一种双相控释制剂及其制备方法与流程

本发明涉及制药技术，特别是一种双相控释制剂及其制备方法。

背景技术：

1、近年来，随着给药系统理论研究的深入进行和高分子材料科学的发展，药物传递系统的研究从品种到剂型都在不断地增多。缓控释制剂一直以来都为人们所关注，在某些特殊病理情况下，传统的或单一的释药模式有时很难满足临床需求，如普通速释制剂难以长时间维持药效，而普通缓释剂型则不能快速起效。因此，双相释药系统(biphasic drugdelivery system)日益引起人们的重视。双相释药系统有两个不同的释放相，可针对药物的特殊理化性质及生物药剂学性质、疾病发作的时辰节律性及复杂性，通过特定的处方设计或工艺技术，实现速效/长效释药、脉冲或延迟释药，从而为临床提供更加灵活的给药方案。

2、为实现双相释放的目的，人们开展了广泛的研究，控制药物在预定时间以预定速度释放，如双层或多层片系统，多颗粒系统、膜包衣系统和定时胶囊系统等。和常规普通制剂相比，其处方和生产工艺相对复杂，对工业化生产要求较高。

技术实现思路

1、本发明通过剂型设计，制备一种双相控释制剂，在体内既能够快速起效，又能长时间维持平稳匀速释放即近零级释放，可以降低不良反应，增加患者顺应性，据此，本发明请求保护以下技术方案：

2、一种双相控释制剂，该双相控释制剂由含药速释层(ir)、含药缓释层(sr)和不含药阻滞层(bl)组成；

3、所述含药缓释层(sr)包裹在所述含药速释层(ir)和阻滞层(sr)之间；所述含药速释层(ir)是通过压片方式压制并覆盖在所述含药缓释层(sr)上形成。

4、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药速释层(ir)由以下组分组成：活性物质、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。

5、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药缓释层(sr)由以下组分组成：活性物质、缓释聚合物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂；其中所述含药缓释层(sr)和不含药的阻滞层(bl)构成一面开口的部分包衣结构，其中含药缓释层(sr)作为片芯，不含药阻滞层(bl)起到部分包衣层功能。优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药速释层(ir)由以下组分组成：活性物质、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。

6、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药缓释层(sr)由以下组分组成：活性物质、缓释聚合物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂；所述含药缓释层包裹在所述含药速释层和阻滞层之间。

7、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述不含药阻滞层(bl)由以下组分组成：缓释聚合物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂。

8、优选地，上述任一项所述的双相控释制剂，其特征在于，

9、所述含药速释层(ir)的质量与含药缓释层(sr)的质量之比为5:1～1.5:1；

10、所述含药速释层(ir)的质量与不含药阻滞层(bl)的质量之比为1:1～0.125:1；

11、所述含药缓释层(sr)的质量与不含药阻滞层(bl)的质量之比为0.2:1～0.05:1。

12、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药缓释层(sr)中的填充剂含量为30～70％，优选50％；填充剂材料为脆性填充剂，比如乳糖、蔗糖、硫酸钙盐、碳酸钙、磷酸钙盐中的一种或多种，优选乳糖。

13、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，其中含药速释层(ir)中粘合剂含量为3～10％，不含药阻滞层(bl)中的粘合剂含量为：2～10％。粘合剂选自hpc、hpmc、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；其中hpc粘度为75-700cps；hpmc的粘度3-50cps。

14、优选地，所述的双相控释制剂，其中所述含药速释层(ir)中所述粘合剂含量为5％，材料由hpmc和hpc以0～1:1的含量比构成，。

15、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，其中所述含药缓释层中活性物质的质量大于所述含药速释层中活性物质的质量，且所述含药缓释层中活性物质的质量与所述含药速释层中活性物质的质量的比值≤4；优选4:1～1:1，优选：2≤比值≤4。

16、优选地，上述任一所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药速释层中的崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮pvpp和低取代羟丙基纤维素l-hpc中的一种或多种；优选为交联羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；

17、所述含药速释层(ir)、含药缓释层(sr)和不含药阻滞层(bl)中的润滑剂独立地选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁或硬脂酸；

18、所述含药速释层(ir)、含药缓释层(sr)和不含药阻滞层(bl)中的助流剂独立地为胶态二氧化硅或滑石粉；优选为胶态二氧化硅；

19、所述含药缓释层(sr)和不含药阻滞层(bl)中的缓释聚合物(骨架材料)为羟丙甲基纤维素。

20、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述含药缓释层(sr)的羟丙基甲基纤维素的含量为20.00～60.00％，优选为25.00％～50.00％；

21、所述不含药阻滞层(bl)羟丙基甲基纤维素的含量为20.00～60.00％，优选为25.00％～50.00％；

22、优选地，所述的双相控释制剂，其特征在于，所述缓释聚合物中的羟丙基甲基纤维素选自e30lv、e50lv、k100lv、k4m、k15m、k100m、黄原胶的一种或多种。

23、优选地，在体外溶解试验中，在体外溶解试验中，含药速释层(ir)中至少85％的活性成分在45min之内溶出，且含药缓释层(sr)中活性成分在1～10小时内的溶出曲线的趋势斜率在5.0～5.6之间，在20小时释放至少95％。

24、本发明的创新在于片形结构和辅料配方，适用于任何需要获得该类释放模式的化合物类活性药物。

25、本发明的另一方面，提供上述任一项所述的双相控释制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

26、a.按处方制备速释层颗粒，备用；

27、b.按处方制备缓释层颗粒，备用；

28、c.按处方制备阻滞层颗粒颗粒，备用；

29、d.将缓释层颗粒置于压片机的冲模内，压制成素片片芯，备用；

30、e.将处方量的阻滞层颗粒置于压片机的冲模内，将素片片芯层置于阻滞层颗粒的中央位置,进行预压，预压力为0.1-2kn，使得素片片芯形成所述含药缓释层(sr)，且素片片芯陷入阻滞层颗粒中且除了其顶面外其它面均被阻滞层包围从而形成的一面开口的部分包衣结构；再将处方量的速释层颗粒置于冲模内，施加主压力，主压力为5-35kn，使速释层颗粒以压制方式覆盖和粘附在所述部分包衣结构的开口上形成所述含药速释层(ir)，即得成片，片形结构如图1所示。

31、优选地，所述的方法，其中步骤a，b，c具体如下：

32、a、称取制备含药速释层所需处方量的活性物质、填充剂、崩解剂、hpc之外的粘合剂充分混合，用纯化水或醇溶液加液进行湿法制粒，湿整粒过1000-8000μm筛网，干燥；干整粒过1000-8000μm筛网，加入助流剂，预混合，再加入润滑剂混合，制得速释层颗粒，备用；

33、b、称取制备含药缓释层所需处方量的活性物质、缓释聚合物、填充剂，用纯化水或醇溶液进行湿法制粒，湿整粒过1000-8000μm筛网，干燥；干整粒过1000-8000μm筛网，加入助流剂，预混合，再加入润滑剂混合制得缓释层颗粒，备用；

34、c、称取制备阻滞层所需处方量的缓释聚合物、填充剂、hpc之外的粘合剂充分混合，用纯化水或醇溶液加液进行湿法制粒，湿整粒过1000-8000μm筛网，干燥；干整粒过1000-8000μm筛网，加入助流剂，预混合，再加入润滑剂混合制得阻滞层颗粒，备用；

35、在步骤e中，所述预压力为0.1～0.5kn；，主压力为10～25kn。

36、优选地，所述的方法，其中，当所述含药速释层(ir)及阻滞层中的粘合剂材料包含hpc时，hpc以溶解在用于所述湿法制粒的所述纯化水或醇溶液中进行添加。

37、本发明的技术优势概括：

38、本发明为了实现活性药物双相释放即够快速起效又能长时间维持零级平稳释放，研发了新的片形结构，以及使该片形结构实现理想的双相释放的辅料配方及工艺；跟普通制剂比，该片剂，能达到降低不良反应，增加患者顺应性的效果，速释层在迅速溶出，并在1～10h内以零级模式释放，达到平稳释放的效果。。