药物产品，其中parp1选择性抑制剂为azd5305，也称为az14170049，由下式表示：

34、

35、或其药学上可接受的盐；

36、[10]如[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由seq id no：3[＝seq id no：1的氨基酸残基26至33]表示的氨基酸序列组成的cdrh1、由seq id no：4[＝seq id no：1的氨基酸残基51至58]表示的氨基酸序列组成的cdrh2和由seq id no：5[＝seq id no：1的氨基酸残基97至109]表示的氨基酸序列组成的cdrh3，该轻链包含：由seq id no：6[＝seq id no：2的氨基酸残基27至32]表示的氨基酸序列组成的cdrl1、由seq id no：7[＝seq id no：2的氨基酸残基50至52]的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的cdrl2和由seq id no：8[＝seq id no：2的氨基酸残基89至97]表示的氨基酸序列组成的cdrl3；

37、[11]如[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由seq id no：9[＝seq id no：1的氨基酸残基1至120]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由seq id no：10[＝seq id no：2的氨基酸残基1至107]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区；

38、[12]如[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中抗her2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no：1表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no：2表示的氨基酸序列组成；

39、[13]如[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中抗her2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no：11[＝seq id no：1的氨基酸残基1至449]表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no：2表示的氨基酸序列组成；

40、[14]如[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中抗her2抗体-药物缀合物由下式表示：

41、

42、其中‘抗体’指示经由硫醚键与药物-接头缀合的抗her2抗体，并且n指示抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数，其中n在7至8的范围内；

43、[15]如[1]至[14]中任一项所述的药物产品，其中抗her2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)；

44、[16]如[1]至[15]中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用；

45、[17]如[1]至[15]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用；

46、[18]如[1]至[17]中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症；

47、[19]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤；

48、[20]如[19]所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌；

49、[21]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 3+的her2状态评分；

50、[22]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌为her2低表达乳腺癌；

51、[23]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 2+的her2状态评分；

52、[24]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 1+的her2状态评分；

53、[25]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc＞0且＜1+的her2状态评分；

54、[26]如[20]所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌；

55、[27]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为胃癌；

56、[28]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌；

57、[29]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为肺癌；

58、[30]如[29]所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌；

59、[31]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌；

60、[32]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌；

61、[33]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌；

62、[34]如[18]所述的药物产品，其中该癌症为肾癌；

63、[35]如[1]至[17]中任一项所定义的药物产品，该药物产品用于治疗癌症；

64、[36]用于如[25]所述使用的药物产品，其中该癌症如[19]至[34]中任一项所定义；

65、[37]抗her2抗体-药物缀合物或parp1选择性抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于组合施用该抗her2抗体-药物缀合物和该parp1选择性抑制剂以治疗癌症，其中该抗her2抗体-药物缀合物和该parp1选择性抑制剂如[1]至[15]中任一项所定义；

66、[38]如[37]所述的用途，其中该癌症如[19]至[34]中任一项所定义；

67、[39]如[37]或[38]所述的用途，其中该药物是包含抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用；

68、[40]如[37]或[38]所述的用途，其中该药物是组合制剂，该组合制剂包含抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用；

69、[41]一种与parp1选择性抑制剂组合用于治疗癌症的抗her2抗体-药物缀合物，其中抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂如[1]至[15]中任一项所定义；

70、[42]用于如[41]所述使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该癌症如[19]至[34]中任一项所定义；

71、[43]用于如[41]或[42]所述使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该使用包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；

72、[44]用于如[41]或[42]所述使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该使用包括同时施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；

73、[45]一种用于受试者的癌症治疗的抗her2抗体-药物缀合物，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述抗her2抗体-药物缀合物，和ii)parp1选择性抑制剂，其中所述抗her2抗体-药物缀合物和所述parp1选择性抑制剂如[1]至[15]中任一项所定义；

74、[46]一种与抗her2抗体-药物缀合物组合用于癌症治疗的parp1选择性抑制剂，其中该抗her2抗体-药物缀合物和该parp1选择性抑制剂如[1]至[15]中任一项所定义；

75、[47]用于如[46]所述使用的parp1选择性抑制剂，其中该癌症如[19]至[34]中任一项所定义；

76、[48]用于如[46]或[47]所述使用的parp1选择性抑制剂，其中该使用包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；

77、[49]用于如[46]或[47]所述使用的parp1选择性抑制剂，其中该使用包括同时施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；

78、[50]一种用于受试者的癌症治疗的parp1选择性抑制剂，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述parp1选择性抑制剂，和ii)抗her2抗体-药物缀合物，其中所述parp1选择性抑制剂和所述抗her2抗体-药物缀合物如[1]至[15]中任一项所定义；

79、[51]一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用如[1]至[15]中任一项所定义的抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；

80、[52]如[51]所述的方法，其中该癌症如[19]至[34]中任一项所定义；

81、[53]如[51]或[52]所述的方法，其中该方法包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂；以及

82、[54]如[51]或[52]所述的方法，其中该方法包括同时施用抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂。

83、[披露的有利效果]

84、本披露提供了药物产品，其中将抗her2抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂组合施用，该抗her2抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗her2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且本披露还提供了治疗用途和方法，其中将特异性抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂组合施用于受试者。因此，本披露可以提供在癌症治疗中可以获得优异抗肿瘤效果的药物和治疗。