1.一种用于非酒精性脂肪性肝炎(nash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:
2.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:
3.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂,
4.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
5.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。
6.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至4中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。
7.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。
8.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。
9.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求8所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
10.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1、8或9中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。
11.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
12.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至11中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
13.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求12所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。
14.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a)或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:
15.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至14中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
16.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至15中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。
17.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。
18.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。
19.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。
20.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转nash。
21.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。
22.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中肝脏炎症的发展,或减少现有的肝脏炎症。
23.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。
24.一种用于酒精性脂肪性肝炎(ash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:
25.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:
26.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂,
27.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
28.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。
29.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至27中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。
30.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。
31.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。
32.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求31所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
33.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24、31和32中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。
34.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
35.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至34中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
36.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求35所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。
37.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:
38.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至37中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
39.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至38中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。
40.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。
41.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。
42.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。
43.根据权利要求24至42中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转ash。
44.根据权利要求24至43中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。
45.根据权利要求24至44中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中肝脏炎症的发展,或减少现有的肝脏炎症。
46.根据权利要求24至45中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。
47.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物配制为组合物。
48.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求47所述的联合治疗剂,其中,所述组合物配制为口服施用。
49.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至48中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂,或其任何组合。
50.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至49中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
51.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)和/或酒精性脂肪性肝炎(ash)的方法,其包括对所述受试者施用药学有效量的式(ii)的第一化合物:
52.根据权利要求51所述的方法,其中,所述第一化合物具有式(i):
53.根据权利要求51或52所述的方法,
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。
58.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。
59.根据权利要求51所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
60.根据权利要求51、58或59中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。
61.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
63.根据权利要求62所述的方法,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。
64.根据权利要求51所述的方法,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法,其中,所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法,其中,所述化合物每天施用一次。
67.根据权利要求51至66中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。
68.根据权利要求51至67中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。
69.根据权利要求51至67中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。
70.根据权利要求51至69中任一项所述的方法,其中,所述方法治疗或逆转nash和/或ash。
71.根据权利要求51至70中任一项所述的方法,其中,所述方法包括预防性治疗nash和/或ash。
72.根据权利要求51至71中任一项所述的方法,其中,所述方法减少或预防性治疗肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。
73.根据权利要求51至72中任一项所述的方法,其中,所述用途减少脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。
74.根据权利要求51至73中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物配制为药物组合物。
75.根据权利要求74所述的方法,其中,所述药物组合物配制为用于口服施用。
76.根据权利要求74或75所述的方法,其中,所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂,或其任何组合。
77.根据权利要求51至76中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
78.根据权利要求51至77中任一项所述的方法,其中,所述治疗方法为预防性的。
79.根据权利要求51至78中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物和至少一种额外的活性剂通过同时施用、顺序施用、重叠施用、间隔施用、连续施用或其组合共同施用。
80.根据权利要求51至79中任一项所述的方法,其还包括共同施用至少一种额外的活性剂。
81.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。
82.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述化合物以每天约300mg的剂量施用。
83.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏炎症细胞减少30-50%。
84.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏炎症细胞减少60-80%。
85.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脂肪变性区域减少70-90%。
86.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90%。
87.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,nafld活性(nas)评分降低。
88.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,脂肪变性评分降低。
89.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏羟脯氨酸含量减少20-40%。
90.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,通过天狼猩红染色测定的肝脏纤维化区域减小30-50%。
91.一种用于脂肪肝病的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:
92.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:
93.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂,
94.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至93中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
95.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至94中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。
96.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至95中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。
97.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。
98.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求书91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。
99.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求98所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
100.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91、98和99中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。
101.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
102.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至101中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
103.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求102所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。
104.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:
105.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至104中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
106.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至105中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。
107.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。
108.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。
109.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。
110.根据权利要求91至109中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转脂肪肝病。
111.根据权利要求91至110中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少或逆转脂肪变性。
112.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝病(nafld)。
113.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病为酒精性脂肪肝病(ald)。
114.根据权利要求91至113中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
115.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至114中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
116.一种治疗有需要的受试者的脂肪肝病的方法,其包括对所述受试者施用药学有效量的式(ii)的第一化合物:
117.根据权利要求116所述的方法,其中,所述第一化合物具有式(i):
118.根据权利要求116或117所述的方法,
119.根据权利要求116至118中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。
120.根据权利要求116至119中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。
121.根据权利要求116至120中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。
122.根据权利要求116至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。
123.根据权利要求51至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。
124.根据权利要求116所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。
125.根据权利要求116、123或124中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。
126.根据权利要求116至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。
127.根据权利要求116至61中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物以其对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
128.根据权利要求127所述的方法,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。
129.根据权利要求116所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:
130.根据权利要求116至129中任一项所述的方法,其中,所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。
131.根据权利要求116至130中任一项所述的方法,其中,所述化合物每天施用一次。
132.根据权利要求116至131中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。
133.根据权利要求116至132中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。
134.根据权利要求116至132中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。
135.根据权利要求116至134中任一项所述的方法,其中,所述方法治疗或逆转脂肪肝病。
136.根据权利要求116至134中任一项所述的方法,其中,所述方法包括预防性治疗脂肪肝病。
137.根据权利要求116至136中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(nafld)。
138.根据权利要求116至136中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ald)。
139.根据权利要求116至138中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。
140.根据权利要求139所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。
141.根据权利要求91至140中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。
142.根据权利要求91至141中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述化合物以每天约300mg的剂量施用。
143.根据权利要求91至142中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脂肪变性区域减小70-90%。
144.根据权利要求91至143中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90%。
145.根据权利要求91至144中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述nafld活性(nas)评分降低。
146.根据权利要求91至145中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述脂肪变性评分降低。