用于治疗癌症的分枝杆菌免疫疗法的制作方法

发明领域本发明涉及癌症治疗领域。具体地，本发明涉及一种通过辅助疗法(包括新辅助、辅助和周边辅助方案和疗法)预防、治疗或抑制对象中肿瘤和/或转移发展的方法。

背景技术：

1、在患有癌症的人中，治疗方案通常包括各种形式的肿瘤学外科干预，化疗，放疗或免疫疗法。在晚期癌症中，由于促炎和抗炎、免疫刺激和免疫抑制信号严格调节的相互作用，抗肿瘤免疫通常是无效的。现在据信免疫系统不断地监测和清除新转化的细胞。因此，作为对免疫压力的反应，癌细胞可能改变其表型，从而逃避攻击(免疫编辑(immunoedit))和上调抑制信号的表达。通过免疫编辑和其他破坏性过程，原发性肿瘤和转移瘤维持了自身的生存。

2、pd-1和共抑制受体，例如细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla-4)、b和t淋巴细胞衰减因子(btla；cd272)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(lag-3；cd223)等，通常被称为检查点调节剂。它们充当分子"收费站(tollbooth)"，允许胞外信息决定是否应该进行细胞周期进程和其他胞内信号传导过程。

3、除了通过t细胞受体(tcr)的特异性抗原识别外，t细胞活化还通过共刺激受体提供的正负信号的平衡进行调节。这些表面蛋白通常是tnf受体或b7超家族的成员。针对活化共刺激分子的激动性抗体和针对负共刺激分子的阻断抗体可增强t细胞刺激以促进肿瘤破坏。

4、已经鉴定出对pd-1具有特异性的两种配体：程序性死亡配体1(pd-l1)，也称为b7-h1或cd274)，以及pd-l2(也称为b7-dc或cd273)。已证实pd-l1和pd-l2在与pd-1结合后下调小鼠和人系统中的t细胞活化(okazaki等,int immunol.,2007；19:813-824)。pd-1与其配体pd-l1和pd-l2的相互作用传递负调节刺激物，从而下调活化的t细胞免疫反应，所述pd-1的配体在抗原呈递细胞(apc)和树突状细胞(dc)表达。pd-1的阻断抑制了这种负信号并增强了t细胞反应。

5、出于多个原因，pd-l1/pd-1信号传导途径是癌症免疫逃避的主要机制。首先，也最重要的是，该途径涉及负调节存在于外周的活化t效应细胞的免疫反应。其次，pd-l1在癌症微环境中上调，而pd-1在活化的肿瘤浸润t细胞也上调，因此可能加剧抑制的恶性循环。第三，该途径通过双向信号传导复杂地涉及先天性和适应性免疫调节。这些因素使pd-1/pd-l1复合物成为癌症可以操纵免疫反应并促进自身进展的中心点。

6、在临床试验中测试的首个免疫检查点抑制剂是伊匹单抗(ipilimumab)(yervoy,百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb))，其是ctla-4mab。抗-ctla-4mab是一种强大的检查点抑制剂，其消除原初细胞和经历抗原的细胞的"刹车"。该疗法增强cd8+t细胞的抗肿瘤功能，增加cd8+t细胞与foxp3+t调节性细胞的比率，并抑制t调节性细胞的抑制功能。抗-ctla-4mab疗法的主要缺点是产生自身免疫毒性。

7、已将tim-3确定为由耗竭的cd8+t细胞表达的另一种重要的抑制性受体。在小鼠癌症模型中，已表明功能失调最多的肿瘤浸润cd8+t细胞实际上共表达pd-1和tim-3。

8、lag-3是另一种最近发现的抑制性受体，其限制效应t细胞功能并增强t调节性细胞的抑制活性。最近发现，小鼠中的肿瘤浸润性t细胞广泛地共表达pd-1和lag-3，并且联合阻断pd-1和lag-3在小鼠癌症模型中引发有效的协同抗肿瘤免疫反应。

9、免疫检查点抑制剂疗法在黑色素瘤中尤其成功，目前批准的治疗方法包括抗pd-1(纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))，抗ctla-4(伊匹单抗)，和联合抗pd-1/ctla-4方案(纳武单抗-伊匹单抗)。接受伊匹单抗(抗ctla-4)治疗的黑色素瘤患者的长期生存数据表明，20％的患者在开始治疗后5-10年显示出持续的持久疾病控制或反应。接受派姆单抗(抗-pd-1)治疗的黑色素瘤患者的反应率在3年时为33％，并且70-80％最初应答的患者维持临床反应。

10、然而，尽管免疫疗法以及通过手术干预管理癌症不断发展，许多对象仍然面临极差的预后。例如，具有微卫星不稳定性(msi)的错配修复缺陷型(dmmr)癌症仍然存在问题，并且由于较高比例的甲基化hmlh1基因启动子，在老年患者中尤其普遍。鉴于新诊断为结直肠癌的患者的中位年龄大于70岁，此类dmmr癌症也是典型的结直肠癌。在德国colopredict登记册中，dmmr肿瘤在ii期和iii期结直肠癌中的比例分别高达25％和20％。目前，iii期结直肠癌的标准治疗是奥沙利铂(oxaliplatin)和基于氟嘧啶的辅助化疗。然而，对于许多患者，包括75岁以上的患者，一些指南并不推荐奥沙利铂，并且由于老年患者中潜在的合并症，奥沙利铂通常是不可行的(nitsche等，2017，gastrointest tumours4(1-2)：11-19)。未接受基于奥沙利铂的辅助化疗的iii期结直肠癌患者的复发率相对较高，3年无疾病生存率和5年总生存率分别仅为60％和67％(gill等，2014，indian j med paediatr oncol.35(3):197-202)。

11、因此，需要其他治疗选项，以改善不适格基于奥沙利铂辅助化疗的iii期dmmr结直肠癌患者的不良预后，以及患有其他难以治疗和/或高复发率癌症的患者的预后。

12、因此，本发明的目的是提供用于治疗经历肿瘤切除手术或检查点抑制剂疗法的患者中癌症的疗法。这种疗法包括非活分枝杆菌(mycobacterium)，将其用作新辅助、周边辅助或辅助试剂或疗法，并以最大化手术或检查点抑制剂疗法的效力为目的。

技术实现思路

1、本发明提供了用于治疗、减少、抑制、控制和/或预防患者中癌症和/或转移建立的有效方法，所述患者已经接受或拟待接受肿瘤切除手术和一种或多种其他抗癌治疗或药剂(优选检查点抑制剂疗法)的给予，所述方法通过在所述手术或检查点免疫疗法之后和/或之前给予免疫调节剂，所述免疫调节剂包括非致病性非活分枝杆菌。

2、因此，在本发明的第一方面，提供了用于辅助、新辅助或周边辅助治疗、减少、抑制或控制患者中癌症(包括原发性肿瘤)的免疫调节剂，所述患者已经接受或拟待接受肿瘤切除手术和一种或多种其他抗癌治疗或药剂(优选检查点抑制剂疗法)的给予，其中所述免疫调节剂包括非致病性非活分枝杆菌，任选地，其中所述患者在远离原发性肿瘤的任何器官中并未出现转移。

3、在本发明的第二方面，提供治疗或控制患者中癌症(包括原发性肿瘤)的方法，所述患者在已经接受或拟待接受肿瘤切除手术，其中所述方法包括同时、分开或依次给予对象(i)非致病性非活分枝杆菌，(ii)肿瘤切除手术，和(iii)一种或多种其他抗癌治疗或药剂，其中相对于非致病性非活分枝杆菌、一种或多种其他抗癌治疗或药剂或肿瘤切除手术的单独给予，所述方法增强治疗功效。