可治疗疼痛的药物组合及其应用的制作方法

本发明涉及治疗疼痛的药物，尤其涉及一种可治疗疼痛的药物组合及其应用。

背景技术：

1、疼痛是人体一种复杂的生理、心理反应，人的生老病死过程中均伴随着“疼痛”的存在，疼痛困扰着全球约10–20％的成年人，给整个社会造成了严重的经济负担，因此疼痛的治疗与管理是与人类生活息息相关的世界级公众健康问题。

2、国际疼痛学会从发病机理角度，将疼痛分为伤害性、炎症性、神经性和功能障碍性(nociplastic)疼痛四类，但临床上的疼痛疾病常由多种疼痛机理混合导致，如神经病理性疼痛往往与神经炎症密不可分。当前临床上使用的镇痛药物主要包括阿片类药物、非甾体抗炎药(nsaids)、钙离子通道抑制剂、抗抑郁药等，但其使用均含有不同的局限之处。且对于复杂性疼痛，使用单一镇痛药的镇痛应答率仅有40–60％。鉴于作用于单一镇痛靶点药物的不足，临床上多推荐多模式镇痛方案，目前临床对非阿片类、多重机理的强效镇痛药具有迫切的市场需求。

3、电压门控钙离子通道抑制剂是治疗神经病理性疼痛的有效药物，如加巴喷丁对治疗疼痛性糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛的有效性已被证明，而普瑞巴林与其作用机制相同，但与电压门控钙离子通道α2δ亚单位的结合的效能更强，已被批准用于治疗糖尿病周围神经病变。普瑞巴林(pregabalin,pgb)目前已被多个国际指南推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物，在临床上被广泛应用于糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后神经痛等疾病的治疗。

4、吲哚美辛(indomethacin,in)又名消炎痛，系人工合成吲哚乙酸衍生物，属非甾体类抗炎药。非甾体抗炎药共同的结构特征是不含类固醇所有的甾体环，且通过作用于环氧酶(cox-1,cox-2)抑制前列腺素类物质而发挥其抗炎作用。吲哚美辛具有抗炎、镇痛解热、抑制白细胞趋化因子、拮抗致炎因子、减轻免疫反应的作用。近年来在临床上主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎等疾病，另外在治疗泌尿生殖系统疾病，消化系统疾病，神经系统疾病，眼科疾病等方面也有拓展应用。

5、美洛昔康(meloxicam,mel)是一种新型的酸性烯醇酰胺类非甾体抗炎药，作为一种环氧合酶-2(cox-2)抑制剂，相较于其它非选择性环氧合酶抑制剂，美洛昔康引起的胃肠等不良反应较少。此外，美洛昔康被用于大量的疼痛病症，临床前研究已经证明它在减少神经性疼痛模型的痛觉方面是有用的。

6、鉴于作用于单一镇痛靶点药物的不足，目前临床上多推荐多模式镇痛方案，即将多种不同作用机制的镇痛药物和方法联合应用，使其发挥最佳的协同镇痛效应，是减少单种药物或方法引起的不良反应发生的有效镇痛策略。而药物协同作用的评估通常是通过实验来进行的，等辐射分析法是评价药物之间药理相互作用的金标准。该方法核心准则是选择一个效应水平，并通过实验确定了单独使用药物a、单独使用药物b以及产生这种效果的组合(a,b)的剂量，产生相同效果的剂量所连接的线称为等效线，而联合后的药物作用可以a/a+b/b＝γ来表示，当γ＝1时，则药物之间的相互作用是相加；当γ<1时，则药物之间的相互作用是协同；当γ>1时，则药物之间的相互作用是拮抗。具体地讲，zt＝a+b，a＝pazt，b＝pbzt，z_t＝γa/(〖(p〗_a+rp_b))，r＝a/b，z_add＝a/(〖(p〗_a+rp_b))，故z_t＝γz_add(zadd,additive total for a specified effect；zt,total dose for a specifiedeffect)。

7、目前，治疗疼痛的药物较多，但由于不良反应和成瘾性等问题，使得在临床应用中存在着许多缺陷和不足，未能很好的满足临床需求；本发明针对吲哚美辛、美洛昔康和普瑞巴林的药理表现，采用大量试验进行筛选组合和剂量，探索出了两种起效快、镇痛作用强而持久，避免或降低不良反应的联合药物及其剂量组合。因此本发明创造为临床提供了新的用药组合选择，具有重大意义。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可治疗疼痛的药物组合及其应用，通过联合用药，在治疗紫杉醇诱导的神经病理性疼痛具有显著的镇痛协同效果，镇痛作用强而持久，稳定性高，能避免或降低药物毒副作用、依赖性等不良反应。

2、为实现上述发明目的，本发明提供了一种可治疗疼痛的药物组合，所述药物组合包含镇痛有效量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物选自抗炎药或其可药用的盐中的一种或多种；所述第二化合物为钙离子通道抑制剂；。

3、作为本发明的进一步改进，其中所述抗炎药选自吲哚美辛或美洛昔康中的一种或两种；所述钙离子通道抑制剂为普瑞巴林；优选地，所述药物组合还包括一种或多种药学上可接受的载体；优选地，该药物组合包括两种组合类型，分别是吲哚美辛和普瑞巴林以及美洛昔康和普瑞巴林。

4、一种可治疗疼痛的药物组合物的制备方法，将以上任一项所述的可治疗疼痛的药物组合制成口服药剂或注射药剂。

5、作为本发明的进一步改进，所述注射药剂包括肌内、静脉、腹膜内或肠胃外注射药剂；所述制备方法包括向患者口服、肌内、静脉、腹膜内或肠胃外给予镇痛有效量的权利要求1-2中任一项所述的药物组合。

6、作为本发明的进一步改进，向所述患者给予吲哚美辛的剂量为0.5-50mg/kg；美洛昔康的剂量为0.5-50mg/kg；普瑞巴林的剂量为0.6-60mg/kg。

7、作为本发明的进一步改进，所述患者选自人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人灵长类动物。

8、一种以上任一项所述的药物组合或以上任一项所述的制备方法得到的药物组合物的应用，用于预防和/或治疗由不同组织损伤或神经病理性病因引起的疼痛的药物的制备。

9、作为本发明的进一步改进，所述疼痛包括紫杉醇诱导的神经病理性疼痛和角叉菜胶诱导的炎性疼痛。

10、作为本发明的进一步改进，当所述疼痛为紫杉醇诱导的神经病理性疼痛时，所述药物组合为吲哚美辛和普瑞巴林；所述吲哚美辛与普瑞巴林的重量比为1：0.2-150，优选为1：0.5-10；

11、或者，所述药物组合为美洛昔康和普瑞巴林；所述美洛昔康与普瑞巴林的重量比为1：0.2-200，优选为1：0.3-10。

12、作为本发明的进一步改进，当所述疼痛为角叉菜胶诱导的炎性疼痛时，所述药物组合为吲哚美辛和普瑞巴林；所述吲哚美辛与普瑞巴林的重量比为1：0.1-100，优选为1：0.5-5。

13、或者，所述药物组合为美洛昔康和普瑞巴林；所述美洛昔康与普瑞巴林的重量比为1：0.1-100，优选为1：0.2-2。

14、本发明的有益效果是：

15、1.本发明提供的可治疗疼痛的药物组合，分别是吲哚美辛和普瑞巴林、美洛昔康和普瑞巴林；二种组合的联合用药方式在治疗紫杉醇诱导的神经病理性疼痛具有显著的镇痛协同效果，镇痛作用强而持久，稳定性高，能避免或降低药物毒副作用、依赖性等不良反应。

16、2.本发明通过评价药物相互作用的“黄金标准”—等辐射分析法，在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛中证明了吲哚美辛和普瑞巴林、美洛昔康和普瑞巴林二种联合用药组合类型具备协同增效作用，与单独用药相比，用药剂量降低，具有更好地治疗神经病理性疼痛的应用潜力，效果优于单独用药，具有良好的临床应用价值和应用前景。