一种难溶性药物聚合物无定形固体分散体及其制备方法

本发明属于化合物药物制备领域，具体涉及一种难溶性药物聚合物无定形固体分散体及其制备方法。

背景技术：

1、目前，市场上的药物大约有40％是水难溶性的，许多潜在药物因低溶解度影响其在胃肠道的吸收，从而影响生物利用度和临床疗效，提高难溶性药物的溶解度可有效改善难溶性药物口服生物利用度低的问题。其中，聚合物固体分散体技术为一常见的增溶手段。

2、聚合物无定形固体分散体(polymeric amorphous solid dispersion，pasd)是指通过熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等方法，将难溶性药物以无定形态高度分散于聚合物载体中形成的单相固体分散体系。因无定形药物不存在晶体药物所具有的与有序结构相关联的抗溶解活化能屏障，表观溶解度明显高于相应的晶体药物，故此体系可显著增加难溶性药物的瞬时溶出速率和单位时间内药物的吸收，从而提高难溶性药物的口服生物利用度。

3、混溶性(miscibility)概念最初应用于高分子聚合物领域，是指不同高分子溶液在任何比例下混合后形成均一单相溶液的能力。将无定形态的药物及聚合物看作两种“高分子溶液”，将两者进行混合后形成单一均相的无定形体系的能力，即为pasd系统的混溶性概念，也可以看作聚合物对无定形药物的溶解度。有研究表明，药物与聚合物在分子水平上的混溶能力以及药物无定形态的稳定性是保证pasd在溶出过程中药物与聚合物同步溶出的关键因素，故对药物与聚合物载体的混溶性研究能为提高pasd物理稳定性提供新思路。

4、目前聚合物无定形固体分散体中聚合物的筛选主要依赖于反复的制剂评价及长期稳定性考察，需要较长的研究周期；且无定形药物处于热力学不稳定状态，自由能高，未能混溶良好的固体分散体会加重相分离和结晶的风险，因此需要更高效可行的方式对聚合物无定形固体分散体的处方组成进行混溶性预测。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种药物-聚合物体系混溶性的预测方法；本发明的第二个目的在于提供一种难溶性药物聚合物无定形固体分散体及其制备方法；本发明根据提供的药物-聚合物体系混溶性的预测方法预测结果，并根据预测结果制备溶出行为和物理稳定性良好的聚合物无定形固体分散体。

2、本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明请求保护一种药物-聚合物体系混溶性的预测方法，包括如下具体步骤：首先根据基团贡献法计算药物的理论溶解度参数值，初步筛选可能与药物混溶的聚合物；再对药物-聚合物体系进行不同比例的物理混合物制备及熔点(tm)表征，分析熔点降低趋势并计算药物与聚合物二者之间的flory-huggins(fh)参数χ，进一步预测可与药物混溶良好的聚合物；同时应用gordon-taylor(gt)方程预估各药物-聚合物体系的玻璃化转变温度(tg)，并通过与体系实测的tg对比，建立gt方程与混溶性的预测结果之间的关系，初步确定能在室温储存下稳定的聚合物固体分散体的载药量范围；所述的预测结果需要后期佐以聚合物无定形固体分散体的各项表征进行验证。

4、第二方面，本发明请求保护一种难溶性药物聚合物无定形固体分散体的制备方法，包括如下具体步骤：

5、(1)利用混溶性理论预测难溶性药物-聚合物体系的混溶性；

6、(2)难溶性药物与聚合物载体分别过筛并混合均匀，将混合后的物理混合物通过热熔挤出机挤出，得到挤出条状物，然后将挤出物粉碎、过筛，得到难溶性药物的聚合物无定形固体分散体粉末；

7、(3)将得到的难溶性药物的聚合物无定形固体分散体进行表征，以确定混溶性的预测结论用于聚合物无定形固体分散体处方筛选及制备的可靠性。

8、其中，所述药物-聚合物体系的混溶性预测方法如下：首先根据基团贡献法计算药物的理论溶解度参数值，初步筛选可能与药物混溶的聚合物；再对药物-聚合物体系进行不同比例的物理混合物制备及熔点(tm)表征，分析熔点降低趋势并计算药物与聚合物二者之间的flory-huggins(fh)参数χ，进一步预测可与药物混溶良好的聚合物；同时应用gordon-taylor(gt)方程预估各药物-聚合物体系的玻璃化转变温度(tg)，并通过与体系实测的tg对比，建立gt方程与混溶性的预测结果之间的关系，初步确定能在室温储存下稳定的聚合物固体分散体的载药量范围；所述的预测结果需要后期佐以聚合物无定形固体分散体的各项表征进行验证。

9、进一步地，所述的难溶性药物聚合物无定形固体分散体中，按质量百分比计算，包括10％～50％难溶性药物、50％～90％聚合物载体。如：10％难溶性药物、90％聚合物载体；20％难溶性药物、80％聚合物载体；30％难溶性药物、70％聚合物载体；40％难溶性药物、60％聚合物载体；50％难溶性药物、50％聚合物载体等等。

10、其中，难溶性药物包括但不限于吲哚美辛、硝苯地平、非洛地平、伊曲康唑；优选为吲哚美辛或硝苯地平。

11、其中，聚合物载体包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、l100-55、epo、plasdone s630、pvp va64、pvp k30、pvp k90、hpmc15lv、hpmcas 912g。

12、更进一步地，当难溶性药物为吲哚美辛时，聚合物载体为epo、soluplus、hpmc 15lv、pvp va64、l100-55和hpmcas 912g中的一种或多种，优选为soluplus、hpmc 15lv、pvp va64和hpmcas 912g中的一种或多种。

13、其中，所述难溶性药物为吲哚美辛时，所述的难溶性药物聚合物无定形固体分散体中，按质量百分比计算，含有20％难溶性药物、80％聚合物载体。

14、更进一步地，当难溶性药物为硝苯地平时，聚合物载体为epo、soluplus、hpmc 15lv及pvp va64中的一种或多种，优选为soluplus和/或hpmc15lv。

15、其中，所述难溶性药物为硝苯地平时，所述的难溶性药物聚合物无定形固体分散体中，按质量百分比计算，含有20％难溶性药物、80％聚合物载体。

16、进一步地，所述步骤(2)中，热熔挤出机的挤出温度为100～150℃，螺杆转速为5～40rpm。

17、更进一步地，热熔挤出机的挤出温度可以为100-110℃、110-120℃、120-130℃、130-140℃，140-150℃等等。

18、更进一步地，热熔挤出机的挤出温度可以为100℃、120℃、130℃、140℃，150℃等等。

19、进一步地，所述步骤(3)中，所制备的难溶性药物聚合物无定形固体分散体粉末可加入固体辅料进一步制备成片剂、颗粒剂等剂型。

20、本发明还保护前文所述的制备方法制备得到的难溶性药物聚合物无定形固体分散体。

21、本发明制定了药物-聚合物体系混溶性的预测方法，限制了难溶性药物聚合物固体分散体的原料组成以及原料配比。

22、有益效果

23、本发明的药物组合物的原料其一为难溶性药物，原料药在体内的溶出效果不佳，口服生物利用度较差。将药物与聚合物载体组合，通过热熔挤出技术制备成聚合物无定形固体分散体，可显著提高难溶性药物的溶出度。利用桨法进行溶出试验，本发明制备的聚合物无定形固体分散体可使难溶性药物在5min内累积溶出度达到85％，1h内可完全溶出，极大地改善了难溶性药物的溶出行为。

24、本发明所构建的药物-聚合物体系混溶性的预测方法高效快捷，根据混溶性原理所预测的完全混溶的体系，再通过热熔挤出技术制备成聚合物无定形固体分散体后，可达到溶出效果良好、物理稳定性高的效果，且所制备的聚合物无定形固体分散体在含水量高达19％时，室温存放3个月后仍无药物结晶情况，表明药物-聚合物体系的混溶性与聚合物无定形固体分散体的性能紧密联系，本发明构建的预测方法可用于筛选快速溶出及物理稳定的聚合物无定形固体分散体处方组成。