用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂的制作方法

本公开涉及用于治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎(ash)和其它以纤维化和/或肝脏炎症为特征的肝脏疾病的联合治疗剂。此外，本公开涉及使用此类联合治疗剂治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎(ash)和其它以纤维化和/或肝脏炎症为特征的肝脏疾病的方法。该联合治疗剂包含在β-位掺入氧且具有α-取代基的不饱和脂肪酸。

背景技术：

1、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，nash)经常互换使用，尽管事实上nafld涵盖了远远更广谱的肝脏疾病，包括孤立性肝脂肪变性(组织学上占肝细胞的5％以上)。肝脂肪变性在不伴有炎症反应和细胞损伤时很可能是相对良性的疾病。然而，一个nafld患者亚组除肝脂肪变性(被称为非酒精性脂肪性肝炎(nash)的疾病)之外还具有肝细胞损伤和炎症。nash在组织学上与酒精性脂肪性肝炎(ash)几乎无法区分。虽然nafld中见到的单纯性脂肪变性与短期发病率或死亡率的增加无关，但nash会显著增加肝硬化、肝脏衰竭和肝细胞癌(hcc)的风险。nash引起的肝硬化是越来越常见的肝移植原因。虽然nash患者因肝脏原因导致的发病率和死亡率大大增加，但它们与心血管疾病的发病率或死亡率的相关性更强。

2、nash诊断和分期的统一标准仍存在争议。nash的主要组织学构成是脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶炎症；纤维化不是nash组织学定义的一部分。然而，肝脏活检的纤维化程度(分期)预示着预后，而肝脏活检的炎症和坏死程度(分级)则不能预示预后。

3、与nash一样，酒精性肝病(ald)，也称为酒精性脂肪肝病，可分为代表从脂肪肝或单纯性脂肪变性转变为酒精性肝炎(即ash)并且最后转变为慢性肝炎伴肝脏纤维化或肝硬化的多个组织学分期。因此，尽管ash和nash的起源可能不同，但肝对相应慢性损伤的反应有许多相似之处，包括涉及巨噬细胞激活和细胞因子产生的促炎和促纤维化级联反应，以及由此导致的肝星状细胞激活，即肌成纤维细胞增殖。(参见，例如，friedman，sl；alcoholism:clinical and experimental research.1999may；23(5):904-910)。

4、关于各种组织学构成，用ω-3脂肪酸进行治疗已显示出可有效减少nafld患者的肝脂肪变性(scorletti e等人，effects of purified eicosapentaenoic anddocosahexanoic acids in non-alcoholic fatty liver disease:results from the*welcome study，hepatology.2014oct；60(4):1211-2)。此类研究表明，如果在疾病早期进行治疗，则想来可能会减缓疾病发展到晚期更严重的阶段。然而，ω-3脂肪酸是否可以足够有效地治疗和/或逆转已经发生明显组织学/炎症变化的nash是存有疑问的(sanyal aj等人；epe-a study group，gastroenterology.2014aug；147(2):377-84.e1)。

5、特别是，靶向nash和ash的纤维化成分与成功治疗这些适应症的进展形式有关，因为肝脏纤维化可以进一步发展为肝硬化，而肝硬化反过来又与发病率和死亡率的高度增加有关。它也是慢性肝病临床研究的主要硬终点(hard endpoint)。例如，新出现的数据表明，纤维化，而不是nash本身，是肝脏和非肝脏相关死亡的最重要的组织学预测因素。此外，肝硬化是原发性肝癌的重要辅助因子。

6、wo2016173923a1公开了含硫的结构改性的脂肪酸如2-乙基-2-((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基硫基)丁酸(化合物n)等可以用于治疗nash。这是基于以下发现，即，化合物n在预防饮食诱导的肝脏纤维化方面优于罗格列酮(rosiglitazone，一种ppar-γ激动剂)。它还表明，化合物n阻止炎症细胞流入肝脏。已经证明，化合物n有效地减少了apoe*3leiden.cetp小鼠的纤维化(通过羟脯氨酸/脯氨酸比测量)，这种小鼠是产生非常温和的肝脏纤维化反应的模型。

7、basf as公司的wo2019111048(该申请内容通过引用并入本文)公开了含氧的结构修饰的脂肪酸如2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a)可用于治疗nash和ash。人们发现化合物a可解决nash的多方面问题，包括肝脂肪变性、炎症和纤维化。这些发现在炎症和纤维化严重程度不同的多种啮齿动物nash模型中得到了复制，包括apoe*3leiden.cetp高脂饮食小鼠模型、肥胖饮食诱导的nash小鼠模型(ob/ob amln高脂喂养)、链脲佐菌素注射/高脂饮食诱导的nash(stam)小鼠模型以及蛋氨酸和胆碱缺乏型饮食诱导的nash(cdaa/高脂饮食)小鼠模型。

8、对nash的人类和动物模型二者的研究令人信服地表明，与孤立性肝脂肪变性相比，脂肪性肝炎和纤维化的发展涉及多种因素。这些包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、肠源性内毒素以及肝胆固醇和胆汁酸过量。所有这些因素都已被证明在遗传易感个体中发挥着重要作用，因此针对这些途径的药物正在被开发用于治疗nash。nash发病机制的复杂性也与肝外器官的参与有关。例如，肠源性炎症细胞因子/内毒素可以作为有效的促炎刺激物。此外，胰岛素抵抗的内脏和外周脂肪二者都会使已经敏感化的肝脏充满游离脂肪酸和促炎性脂肪细胞因子。

9、基于nash和ash的复杂性，靶向导致这些疾病的不同途径的联合治疗剂可能是理想的。

技术实现思路

1、本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(nash)和/或酒精性脂肪性肝炎(ash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含含氧的结构增强的脂肪酸和一种或多种额外的活性剂。本公开同样提供了治疗有需要的受试者的nash和/或ash的方法，该方法包括施用含氧的结构修饰的脂肪酸和至少一种额外的活性剂。

2、本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(nash)和/或酒精性脂肪性肝炎(ash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(ii)的第一化合物：

3、

4、其中，r1选自具有3-6个双键的c10-c22烯基；

5、r2和r3相同或不同，并且选自以下各项：氢原子、羟基基团、烷基基团、卤素原子、烷氧基基团、酰氧基基团、酰基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷硫基基团、烷氧羰基基团、羧基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、氨基基团和烷基氨基基团；其中r2和r3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；

6、x为羧酸或其衍生物；其中该衍生物是羧化物，例如羧酸酯；甘油酯；酸酐；酰胺；磷脂；或羟甲基；或其前药；

7、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，以及

8、至少一种选自胰高血糖素样肽1(glp-1)受体激动剂、乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂和法尼醇x受体(fxr)激动剂的额外的活性剂。

9、本公开同样涉及一种治疗有需要的受试者的nash和/或ash的方法，该方法包括对受试者施用药学有效量的式(ii)的第一化合物：

10、

11、其中r1、r2、r3和x如上所述定义，

12、并且还包括施用至少一种选自glp-1受体激动剂、acc抑制剂和fxr激动剂的额外的活性剂。

13、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是索马鲁肽(semaglutide)，acc抑制剂是firsocostat，fxr激动剂是奥贝胆酸(oca)。

14、在一些实施方案中，在第一化合物中，r2和r3相同或不同，并且可选自由以下各项组成的取代基组：氢原子、烷基基团、烷氧基基团、烯基基团；或者r2和r3可连接以形成环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；

15、x表示羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂；

16、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。

17、本公开还涉及一种用于nash和/或ash的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含式(i)的第一化合物:

18、

19、其中r2和r3和x如针对式ii的定义。更特别地，

20、r2和r3独立地选自氢原子或直链、支链和/或环状c1-c6烷基基团；

21、x为羧酸或其衍生物，其中该衍生物是羧酸酯、甘油酯或磷脂；

22、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，

23、以及至少一种选自glp-1受体激动剂、acc抑制剂和fxr激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是索马鲁肽，acc抑制剂是firsocostat，fxr激动剂是奥贝胆酸(oca)。

24、同样，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的nash和/或ash的方法，该方法包括施用药学有效量的式(i)的第一化合物：

25、

26、其中，r2、r3和x如上所述定义，并且还包括施用至少一种选自glp-1受体激动剂、acc抑制剂和fxr激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，式(i)的化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a)：

27、

28、本公开还公开了一种用于nash和/或ash的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂，其包含2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a)：

29、

30、或其药学上可接受的盐或酯，

31、以及至少一种选自glp-1受体激动剂、acc抑制剂和fxr激动剂的额外的活性剂。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是索马鲁肽，acc抑制剂是firsocostat，并且fxr激动剂是奥贝胆酸(oca)。

32、本公开还涉及该联合治疗剂在患有nash和/或ash的受试者中的作用。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝脏甘油三酯水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂降低了受试者的血浆和/或肝胆固醇水平。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脂肪变性。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脏炎症。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂减少了受试者的肝脏纤维化。在一些实施方案中，使用该联合治疗剂逆转了受试者的脂肪性肝炎。