呋喃二烯酮在制备治疗炎症性肠病药物中的应用

本发明涉及医药，具体涉及呋喃二烯酮在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。

背景技术：

1、近年来，受环境及饮食习惯等多方面影响，肠道健康问题受到高度关注，而肠道作为人体天然防御病原体的屏障，极易受到外界各类刺激因素的影响产生炎症反应。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)是一种慢性，复发性的肠道炎症疾病，肠道内异常的免疫反应及黏膜屏障破坏在疾病进程中其重要作用。随着我国ibd的发病率逐年上升，研究新型治疗药物是本病研究的重点突破之一。目前，主要通过对动物模型的研究，来探究ibd的发病机制及治疗。葡聚糖硫酸钠(dextran sulphate sodium,dss)是一种硫酸多糖体，可以增加肠道的通透性，破坏肠粘膜屏障，导致肠道菌群紊乱，激活炎症信号通路，从而引发小鼠结肠炎的发生。dss诱导的小鼠结肠炎在组织学，临床表现及发病部位上与人类ibd相似，且造模方式简单，可通过调整dss的浓度及给药时间建立急性或慢性结肠炎模型，是目前应用最为广泛的研究ibd的动物模型之一。

2、在炎症反应的过程中，核受体可以抑制炎症信号的传导。研究发现，ibd患者的肠道中，孕烷x受体(pregnane x receptor，pxr)的表达量减少。pxr是核受体超家族中的一员，主要表达在肾脏，肝脏以及肠道等结构组织中，可被大量的配体激活，如中草药的有效成分青蒿素，高良姜中的高山姜素等，均可作为pxr的配体发挥作用。如今，pxr在ibd中的抗炎作用已被广泛认可，是多种炎症疾病的有效药物干预靶点。pxr激活后，可抑制nf-κb通路，从而减少炎症因子的产生，抑制肠道炎症，同时pxr的激活可促进细胞增值与迁移，是上皮细胞损害治愈过程中的关键因素。pregnenolone carbonitrile(pcn)为啮齿类动物pxr的特异性激动剂，可作为阳性对照药物使用。

3、中国专利cn107007588a，公开日2017.08.04，公开了呋喃二烯酮在制备治疗结直肠癌药物中的应用。早期有研究报道，呋喃二烯酮具有抗炎活性，然而截止目前为止，还没有文献报道呋喃二烯酮对结肠炎的作用及其分子机制。

技术实现思路

1、本发明第一方面的目的，在于提供呋喃二烯酮或其衍生物在制备治疗炎症性肠病产品中的应用。

2、本发明第二方面的目的，在于提供一种药物。

3、本发明第二方面的目的，在于提供一种方法。

4、为了实现本发明上述的目的，本发明采取的技术方案是：

5、本发明的第一个方面，提供呋喃二烯酮或其衍生物在制备治疗炎症性肠病产品中的应用。

6、呋喃二烯酮英文名为(5e,9e)-3,6,10-trimethyl-8,11-dihydro-7h-cyclodeca[b]furan-4-one(fdn)，其结构式如式1所示：

7、

8、优选地，所述呋喃二烯酮或其衍生物包括药学上可接受的盐、药学上可接受的修饰中的至少一种。

9、优选地，所述药学上可接受的盐包括金属盐、铵盐、与无机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。

10、优选地，所述金属盐包括碱金属盐、碱土金属盐。

11、优选地，所述碱金属盐包括钠盐、钾盐中的至少一种。

12、优选地，所述碱土金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铝盐中的至少一种。

13、优选地，所述与有机碱形成的盐包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、n,n'-二苄基乙二胺中的至少一种。

14、优选地，所述与无机酸形成的盐包括与下列无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的至少一种。

15、优选地，所述与有机酸形成的盐包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。

16、优选地，所述与碱性氨基酸形成的盐包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸中的至少一种。

17、优选地，所述与酸性氨基酸形成的盐包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸中的至少一种。

18、优选地，所述药学上可接受的修饰包括磷酸化、磺酸化、酰基化、糖基化、泛素化、乙酰化、甲基化、硫酸化、磷脂化、卤化中的至少一种。

19、优选地，所述炎症性肠病包括未定义炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、未分化结肠炎、急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。

20、优选地，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。

21、优选地，所属产品包括药物。

22、优选地，所述药物包括药学上可接受的辅料，和/或任意一种或多种其他活性成分。

23、优选地，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、载体中的至少一种。

24、进一步地，为了便于用药，可将活性成分呋喃二烯酮或其衍生物与任何一种或者几种药学上可以接受的辅料加工成特定的剂型。这些辅料可以是稀释剂(例如淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇以及微晶纤维素等)、吸收剂(例如硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁以及碳酸钙等)、润湿剂(例如水以及乙醇等)、粘合剂(例如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆以及糖浆等)、崩解剂(例如干淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂以及交联聚维酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇以及微粉硅胶等)、着色剂(例如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝以及药用氧化铁等)、包衣材料(例如丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素以及聚维酮等)、溶剂(例如注射用水、乙醇、丙二醇以及甘油等)、酸碱调节剂(例如盐酸、乳酸、氢氧化钠、酒石酸以及酒石酸钠等)、抗氧剂(例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠以及硫代硫酸钠等)、抑菌剂(例如苯酚、苯甲醇以及硫柳汞等)，也可以是等渗调节剂(例如氯化钠以及葡萄糖等)。

25、优选地，所述产品的剂型包括经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

26、优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

27、进一步地，所述经肠胃道给药剂型包括但不限于肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片、划痕片、缓释控释剂型缓释片、缓释包衣片、控释片口腔崩解片、含片、口腔贴片等。

28、优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型、腔道给药剂型中的至少一种。

29、进一步地，所述注射给药剂型包括但不限于注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射用无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针等。

30、优选地，所述产品的施用对象为哺乳动物。

31、优选地，所述哺乳动物包括人类。

32、在本发明的第一个方面中，本发明发现呋喃二烯酮可作为一种天然的pxr激动剂，该激动剂能够与pxr配体结合域结合，有效抑制dss诱导的c57bl/6j小鼠结肠炎病理表征，而在pxr-/-小鼠中则无治疗效果。

33、本发明第二方面的目的，提供一种药物，所述药物包括治疗有效量的呋喃二烯酮或其衍生物。

34、在本发明的一些实施方式中，在小鼠上所述治疗有效量为1～30mg/kg；优选地，为5～20mg/kg；进一步优选地，为8～12mg/kg。

35、本发明第三方面的目的，提供1)～2)中任一种方法，包括以下步骤：使用呋喃二烯酮或其衍生物处理细胞。

36、1)一种体外非治疗目的地激活孕烷x受体的方法；

37、2)一种体外非治疗目的地抑制炎症的方法。

38、本发明的有益效果是：

39、1.通过质谱技术筛选出有效的可结合pxr的天然产物呋喃二烯酮。

40、2.本发明通过体内动物实验发现，呋喃二烯酮可以有效抑制dss诱导的c57bl/6j小鼠结肠炎模型的疾病程度，缓解结肠缩短，小鼠便血，体重减轻等现象。

41、3.本发明通过体内动物实验发现，呋喃二烯酮可以有效抑制小鼠结肠内nf-κb通路的激活及其下游炎症因子的水平。

42、4.本发明通过体内动物实验发现，呋喃二烯酮可以缓解dss造成的肠道黏膜屏障损伤。

43、5.本发明通过体内动物实验验证了呋喃二烯酮作为pxr特异性的激动剂，在pxr-/-小鼠中，无法抑制小鼠结肠炎的疾病进程。

44、6.本发明从天然产物中分离鉴定出pxr激动剂，不仅原料丰富易得，价格便宜，易于制备，且副作用小，适合临床推广使用。