包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的方法，还涉及治疗该精神疾病所用的组合物。特别地，所述精神疾病是各种抑郁症。特别地，本发明治疗精神疾病的方法所用的活性药物为阿米替林或其药用盐。由于活性药物阿米替林具有较强的镇静作用，其可以特别地用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。本发明涉及的组合物呈现如本发明所述优良效果，因此确信其用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。


背景技术：

2.目前，抑郁症(depression)是一种最常见的心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型，据信全球有3.22亿人患有不同程度的抑郁症。
3.迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
4.抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，抑郁症的临床表现主要有：心境低落，主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观；思维迟缓，患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞；意志活动减退，患者意志活动呈显著持久的抑制；认知功能损害，主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后；躯体症状，主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛。
5.抑郁症的诊断主要应根据病史、临床症状、病程及体格检查和实验室检查，典型病例诊断一般不困难。国际上通用的诊断标准一般有icd-10和dsm-iv。国内主要采用icd-10，是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症，不包括双相抑郁。患者通常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。
6.抑郁发作的治疗要达到三个目标：
①
提高临床治愈率，最大限度减少病残率，关键在于彻底消除临床症状；
②
提高生存质量；
③
预防复发。抑郁症的治疗原则主要包括：
①
个体化治疗；
②
剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性；
③
足量足疗程治疗；
④
尽可能单一用药，如疗效不佳可考虑转换治疗、增效治疗或联合治疗，但需要注意药物相互作用；
⑤
治疗前知情告知；
⑥
治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理；
⑦
可联合心理治疗增加疗效；
⑧
积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
7.药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等。
8.盐酸阿米替林，amitriptyline hydrochloride，分子式c20h23n
·
hcl，分子量313.87，化学名：n,n-二甲基-3-[10,11-二氢-5h-二苯并(a,d)环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺盐酸盐，其化学结构式为：
[0009][0010]
盐酸阿米替林是目前用于原发性失眠的抗抑郁药物之一，属于三环类抗抑郁药，主要通过阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收而发挥作用，也可阻断乙酰胆碱和组胺等神经递质。盐酸阿米替林用于治疗各种抑郁症，其镇静作用较强，临床适应症主要是用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。此外，盐酸阿米替林在儿科治疗中还可用于治疗儿童多动症。临床使用方法是，成人常用量开始一次25mg，一日2～3次，然后根据病情和耐受情况逐渐增至一日150～250mg，一日3次，高量一日不超过300mg，维持量一日50～150mg。
[0011]
目前，盐酸阿米替林的剂型主要是片剂，cn109157525a(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)公开了一种盐酸阿米替林片剂，包括以下各组分及其重量百分含量：盐酸阿米替林35-40％，玉米淀粉25-30％，糊精5-8％，预胶化淀粉5-8％，磷酸氢钙8-10％，蔗糖6-8％，羟丙基甲基纤维素0.5-1％，低取代羟丙基纤维素1-3％，二氧化硅1-3％，砂仁粉0.5-2％，羧甲淀粉钠0.5-1％，硬脂酸镁0.5-1％，包衣预混料1-2％。
[0012]
该片剂的典型制法是：1)按比例称取原料，将盐酸阿米替林、玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、羟丙基甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，然后粉碎，过100目筛，得到混合料；2)往混合料中加入二氧化硅和砂仁粉，混合均匀后放入制粒机中，沸腾混合5分钟，然后喷入占混合料总质量20％的无水乙醇，喷完后开蒸汽干燥，控制进风温度100℃，控制出风温度40℃，干燥10分钟，所得颗粒水分含量1-2％；3)往干燥后的颗粒中依次加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用10目筛的整粒机进行整粒，放入提升式料斗混合机，转速10转/分钟，混合15分钟，混匀后用压片机进行压片，得到盐酸阿米替林素片；将欧巴代胃溶性包衣粉和矫味剂加水溶解得到质量浓度为5-10％的包衣液，在高效包衣机中对盐酸阿米替林素片进行包衣，得盐酸阿米替林片剂。
[0013]
然而，本领域技术人员仍然期待有新的方法用于治疗精神疾病，或者为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的在于提供一种用于治疗精神疾病新方法，或者本发明的目的在于为
实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，或者本发明的目的在于提供一种新的以盐酸阿米替林为活性成分的药物组合物。已经出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的包含盐酸阿米替林的药物组合物呈现一个或者多个方面的优良效果，本发明基于此类发现而得以完成。
[0015]
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包含：
[0016]
盐酸阿米替林25重量份，
[0017]
山嵛酸甘油酯8～12重量份，
[0018]
精氨酸4～6重量份，
[0019]
固体药用辅料0～200重量份例如0～150重量份例如0～100重量份。
[0020]
根据本发明第一方面的药物组合物，其为固体形式的制剂。
[0021]
根据本发明第一方面的药物组合物，其为片剂形式的制剂。
[0022]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述固体药用辅料包括选自下列的一类或者多类：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。这些固体药用辅料是固体制剂常用的辅料，它们的选择、添加量、添加方式是制剂领域技术人员公知的。例如，稀释剂以将固体制剂尤其是片剂制成适合口服给药的适宜大小或体积，典型的稀释剂例如但不限于玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖。例如，当制成片剂时，添加适量崩解剂是有益的，崩解剂的添加量通常为1～10％，例如2～8％，典型的崩解剂例如但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠等。例如，当所述组合物制成颗粒甚至将颗粒进一步制成片剂时添加适量粘合剂是有益的，添加量可以为0～10％，例如0～8％，典型的粘合剂例如但不限于羟丙基甲基纤维素，或者可以不加粘合剂而改用润湿剂例如水、乙醇或乙醇溶液将物料润湿而自身产生粘性以将物料制成颗粒，这些润湿剂在本发明最终制成的药物组合物中被除去(残余微量或药剂学可接受量的润湿剂是不可避免)，这些润湿剂尤其可以使物料中粘合性高但未配制成粘合剂溶液的辅料例如上述羟丙基甲基纤维素促使总体物料粘性增强。例如，为有助于颗粒状态的固体制剂的加工，通过添加助流剂以提高颗粒流动性是有益的，助流剂的量通常为颗粒物料的0～5％，例如0.5～4％，典型的助流剂例如但不限于二氧化硅。对于片剂而言，避免物料粘冲，添加润滑剂是有益的，润滑剂的添加量通常为终混物料的0～5％，例如0.5～3％，典型的润滑剂例如但不限于硬脂酸镁。
[0023]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是通过如下工艺制备得到的：
[0024]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(可通过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(例如可通过80目)；和，任选的，
[0025]
(2)将步骤(1)所得粉末状药物组合物与固体药用辅料混合制成固体药物制剂。
[0026]
已经出人意料地发现，通过上述工艺使活性药物与精氨酸和山嵛酸甘油酯混合所得组合物呈现生物利用率提高的效果。
[0027]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述固体药用辅料包括：
[0028]
稀释剂：玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、
[0029]
粘合剂：羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)、
[0030]
崩解剂：低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠(例如速崩王)、
[0031]
助流剂：二氧化硅、
[0032]
润滑剂：硬脂酸镁。
[0033]
根据本发明第一方面的药物组合物，以每25重量份盐酸阿米替林计，所述固体药用辅料包括：
[0034]
玉米淀粉15～25重量份例如21重量份、糊精4～7重量份例如5.7重量份、预胶化淀粉2～5重量份例如3.6重量份、磷酸氢钙4～7重量份例如5.7重量份、蔗糖3～6重量份例如4.3重量份、
[0035]
羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0036]
低取代羟丙纤维素1～2重量份例如1.4重量份、羧甲淀粉钠(例如速崩王)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0037]
二氧化硅0.5～1重量份例如0.7重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份例如0.7重量份。
[0038]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是片剂的固体药物制剂的形式。
[0039]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是片剂的固体药物制剂的形式，其中将步骤(1)所得粉末状药物组合物与固体药用辅料混合制成固体药物制剂的步骤(2)包括如下步骤：
[0040]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0041]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(例如玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如低取代羟丙纤维素)、助流剂(例如二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0042]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量15～25％例如20％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0043]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(例如羧甲淀粉钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁)，混合，整粒(例如用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0044]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中呈片剂形式的固体药物制剂还进一步被包衣。
[0045]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述包衣为胃溶型包衣材料。在一个实施方案中，该包衣材料重量是片芯重量的1～4％，例如1～3％。
[0046]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是包衣片剂，其物料配方如下：
[0047]
盐酸阿米替林25重量份，
[0048]
山嵛酸甘油酯8～12重量份，
[0049]
精氨酸4～6重量份；
[0050]
下述固体药用辅料：
[0051]
玉米淀粉15～25重量份例如21重量份、
[0052]
糊精4～7重量份例如5.7重量份、
[0053]
预胶化淀粉2～5重量份例如3.6重量份、
[0054]
磷酸氢钙4～7重量份例如5.7重量份、
[0055]
蔗糖3～6重量份例如4.3重量份、
[0056]
羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0057]
低取代羟丙纤维素1～2重量份例如1.4重量份、
[0058]
羧甲淀粉钠(例如速崩王)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0059]
二氧化硅0.5～1重量份例如0.7重量份、
[0060]
硬脂酸镁0.5～1重量份例如0.7重量份、
[0061]
包衣材料其是片芯重量的1～4％例如1～3％。
[0062]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是包衣片剂，其制法包括如下步骤：
[0063]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(可通过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(例如可通过80目)；
[0064]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0065]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(例如玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如低取代羟丙纤维素)、助流剂(例如二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0066]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量15～25％例如20％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0067]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(例如羧甲淀粉钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁)，混合，整粒(例如用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0068]
(3)将步骤(2d)所得片剂为片芯进行片剂包衣，制得包衣片。
[0069]
进一步的，本发明第二方面提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含：
[0070]
盐酸阿米替林25重量份，
[0071]
山嵛酸甘油酯8～12重量份，
[0072]
精氨酸4～6重量份，
[0073]
固体药用辅料0～200重量份例如0～150重量份例如0～100重量份；该方法包括如下步骤：
[0074]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(可通过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(例如可通过80目)；和，任选的，
[0075]
(2)将步骤(1)所得粉末状药物组合物与固体药用辅料混合制成固体药物制剂。
[0076]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物为固体形式的制剂。
[0077]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物为片剂形式的制剂。
[0078]
根据本发明第二方面的方法，其中所述固体药用辅料包括选自下列的一类或者多类：稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。这些固体药用辅料是固体制剂常用的辅料，它们的选择、添加量、添加方式是制剂领域技术人员公知的。例如，稀释剂以将固体制剂尤其是片剂制成适合口服给药的适宜大小或体积，典型的稀释剂例如但不限于玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖。例如，当制成片剂时，添加适量崩解剂是有益的，崩解剂的添加量通常为1～10％，例如2～8％，典型的崩解剂例如但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠等。例如，当所述组合物制成颗粒甚至将颗粒进一步制成片剂时添加适量粘合剂是有益的，添加量可以为0～10％，例如0～8％，典型的粘合剂例如但不限于羟丙基甲基纤维素，或者可以不加粘合剂而改用润湿剂例如水、乙醇或乙醇溶液将物料润湿而自身产生粘
性以将物料制成颗粒，这些润湿剂在本发明最终制成的药物组合物中被除去(残余微量或药剂学可接受量的润湿剂是不可避免)，这些润湿剂尤其可以使物料中粘合性高但未配制成粘合剂溶液的辅料例如上述羟丙基甲基纤维素促使总体物料粘性增强。例如，为有助于颗粒状态的固体制剂的加工，通过添加助流剂以提高颗粒流动性是有益的，助流剂的量通常为颗粒物料的0～5％，例如0.5～4％，典型的助流剂例如但不限于二氧化硅。对于片剂而言，避免物料粘冲，添加润滑剂是有益的，润滑剂的添加量通常为终混物料的0～5％，例如0.5～3％，典型的润滑剂例如但不限于硬脂酸镁。
[0079]
根据本发明第二方面的方法，其中所述固体药用辅料包括：
[0080]
稀释剂：玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、
[0081]
粘合剂：羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)、
[0082]
崩解剂：低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠(例如速崩王)、
[0083]
助流剂：二氧化硅、
[0084]
润滑剂：硬脂酸镁。
[0085]
根据本发明第二方面的方法，以每25重量份盐酸阿米替林计，所述固体药用辅料包括：
[0086]
玉米淀粉15～25重量份例如21重量份、糊精4～7重量份例如5.7重量份、预胶化淀粉2～5重量份例如3.6重量份、磷酸氢钙4～7重量份例如5.7重量份、蔗糖3～6重量份例如4.3重量份、
[0087]
羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0088]
低取代羟丙纤维素1～2重量份例如1.4重量份、羧甲淀粉钠(例如速崩王)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0089]
二氧化硅0.5～1重量份例如0.7重量份、硬脂酸镁0.5～1重量份例如0.7重量份。
[0090]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是片剂的固体药物制剂的形式。
[0091]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是片剂的固体药物制剂的形式，其中将步骤(1)所得粉末状药物组合物与固体药用辅料混合制成固体药物制剂的步骤(2)包括如下步骤：
[0092]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0093]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(例如玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如低取代羟丙纤维素)、助流剂(例如二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0094]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量15～25％例如20％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0095]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(例如羧甲淀粉钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁)，混合，整粒(例如用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0096]
根据本发明第二方面的方法，其中呈片剂形式的固体药物制剂还进一步被包衣。
[0097]
根据本发明第二方面的方法，其中所述包衣为胃溶型包衣材料。在一个实施方案中，该包衣材料重量是片芯重量的1～4％，例如1～3％。
[0098]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是包衣片剂，其物料配方如下：
[0099]
盐酸阿米替林25重量份，
[0100]
山嵛酸甘油酯8～12重量份，
[0101]
精氨酸4～6重量份；
[0102]
下述固体药用辅料：
[0103]
玉米淀粉15～25重量份例如21重量份、
[0104]
糊精4～7重量份例如5.7重量份、
[0105]
预胶化淀粉2～5重量份例如3.6重量份、
[0106]
磷酸氢钙4～7重量份例如5.7重量份、
[0107]
蔗糖3～6重量份例如4.3重量份、
[0108]
羟丙基甲基纤维素(例如60rt50型)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0109]
低取代羟丙纤维素1～2重量份例如1.4重量份、
[0110]
羧甲淀粉钠(例如速崩王)0.2～0.5重量份例如0.36重量份、
[0111]
二氧化硅0.5～1重量份例如0.7重量份、
[0112]
硬脂酸镁0.5～1重量份例如0.7重量份、
[0113]
包衣材料其是片芯重量的1～4％例如1～3％。
[0114]
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
[0115]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(可通过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(例如可通过80目)；
[0116]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0117]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(例如玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如低取代羟丙纤维素)、助流剂(例如二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0118]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量15～25％例如20％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0119]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(例如羧甲淀粉钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁)，混合，整粒(例如用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0120]
(3)将步骤(2d)所得片剂为片芯进行片剂包衣，制得包衣片。
[0121]
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所术药物组合物或者本发明第二方面任一实施方案所述方法制备的药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途。
[0122]
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病是抑郁症。
[0123]
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
[0124]
进一步的，本发明第四方面提供了治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所术药物组合物或者本发明第二方面任一实施方案所述方法制备的药物组合物。
[0125]
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病是抑郁症。
[0126]
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
[0127]
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0128]
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0129]
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0130]
盐酸阿米替林一种具有镇静作用的抗抑郁药。在人类中的作用机制尚未明确。它不是单胺氧化酶抑制剂，且并非主要通过刺激中枢神经系统来发挥作用。阿米替林在肾上腺素能和血清素神经元中能抑制负责摄取去甲肾上腺素和血清素的膜泵机制。在药理学上，这种作用可以增强或延长神经元活性，因为这些生物胺的再摄取在终止传递活动中具有生理学重要性。一些人认为，这种干扰去甲肾上腺素和/或血清素的再摄取是构成阿米替林抗抑郁活性的基础。
[0131]
盐酸阿米替林在三环类抗抑郁药中镇静效应最强的一种，对抑郁患者可使情绪明显改善，适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。盐酸阿米替林的抗抑郁作用可使各类抑郁症病人情绪提高，对其思考缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状有所改善。一般用药7～10日可产生明显疗效。盐酸阿米替林具有较强的镇静、催眠作用。盐酸阿米替林适用于各类型抑郁症，如内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症等。对兼有焦虑和抑郁症状的病人，疗效优于丙咪嗪。此外，盐酸阿米替林对功能性遗尿有一定疗效。
[0132]
此外，有研究发现，被广泛用作抗抑郁药物和止痛剂的阿米替林可直接刺激脑部神经细胞生长，从而促进大脑发育。实验表明，阿米替林能直接促进大脑中“神经生长因子”的发展，维持神经细胞中的含氧量和葡萄糖含量，从而激发神经细胞向外伸展神经突，以连结其他神经细胞。另外，阿米替林还能抑制神经毒素红藻氨酸的产生。这显示了它不同于很多抗抑郁药物的药效机制。阿米替林是一种三环类抗抑郁剂，目前被广泛用于治疗偏头痛和由糖尿病引发的神经性疾病。
[0133]
本发明人已经发现，通过使用本发明方法制备的药物组合物呈现优良的效果。
附图说明
[0134]
图1：空白血浆加阿米替林和内标物两种对照品的色谱图(t＝7.907min为阿米替林峰，t＝10.034min为氯米帕明峰)。
具体实施方式
[0135]
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下
可对以下实施例做出常规变化和修改。
[0136]
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0137]
在以下制备组合物时，若使用重量份为单位表示投料比例时，则每批投料以活性成分计不少于250克。在本发明制备片剂的各种实例中，若未另外说明，压片时以每片包含25mg盐酸阿米替林的规格压制。
[0138]
实施例1：制备药物组合物
[0139]
处方：
[0140]
盐酸阿米替林25重量份、
[0141]
山嵛酸甘油酯10重量份、
[0142]
精氨酸5重量份，
[0143]
固体药用辅料：
[0144]
玉米淀粉21重量份、
[0145]
糊精5.7重量份、
[0146]
预胶化淀粉3.6重量份、
[0147]
磷酸氢钙5.7重量份、
[0148]
蔗糖4.3重量份、
[0149]
羟丙基甲基纤维素(60rt50型)0.36重量份、
[0150]
低取代羟丙纤维素1.4重量份、
[0151]
羧甲淀粉钠(速崩王)0.36重量份、
[0152]
二氧化硅0.7重量份、
[0153]
硬脂酸镁0.7重量份，
[0154]
包衣材料：
[0155]
欧巴代胃溶性包衣预混料，其是片芯重量的2％。
[0156]
制法：
[0157]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(过80目)；
[0158]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0159]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(低取代羟丙纤维素)、助流剂(二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0160]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量20％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0161]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(羧甲淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁)，混合，整粒(用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0162]
(3)将步骤(2d)所得片剂为片芯进行片剂包衣，制得包衣片。
[0163]
各步骤参数参考cn109157525a(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)之实施例1，例如：沸腾制粒机为常州力马干燥工程有限公司产，润滑剂喷完后开蒸汽干燥，控制进风温度100℃，控制出风温度40℃，干燥10分钟即可使所得颗粒水分含量除至1-2％；所用整粒机为湖南中诚制药机械厂的yk-160整粒机；所用压片机为广州晨雕机械设备有限公司的zp-5b/9b/7b压片机，保持片剂硬度在在5～6kg范围内；欧巴代胃溶性包衣粉加水混悬至浓度为5-10％的包衣液，在高效包衣机中对盐酸阿米替林素片进行包衣，喷包衣液时锅转速5转/分，进风温度80℃，出风温度55℃。尽管片剂的制备工艺是本领域公知的，然而本发明其它制备组合物的实例的具体工艺中，若未特别说明，工艺参数亦与上述参数相同。
[0164]
实施例2：制备药物组合物
[0165]
处方：
[0166]
盐酸阿米替林25重量份、
[0167]
山嵛酸甘油酯12重量份、
[0168]
精氨酸4重量份，
[0169]
固体药用辅料：
[0170]
玉米淀粉15重量份、
[0171]
糊精7重量份、
[0172]
预胶化淀粉2重量份、
[0173]
磷酸氢钙7重量份、
[0174]
蔗糖3重量份、
[0175]
羟丙基甲基纤维素(60rt50型)0.5重量份、
[0176]
低取代羟丙纤维素1重量份、
[0177]
羧甲淀粉钠(速崩王)0.5重量份、
[0178]
二氧化硅0.5重量份、
[0179]
硬脂酸镁1重量份，
[0180]
包衣材料：
[0181]
欧巴代胃溶性包衣预混料，其是片芯重量的1％。
[0182]
制法：
[0183]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(过80目)；
[0184]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0185]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(低取代羟丙纤维素)、助流剂(二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0186]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量15％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0187]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(羧甲淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁)，混合，整粒(用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合
物。
[0188]
(3)将步骤(2d)所得片剂为片芯进行片剂包衣，制得包衣片。
[0189]
实施例3：制备药物组合物
[0190]
处方：
[0191]
盐酸阿米替林25重量份、
[0192]
山嵛酸甘油酯8重量份、
[0193]
精氨酸6重量份，
[0194]
固体药用辅料：
[0195]
玉米淀粉25重量份、
[0196]
糊精4重量份、
[0197]
预胶化淀粉5重量份、
[0198]
磷酸氢钙4重量份、
[0199]
蔗糖6重量份、
[0200]
羟丙基甲基纤维素(60rt50型)0.2重量份、
[0201]
低取代羟丙纤维素2重量份、
[0202]
羧甲淀粉钠(速崩王)0.2重量份、
[0203]
二氧化硅1重量份、
[0204]
硬脂酸镁0.5重量份，
[0205]
包衣材料：
[0206]
欧巴代胃溶性包衣预混料，其是片芯重量的3％。
[0207]
制法：
[0208]
(1)使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，使此混合粉末与粉末状山嵛酸甘油酯(过60目)混合均匀，接着在搅拌状态下加热混合容器至85℃，保温搅拌25～30min，室温放冷，即得粉末状药物组合物(过80目)；
[0209]
(2a)将各固体药用辅料粉碎成可通过100目筛的粉末；
[0210]
(2b)使步骤(1)所得粉末状药物组合物与稀释剂(玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖)、粘合剂(羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(低取代羟丙纤维素)、助流剂(二氧化硅)混合均匀，得到混合料；
[0211]
(2c)使上述混合料置沸腾式制粒机中混合5分钟，然后喷入占混合料总重量25％的无水乙醇，喷完后沸腾干燥，直至颗粒水分含量为1～2％；
[0212]
(2d)向上述干燥颗粒中加入崩解剂(羧甲淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁)，混合，整粒(用10目筛)，得终混颗粒，用压片机将该终混颗粒压制成片剂，即得呈片剂型的药物组合物。
[0213]
(3)将步骤(2d)所得片剂为片芯进行片剂包衣，制得包衣片。
[0214]
实施例11：制备药物组合物
[0215]
参照实施例1配方和制法，不同的仅是未添加精氨酸。
[0216]
实施例12：制备药物组合物
[0217]
参照实施例1配方和制法，不同的仅是未添加山嵛酸甘油酯且步骤(1)改为：使盐酸阿米替林和精氨酸混合，接着粉碎成可通过120目的粉末，即得粉末状药物组合物。
[0218]
实施例13：制备药物组合物
[0219]
参照实施例1配方和制法，不同的仅是未添加精氨酸且未添加山嵛酸甘油酯且步骤(1)改为：使盐酸阿米替林粉碎成可通过120目的粉末，即得(其本质是原料药，并用于步骤(2b)中与稀释剂等进行混合)。本实施例13除了未加砂仁粉外，处方与cn109157525a(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)之实施例1基本相同，制备工艺无本质区别。
[0220]
试验例1：阿米替林药动学研究
[0221]
本试验例参考沈沅文献(沈沅，等，反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中阿米替林的浓度，中南药学，2009，7(2)：88)等，对本发明制备的组合物进行药动学研究。
[0222]
1.材料
[0223]
高效液相色谱仪系统：agilent1260单元泵(c02-0312)、waters e2695四元泵(c02-0319)、agilent1260-2489uv/vis检测器、agilent openlab empower 3工作站；其余仪器设备均是市售购得的常规仪器设备。
[0224]
盐酸阿米替林对照品(本技术人检验部门提供，批号200603，含量》98％)，内标盐酸氯米帕明(本技术人检验部门提供，批号200816，含量》98％)，乙腈等试剂为色谱纯，三乙胺等试剂为分析纯；实验用水为双蒸水。
[0225]
雄性sd大鼠，体重180～200g，湖南中医药大学提供，syxk(湘)2019-0009。
[0226]
2.色谱条件
[0227]
c18色谱柱(inspire，4.6
×
250mm，5μm)，c18保护柱(phenomene x)，
[0228]
流动相：乙腈-0.03mol/ml醋酸铵缓冲液(醋酸和/或三乙胺调至ph＝5.0)(40：60)，
[0229]
流速：1.0ml/min，
[0230]
检测波长：240nm，
[0231]
柱温：40℃。
[0232]
进样量：20μl。
[0233]
3.方法学考察
[0234]
3.1.对照品溶液的配制
[0235]
精密称取盐酸阿米替林对照品20.0mg、用乙腈配制成浓度为200μg/ml的对照品储备液，再用流动相稀释，配成浓度分别为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0μg/ml的对照品系列工作液，4℃保存。
[0236]
3.2.内标溶液
[0237]
精密称取盐酸氯米帕明对照品15mg。用甲醇配制成浓度为150μg/ml的内标储备液，再将此储备液用水稀释成浓度为15μg/ml的内标溶液，4℃保存。
[0238]
3.3.血浆样品处理
[0239]
取200μl大鼠空白血浆或者含药血浆置于10ml离心管中，精密加入50μl内标盐酸氯米帕明溶液，涡旋30s，加入0.5mol/l氢氧化钠50μl，涡旋30s，加入2ml叔丁基甲醚，涡旋1min，3000r/min离心5min，取上层有机相，40℃水浴氮气吹干，残渣用100μl流动相溶解，进样检测。
[0240]
3.4.标准曲线制备
[0241]
取180μl大鼠空白血浆，精密加入盐酸阿米替林对照品系列工作液20μl，使血浆药
物浓度分别为0.05、0.10、0.25、0.50、1.0、2.5、5.0μg/ml。再于各管中精密加入50μl内标盐酸氯米帕明溶液，按上述血浆样品处理方法处理，进样检测。以盐酸阿米替林与内标物的峰面积比a为纵坐标，待测物的浓度c(μg/ml)为横坐标进行线性回归，回归方程为：a＝1427.28c+11.36，r＝0.9998，线性范围为0.05～5.0μg/ml。
[0242]
3.5.方法的专属性
[0243]
分别将空白血浆、空白血浆加对照品、血浆样品，按以上方法处理，注入液相色谱仪。阿米替林的保留时间约8min，内标的保留时间约10min。内源性杂质不干扰待测物的分离测定。空白血浆加阿米替林和内标物两种对照品的典型色谱图如图1所示。
[0244]
3.6.回收率及精密度试验
[0245]
按“3.4.标准曲线制备”项下方法制备高、中、低浓度的质控样品，配制成待测物浓度为0.05、0.5、5.0μg/ml的对照品血浆，用上述方法萃取处理后进样检测对照品峰面积，与相应浓度的对照品溶液未经提取直接进样测得的峰面积之比，计算萃取回收率。同时考察方法回收率及日内、日间精密度(见表1)。
[0246]
表1：hplc法测定血浆中阿米替林的回收率和精密度(n＝6)
[0247][0248]
从上表结果可见，本发明测定血浆中阿米替林的
[0249]
4.给药
[0250]
试药：实施例1、实施例11、实施例12、实施例13四个实施例之步骤(3)制得的四种包衣片，研成细粉后折算活性成分量给药，给药时用1％羧甲基纤维素钠混悬配制成每只动物口服给药约1ml药液的浓度。
[0251]
将禁食8小时的sd大鼠随机分成四组，每组6只，分别口服灌胃给予实施例1、实施例11、实施例12、实施例13药物以盐酸阿米替林计60mg/kg动物体重的剂量，分别于给药前(0min)和给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h于眼眶后静脉丛取血0.5ml，肝素抗凝，分取血浆，照“3.3.血浆样品处理”处理，使用hplc法测定并计算每一时间点的血药浓度。动物给药2小时后自由采食，试验期间不禁水。
[0252]
接着，根据血药浓度-时间曲线，采用das 2.0药动学处理分析软件，以非房室模型分析方法计算各组动物的药代动力学参数。auc0
→
48h按每个时间点的血药浓度以梯形法计算；auc0
→
∞按下式计算：auc0
→
∞＝auc0
→
48h+c48h/λ，c48h为最后一点的血药浓度，λ为末端消除速度常数；λ用对数血药浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得，t1/2＝0.714/λ；cl/f为表观清除率；mrt为平均滞留时间。两组间药动学参数采用spss22.0统计软件进行t检验。见表2。
[0253]
表2：大鼠阿米替林药代动力学参数测定(x
±
s，n＝6)
[0254][0255]
与实施例1组比较，*p《0.05。
[0256]
从上表结果可见，与生物利用度极其相关的重要参数cmax、auc0
→
48h、auc0
→
∞中，实施例1组显著高于其它组，表明实施例1组合物的生物利用度显著更高。
[0257]
本技术人在补充的试验中，还参照上述“试验例1：阿米替林药动学研究”的方法，针对实施例1步骤(1)所得粉末状药物组合物进行试验，给药剂量亦为以盐酸阿米替林计60mg/kg动物体重的剂量，结果(n＝6)：tmax(min)＝62.25
±
22.36、cmax(μg/l)＝109.27
±
22.83、t1/2(min)＝278.56
±
59.51、auc0
→
48h(μg/l
·
min)＝18184.53
±
1895.33、auc0
→
∞(μg/l
·
min)＝23027.41
±
2938.28、cl/f(l/min
·
kg)＝4.51
±
1.24、mrt(min)＝249.43
±
26.35。这些结果显示实施例1步骤(1)所得粉末状药物组合物与片剂具有基本相同的生物利用度，并且表明该步骤(1)所得粉末状药物组合物能够赋予最终片剂更高的生物利用度。
[0258]
试验例2：溶出度考察
[0259]
取供试品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行测定；以盐酸溶液(9
→
1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过；精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀；照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在239mn的波长处测定吸光度，按c20h23n
·
hc1的吸收系数为444计算每个供试品的溶出量。
[0260]
在上述条件下，一般的药品标准规定，25mg/片的盐酸阿米替林片溶出度应当大于标示量的75％。
[0261]
使用上述测定方法，对实施例1～3、实施例11～13所制得的6种包衣片剂(25mg/片)进行溶出度测定，结果分别为(相对于标示量的百分数)：92.1％、89.8％、91.6％、92.8％、89.2％、90.3％，结果表明6种包衣片在药典溶出度测定条件下的测定结果无明显差异，均在89～93％之间，这一结果与上文生物利用度结果之间的差异表明，就本发明各实施例处方/工艺差异而言，片剂的体外溶出度与吸收百分数并无直接关联性。
[0262]
另外，将实施例1～3、实施例11～13之步骤(2d)所得终混颗粒填充至适宜大小的
明胶空心胶囊中，每粒填充相当于包含25mg盐酸阿米替林的颗粒量，得到6种胶囊剂；将它们照上述溶出度测定方法，测定各胶囊剂的溶出度，结果均在90～93％之间，例如实施例1胶囊溶出度91.3％，与片剂结果基本无差别。
[0263]
试验例3：含量测定
[0264]
本试验例参照药典方法测定片剂中活性成分的含量。
[0265]
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙胺(60:40:0.3)(用磷酸调节ph值至3.1)为流动相，检测波长为240mn；理论板数按阿米替林峰计算不低于3000；取供试品20片，精密称定，研细，精密称取约相当于包含盐酸阿米替林50mg的细粉，置200ml量瓶中，加流动相适量振摇使盐酸阿米替林溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用流动相稀释制成每1ml约含0.02mg的溶液，作为供试品溶液；取盐酸阿米替林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含0.02mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片中盐酸阿米替林相对于其标示量的百分数，即为百分含量。
[0266]
使用上述方法，测定实施例1～3、实施例11～13所制得的6种包衣片剂(25mg/片)的含量，结果均在99.2～101.6％范围内，例如实施例1片剂的含量为100.6％。
[0267]
试验例4：有关物质检查
[0268]
本试验例参照中国药典2020年版二部1183页所载盐酸阿米替林片品种项下的有关物质检查项，测定实施例1～3、实施例11～13所制得的6种包衣片剂的有关物质。
[0269]
结果：实施例1～3、实施例11～13所制得的6种包衣片剂之单个杂质均小于0.16％例如实施例1片剂的最大单个杂质为0.09％，
[0270]
实施例1～3、实施例11～13所制得的6种包衣片剂之各杂质之总量均小于1.0％例如实施例1片剂各杂质之总量为0.28％。
[0271]
根据上述试验例2～4的结果，表明本发明制备的各个片剂均符合现行标准规定。
[0272]
试验例5：稳定性考察
[0273]
将实施例1～3所得包衣片剂密封于遮光的模拟上市包装中，置40℃恒温箱中放置6个月，于6月照上述试验例2～4测定片剂的溶出度、含量、有关物质。结果：
[0274]
实施例1～3的3种包衣片剂的溶出度分别为：91.7％、92.3％、90.8％；
[0275]
实施例1～3的3种包衣片剂的含量分别为：99.7％、100.3％、99.4％；
[0276]
实施例1～3的3种包衣片剂的最大单个杂质分别为：0.11％、0.13％、0.09％，各杂质之总量分别为0.34％、0.29％、0.37％。
[0277]
上述结果表明本发明制备的一些片剂具有优良的稳定性。
[0278]
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。