一种利伐沙班颗粒制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班颗粒制剂及其制备方法。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.利伐沙班(rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-({(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，其结构式如式(i)所示：
[0004][0005]
利伐沙班是全球第一个口服的直接xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的xa凝血因子，中断凝血的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床主要用于预防髋关节或膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。
[0006]
利伐沙班是强疏水性的难溶性药物，水中溶解度低(约为7mg/l)，须采用合适的增溶技术才能达到理想的治疗效果。目前已上市的利伐沙班制剂包括片剂、颗粒剂两种剂型，其中片剂占大多数。颗粒剂只有进口的bayer ag的利伐沙班颗粒。颗粒剂有其独特的优势，例如对于咀嚼吞咽困难的老人、小孩及病人均可服用，且颗粒剂可以根据临床病症程度进行差异化用药。利伐沙班颗粒剂市场需求大，属于临床短缺药物。
[0007]
结合该产品的处方组成，处方中乳糖占比约97％，发明人研究发现，这样易导致在溶出研究和样品放置一段时间后会产生结块、堆集现象，进而影响产品的临床疗效。而且单独采用乳糖制粒，前期制粒时细粉易挂壁，不易成颗粒，易塌床，导致制粒失败。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种利伐沙班颗粒制剂及其制备方法。具体的，本发明通过优化相关工艺条件，采用流化床制粒方式，通过在处方中加入部分疏水物料或粒度较大的物料，从而有效提高药品前期溶出速率，保证自制制剂与参比制剂体外溶出行为一致，且有效增加样品制备成功率，同时制得的利伐沙班颗粒贮藏稳定性更佳。基于上述研究成果，从而完成本发明。
[0009]
具体的，本发明涉及以下技术方案：
[0010]
本发明的第一个方面，提供一种利伐沙班颗粒制剂的制备方法，所述制备方法包括：将黏合剂溶于溶剂中，形成黏合剂溶液，向其中加入助溶剂搅拌溶解，并将利伐沙班原料加入，得原料混悬液；
[0011]
将上述原料混悬液喷雾加入填充剂中，采用流化床造粒法进行造粒，然后经干燥、整粒后得均匀细颗粒；
[0012]
将上述均匀细颗粒与助流剂混合得利伐沙班颗粒制剂。
[0013]
所述填充剂包含乳糖以及其他至少一种填充剂，所述其他至少一种填充剂优选考虑疏水物料或粒度较大的物料，所述乳糖在利伐沙班颗粒制剂中占比(w/w％)小于95％，具体可以为90-94％。
[0014]
所述利伐沙班颗粒制剂的含水量控制为小于≤1.0％。
[0015]
本发明的第二个方面，提供上述制备方法得到的利伐沙班颗粒制剂。经试验证明，本发明制得的利伐沙班颗粒制剂与参比制剂体外溶出行为一致，且在放置过程中不易吸潮团聚，稳定性更佳。
[0016]
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0017]
上述技术方案提供一种利伐沙班颗粒制剂的制备方法，通过采用流化床制粒方式，在处方中加入部分疏水物料或粒度较大的物料，从而提高药品前期的溶出速率，保证自制制剂与参比制剂体外溶出行为一致，同时增加样品制备的成功率，避免制备过程中物料静电强、不易成粒，易塌床的风险。通过稳定性考察证明，上述技术方案的制备工艺制备得到的利伐沙班颗粒放置过程中不易吸潮结块，具有更优的稳定性，因此具有良好的实际推广应用价值。
具体实施方式
[0018]
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0019]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0020]
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种利伐沙班颗粒制剂的制备方法，所述制备方法包括：将黏合剂溶于溶剂中，形成黏合剂溶液，向其中加入助溶剂搅拌溶解，并将利伐沙班原料加入，得原料混悬液；
[0021]
将上述原料混悬液喷雾加入填充剂中，采用流化床造粒法进行造粒，然后经干燥、整粒后得均匀细颗粒；
[0022]
将上述均匀细颗粒与助流剂混合得利伐沙班颗粒制剂。
[0023]
所述填充剂包含乳糖以及其他至少一种填充剂，所述其他至少一种填充剂优选考虑疏水物料或粒度较大的物料，包括但不限于甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉中的任意一种或多种。
[0024]
所述乳糖在利伐沙班颗粒制剂中占比(w/w％)小于95％，具体可以为90-94％。通过降低乳糖加入量，从而减少因乳糖导致的颗粒制剂放置后产生的结块、堆集现象，提高产品稳定性；同时上述制备方法中通过在造粒过程中加入其他具疏水性或粒度较大的填充剂，避免单独使用乳糖造粒，不仅提高药品前期的溶出速率，保证自制制剂与参比制剂体外
溶出行为一致，同时增加样品制备的成功率，避免制备过程中因物料静电强、不易成粒，易塌床的风险。
[0025]
所述活性成分利伐沙班在所述利伐沙班颗粒制剂中占比(w/w％)为1-4％，优选为2％；优选的，所述利伐沙班原料为微粉化处理后的利伐沙班粉末原料，通过微粉化处理，从而提高活性成分利伐沙班在颗粒制剂中的均匀度和原料的溶解度。在本发明的一个具体实施方式中，微粉化利伐沙班原料其粒径分布范围为d
50
≤8μm，d
90
≤15μm。
[0026]
所述黏合剂可以为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮中的任意一种或多种，使用的溶剂为水，黏合剂溶液浓度控制为2％～6％；
[0027]
所述助溶剂可以为十二烷基硫酸钠；
[0028]
所述流化床制粒法中，控制进风温度50～70℃，风量30～40hz，蠕动泵转速10～30rpm，雾化压力0.10～0.30bar，制粒过程控制物料温度35～60℃。通过优化上述工艺参数，从而提高造粒效率，并提升颗粒制剂产品质量。
[0029]
所述整粒可采用诸如快速整粒机、摇摆式颗粒机或锥式粉碎整粒机进行，从而将干颗粒制成所需粒径大小的颗粒。
[0030]
所述助流剂可以包括胶态二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁，在本发明的一个具体实施方式中，所述助流剂为胶态二氧化硅。
[0031]
为改善或屏蔽药物不良气味和味道，本发明所述利伐沙班颗粒制剂中还可含有矫味剂，所述矫味剂包括但不限于草莓香精、橙子香精、什锦水果味香精，其可与助流剂一同加入混合得到利伐沙班颗粒制剂。上述混合过程可以采用诸如单臂固定料斗混合机或者三维混合机进行，在本发明的一个具体实施方式中，混合转速10～20rpm，混合时间5～10min。
[0032]
所述利伐沙班颗粒制剂的含水量控制为小于≤1.0％。
[0033]
本发明的又一具体实施方式中，提供上述制备方法得到的利伐沙班颗粒制剂。经试验证明，本发明制得的利伐沙班颗粒制剂与参比制剂体外溶出行为一致，且在放置过程中不易吸潮结块，具有更优的稳定性。
[0034]
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。各实施例和参考例中使用的是同一批次微粉化处理后的利伐沙班原料，其粒径分布范围为d
50
≤8μm，d
90
≤15μm。
[0035]
对比参考例
[0036]
采用同参比制剂相同辅料，通过流化床造粒法制备样品。
[0037][0038][0039]
制备工艺
[0040]
(1)称取利伐沙班、乳糖、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0041]
(2)原料混悬溶液配制：
[0042]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0043]
(3)制粒
[0044]
将处方量的乳糖加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度38～49℃。
[0045]
(4)混合
[0046]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅混合。将组合的最终混合物装袋。
[0047]
实施例1
[0048][0049][0050]
制备工艺
[0051]
(1)称取利伐沙班、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0052]
(2)原料混悬溶液配制：
[0053]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0054]
(3)制粒
[0055]
将处方量的乳糖、甘露醇加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度39～51℃。
[0056]
(4)混合
[0057]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅混合，将组合的最终混合物装袋。
[0058]
实施例2
[0059][0060][0061]
制备工艺
[0062]
(1)称取利伐沙班、乳糖、山梨醇、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0063]
(2)原料混悬溶液配制：
[0064]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0065]
(3)制粒
[0066]
将处方量的乳糖、山梨醇加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度38～51℃。
[0067]
(4)混合
[0068]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅混合。使用本领域已知方法，将组合的最终混合物装袋。
[0069]
实施例3
[0070][0071]
制备工艺
[0072]
(1)称取利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0073]
(2)原料混悬溶液配制：
[0074]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0075]
(3)制粒
[0076]
将处方量的乳糖、微晶纤维素加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度37～52℃。
[0077]
(4)混合
[0078]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅混合。使用本领域已知方法，将组合的最终混合物装袋。
[0079]
实施例4
[0080][0081]
制备工艺
[0082]
(1)称取利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0083]
(2)原料混悬溶液配制：
[0084]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0085]
(3)制粒
[0086]
将处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度38～48℃。
[0087]
(4)混合
[0088]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅混合。使用本领域已知方法，将组合的最终混合物装袋。
[0089]
实施例5
[0090][0091][0092]
制备工艺
[0093]
(1)称取利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅，备用。
[0094]
(2)原料混悬溶液配制：
[0095]
称取适量纯化水，处方量的羟丙甲纤维素加入纯化水中搅拌溶解，配制成固含量3％的羟丙甲纤维素溶液；然后加入十二烷基硫酸钠搅拌溶解，最后加入原料，形成混悬液，备用。
[0096]
(3)制粒
[0097]
将处方量的乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入流化床造粒机中，将原料混悬溶液喷雾加入，待溶液喷完，干燥，控制颗粒水分≤1.0％。干颗粒采用1.2mm筛网整粒，得均匀细颗粒。流化床造粒参数条件如下：进风温度60℃，风量30hz，蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.20bar，制粒过程物料温度37～48℃。
[0098]
(4)混合
[0099]
将均匀细颗粒与胶态二氧化硅、香精混合。使用本领域已知方法，将组合的最终混合物装袋。
[0100]
效果验证
[0101]
1、不同处方制备样品溶出行为
[0102]
取不同处方样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)进行溶出曲线检测，0.1％十二烷基硫酸钠的ph4.5醋酸盐缓冲液，介质体积900ml，转速50rpm。与参比制剂进行溶出曲线对比。
[0103]
表1不同处方样品与参比制剂溶出对比结果
[0104][0105]
2、稳定性考察结果
[0106]
取本发明参考例、实施例1、实施例4样品，按市售包装，于温度为40
±
2℃、相对湿度为75
±
5％的条件下放置3个月，分别于0、1、3月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表2和表3。不同处方样品加速条件放置3月后与参比制剂溶出对比结果见表4。
[0107]
表2参考例样品加速条件放置3月后各项指标与参比制剂对比情况
[0108][0109]
表3实施例样品加速条件放置3月后各项指标变化情况
[0110]
[0111][0112]
表4不同处方样品加速条件放置3月后与参比制剂溶出对比结果
[0113][0114]
由数据可知，调整处方后，实施例4相较与参考例，颗粒放置过程中更稳定，不会出现颗粒抱团现象，具有更好更稳定的流动性，且自制制剂加速条件放置后较参考例与参比制剂对比溶出曲线更相似，原因是实施例4处方中加入少量疏水性物料，颗粒在放置过程中不易吸潮抱团，颗粒前期溶出基本不会发生变化。稳定性样品也较参比制剂和参考例杂质更小，优于参考例处方。
[0115]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。