用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂的制作方法

文档序号:35624544发布日期:2023-10-05 20:29阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于非酒精性脂肪性肝炎(nash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:

2.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:

3.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂,

4.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。

5.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至3中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。

6.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至4中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。

7.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。

8.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。

9.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求8所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。

10.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1、8或9中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。

11.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至6中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。

12.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至11中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。

13.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求12所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。

14.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1或2所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a)或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:

15.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至14中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。

16.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求1至15中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。

17.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。

18.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。

19.用于根据权利要求1所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。

20.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转nash。

21.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。

22.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中肝脏炎症的发展,或减少现有的肝脏炎症。

23.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有nash的受试者中脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。

24.一种用于酒精性脂肪性肝炎(ash)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:

25.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:

26.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂,

27.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。

28.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至26中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。

29.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至27中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。

30.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。

31.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。

32.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求31所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。

33.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24、31和32中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。

34.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至29中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。

35.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至34中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。

36.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求35所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。

37.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24或25所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:

38.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至37中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。

39.用于根据权利要求24所述的用途的根据权利要求24至38中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。

40.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。

41.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。

42.用于根据权利要求24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。

43.根据权利要求24至42中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转ash。

44.根据权利要求24至43中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。

45.根据权利要求24至44中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中肝脏炎症的发展,或减少现有的肝脏炎症。

46.根据权利要求24至45中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少患有ash的受试者中脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。

47.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物配制为组合物。

48.用于根据权利要求1所述的用途的根据权利要求47所述的联合治疗剂,其中,所述组合物配制为口服施用。

49.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至48中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂,或其任何组合。

50.用于根据权利要求1或24所述的用途的根据权利要求47至49中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。

51.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)和/或酒精性脂肪性肝炎(ash)的方法,其包括对所述受试者施用药学有效量的式(ii)的第一化合物:

52.根据权利要求51所述的方法,其中,所述第一化合物具有式(i):

53.根据权利要求51或52所述的方法,

54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。

55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。

56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。

57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。

58.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。

59.根据权利要求51所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。

60.根据权利要求51、58或59中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。

61.根据权利要求51至56中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。

62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。

63.根据权利要求62所述的方法,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。

64.根据权利要求51所述的方法,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:

65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法,其中,所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。

66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法,其中,所述化合物每天施用一次。

67.根据权利要求51至66中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。

68.根据权利要求51至67中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。

69.根据权利要求51至67中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。

70.根据权利要求51至69中任一项所述的方法,其中,所述方法治疗或逆转nash和/或ash。

71.根据权利要求51至70中任一项所述的方法,其中,所述方法包括预防性治疗nash和/或ash。

72.根据权利要求51至71中任一项所述的方法,其中,所述方法减少或预防性治疗肝脏纤维化的发展,或减少现有的肝脏纤维化。

73.根据权利要求51至72中任一项所述的方法,其中,所述用途减少脂肪性肝炎的发展,或减少现有的脂肪性肝炎。

74.根据权利要求51至73中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物配制为药物组合物。

75.根据权利要求74所述的方法,其中,所述药物组合物配制为用于口服施用。

76.根据权利要求74或75所述的方法,其中,所述药物组合物还包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或抗氧化剂,或其任何组合。

77.根据权利要求51至76中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。

78.根据权利要求51至77中任一项所述的方法,其中,所述治疗方法为预防性的。

79.根据权利要求51至78中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物和至少一种额外的活性剂通过同时施用、顺序施用、重叠施用、间隔施用、连续施用或其组合共同施用。

80.根据权利要求51至79中任一项所述的方法,其还包括共同施用至少一种额外的活性剂。

81.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。

82.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述化合物以每天约300mg的剂量施用。

83.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏炎症细胞减少30-50%。

84.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏炎症细胞减少60-80%。

85.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脂肪变性区域减少70-90%。

86.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90%。

87.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,nafld活性(nas)评分降低。

88.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,脂肪变性评分降低。

89.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脏羟脯氨酸含量减少20-40%。

90.根据前述权利要求中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,通过天狼猩红染色测定的肝脏纤维化区域减小30-50%。

91.一种用于脂肪肝病的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其包含式(ii)的第一化合物:

92.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物具有式(i),并且r2、r3和x如针对式(ii)所定义:

93.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂,

94.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至93中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。

95.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至94中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。

96.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至95中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。

97.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。

98.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求书91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。

99.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求98所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。

100.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91、98和99中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。

101.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至96中任一项所述的联合治疗剂,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。

102.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至101中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。

103.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求102所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。

104.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91或92所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:

105.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至104中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。

106.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至105中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述第一化合物每天施用一次。

107.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。

108.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。

109.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至106中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。

110.根据权利要求91至109中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途治疗或逆转脂肪肝病。

111.根据权利要求91至110中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述用途减少或逆转脂肪变性。

112.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝病(nafld)。

113.根据权利要求91至111中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病为酒精性脂肪肝病(ald)。

114.根据权利要求91至113中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。

115.用于根据权利要求91所述的用途的根据权利要求91至114中任一项所述的联合治疗剂,其中,所述化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。

116.一种治疗有需要的受试者的脂肪肝病的方法,其包括对所述受试者施用药学有效量的式(ii)的第一化合物:

117.根据权利要求116所述的方法,其中,所述第一化合物具有式(i):

118.根据权利要求116或117所述的方法,

119.根据权利要求116至118中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3独立地选自氢原子、甲基基团、乙基基团、正丙基基团和异丙基基团。

120.根据权利要求116至119中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3均独立地为c1-c6烷基基团。

121.根据权利要求116至120中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,r2和r3中的一个为氢原子,另一个为乙基基团。

122.根据权利要求116至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为羧酸。

123.根据权利要求51至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x为c1-c6烷基酯。

124.根据权利要求116所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯和叔丁酯。

125.根据权利要求116、123或124中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x选自甲酯和乙酯。

126.根据权利要求116至121中任一项所述的方法,其中,对于所述第一化合物,x是选自甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯的甘油酯。

127.根据权利要求116至61中任一项所述的方法,其中,所述第一化合物以其对映体、非对映异构体或其混合物的形式存在。

128.根据权利要求127所述的方法,其中,所述第一化合物以其r形式、s形式或外消旋体形式存在。

129.根据权利要求116所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸(化合物a),或其药学上可接受的盐或酯,并且所述式为:

130.根据权利要求116至129中任一项所述的方法,其中,所述化合物以每剂约5mg至约4g的剂量施用。

131.根据权利要求116至130中任一项所述的方法,其中,所述化合物每天施用一次。

132.根据权利要求116至131中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂选自索马鲁肽、firsocostat和奥贝胆酸(oca)。

133.根据权利要求116至132中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为索马鲁肽。

134.根据权利要求116至132中任一项所述的方法,其中,所述额外的活性剂为firsocostat。

135.根据权利要求116至134中任一项所述的方法,其中,所述方法治疗或逆转脂肪肝病。

136.根据权利要求116至134中任一项所述的方法,其中,所述方法包括预防性治疗脂肪肝病。

137.根据权利要求116至136中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝病(nafld)。

138.根据权利要求116至136中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(ald)。

139.根据权利要求116至138中任一项所述的方法,其中,所述脂肪肝病不伴有炎症反应和细胞损伤。

140.根据权利要求139所述的方法,其中,所述第一化合物为2-(((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基)氧基)丁酸。

141.根据权利要求91至140中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述第一化合物以每天约600mg的剂量施用。

142.根据权利要求91至141中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述化合物以每天约300mg的剂量施用。

143.根据权利要求91至142中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,肝脂肪变性区域减小70-90%。

144.根据权利要求91至143中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,具有脂滴的肝细胞的百分比降低70-90%。

145.根据权利要求91至144中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述nafld活性(nas)评分降低。

146.根据权利要求91至145中任一项所述的联合治疗剂和方法,其中,所述脂肪变性评分降低。


技术总结
本公开提供了一种用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的治疗性和/或预防性治疗的联合治疗剂,其中,该联合治疗剂包含在β‑位掺入氧且具有α‑取代基的不饱和脂肪酸以及至少一种选自胰高血糖素样肽1受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂和法尼醇X受体激动剂的额外的活性剂。

技术研发人员:D·A·弗雷泽
受保护的技术使用者:北海医疗私人有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/15
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