未经受或未患有性交不适或其他外阴阴道萎缩症状的妇女中在阴道内施用普拉酮睾 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及普拉酮睾（DHEA，去氢表雄酮）在阴道内的应用，尤其用于在未经受或 未患有性交不适（性行为时疼痛）或其他外阴阴道萎缩症状的绝经期妇女中以治疗以下领 域的女性性功能失调（FSD):女性性唤起障碍（FSAD)、女性机能减退的性需求障碍（HSDD) 和女性性高潮障碍（FOD)的单独或组合治疗（包括性兴趣唤起障碍（SIAD)-)。
【背景技术】
[0002] 由WO94/16709中可知，性类固醇前体DHEA可以用于治疗和/或预防外阴阴道萎 缩或性欲减退。WO06/42409特别教导了通过在阴道内施用性类固醇前体（例如DHEA)来 治疗或降低获得阴道功能失调（特别是阴道干燥和性交不适，而它们常常伴随着性功能失 调和性需求低）的可能性的新方法。WO09/21323公开了特定的DHEA剂量和组合物（特别 是阴道栓剂），其用于治疗绝经期症状，例如阴道萎缩、性交不适和干燥以及性欲减退。
[0003] 最近的数据已经表明，在阴道内施用DHEA十二周显不对Diagnosticand StatisticalManual(DSM)-IV中认定的性功能失调的四种领域具有有益效果，该四种领 域为性需求、性唤起、性高潮和性交不适(AmericanPsychiatricAssociation2000： Labrie,Archeretal. 2009b)〇
[0004] 由于处于所使用的剂量时，DHEA在其通过胞内分泌机制转化成雄激素和/或雌激 素后仅仅在阴道内发挥作用(Labrie1991:Labrie,Luu-Theetal. 2005),而没有全身性 暴露（systemicexposure)或没有造成在血清中睾酮或雌二醇的显著变化(Labrie,Cusan etal. 2008a：Labrie.Cusanetal. 2008b)，因此DHEA的新发现的作用对现有的FSD(女 性性功能失调）发病机制和治疗的模型提出了挑战。目前，已经假设了人脑中兴奋型和抑 制型因子会控制性功能。根据这一观点，女性性需求障碍是由于这些兴奋型和抑制型因子 之间的失衡。除了其他因子外，神经递质多巴胺和5-羟色胺对于性功能是重要的。一旦刺 激开始，多巴胺似乎增强性需求以及性唤起的主观感受和希望继续进行性行为的需求，而 5-羟色胺对性需求具有抑制作用。涉及的其他神经递质包括具有兴奋作用的去甲肾上腺素 和催产素以及具有抑制作用的催乳素和阿片肽。
[0005] 基于中枢神经系统在女性性功能中发挥主要作用的观点下，FSD的治疗聚焦于旨 在对脑部直接作用的药物，即睾酮、氟班色林或其他药剂，然而这仅获得有限的成功。
[0006] 局部地在阴道内施用DHEA而没有对DHEA全身性暴露对女性性功能失调症状具有 有益效果，这个新的以及完全意外的观察表明，一定存在着其它负责在CNS水平影响性功 能的非体液机制。性功能失调是一个常见问题，在利用问卷的社区研宄中，妇女自述该比 率高达 50%(Bejin1994：KontulaHaavio-Mannila1995：Burwell,Caseetal. 2006) 〇 性功能失调的普遍性在卵巢切除术后及随着年龄增加(Nathorst-Boos和vonSchoultz 1992：Laumann,Paiketal. 1999)，并且与绝经前妇女相比，在绝经后妇女中观察到更高 的发病率(Hallstrom 1977：Osborn, Hawton et al. 1988：Hallstrom和Samuelssonl990: Dennerstein,Smith et al. 1994：Bancroft和Cawood1996：Avis,Stellato et al. 2000： Dennerstein, Dudley et al. 2001)，这是与绝经期总体激素不足最可能相关（程度未知） 的作用。
[0007] 尽管相信心理因素在性需求/性兴奋和性唤起的丧失中发挥重要作用，但是很多 研宄已经报道了雄激素对妇女性功能的有益效果(Sherwin和Gelfand 1985:Sherwin和 Gelfand 1987：Davis, McCloud et al. 1995：Sarrel,Dobay et al. 1998：Tuiten,Van Honk et al. 2000：Tuiten, van Honk et al. 2002：Goldstat, Briganti et al. 2003：Lobo,Rosen et al. 2003：Shifren, Daviset al. 2006：Hubayter和Simon2008)。这些发现已经导致睾 酮用于这种适应症的应用增加(Hulter和Lundberg 1994:Davis和Tran 2001),尽管有关 雄激素对性功能失调的效力的争议仍然持续(Myers, Dixen et al. 1990：Basson 2007)。
[0008] 尽管已经显示DHEA活性低是绝经后妇女激素不足症状的原因(Labrie 2010a), 最近的研宄已经报道了与对照相比，在性功能失调的妇女中，DHEA和/或DHEA-S在血清的 水平较低(Davis, Davison et al. 2005：Basson, Brotto et al. 2010)〇 由于由DHEA形成性 类固醇是具有组织特异性的，DHEA的应用提供了供给生理水平的雄激素和/或雌激素的机 会，所述激素产生、作用在并通过胞内分泌机制在每种组织中被局部失活，而仅失活的代谢 物在循环中被释放(Labrie, Luu~The et al. 2005)〇DHEA的应用因而避免了性类固醇的全 身性作用，所述性类固醇需要在口服或经皮施用后通过总体循环递送(Labrie. Diamond et al. 1997：Labrie 2001：Lasco, Frisina et al. 2001：Labrie, Luu-Theet al. 2003)〇
[0009] 由于认识到雌激素通过在阴道的最表面层发挥作用从而改善阴道萎缩症 状而不会对性功能失调产生影响(Lobo, Rosen et al. 2003：Long, Liu et al. 2006： Raghunandan, Agrawal et al. 2010)，而同时DHEA改善阴道萎缩症状和性功能失调 (Labrie, Archer et al. 2009b：Labrie, Archer et al. 2009a)，这似乎在逻辑上表明，阴道 萎缩和性功能失调（被称为VVSD，外阴阴道性功能失调）均是由激素不足引起的两种独立 的医学实体，类似于通常由DHEA活性缺乏所引起的两种不同的医学实体一骨质疏松症和 潮热。雌激素通过作用于阴道的表面层从而改善阴道萎缩，而来源于局部DHEA转化的雄激 素通过也作用于阴道然而在不同位置处以及通过不同的局部机制从而改善性功能失调。事 实上，最近已经显示施用DHEA增加了大鼠阴道最深的两层（即固有层和肌层）的神经纤维 的密度(Pelletier, Ouellet et al. 2012a：Pelletier, Ouelletet al. 2012b)〇
[0010] 由于性行为时疼痛是经受阴道萎缩的绝经后妇女中的主要症状(Labrie,Archer etal. 2009a)，其同时被认为是FSD四种领域之一(AmericanPsychiatricAssociation_)，我们已经在我们的研宄ERC-210中对于基线处性行为时有中度或重度疼痛和无中 度或重度疼痛的妇女中性功能失调参数（即性需求、性唤起和性高潮）的严重性分值的潜 在差异以及这些严重性分值对在阴道内施用DHEA的反应进行了分析(Labrie,Archeret al. 2009b) 〇DHEA在患有阴道萎缩经受中度至重度（MS)疼痛（公认的性功能失调领域）的 妇女中以及未经受MS疼痛的妇女中产生类似作用。这个发现表明，阴道萎缩（性行为时疼 痛、阴道干燥和发炎/瘙痒）以及由于位于第二层（固有层）和第三层（肌层）的阴道神 经纤维的功能失调所引起的性功能失调是两种完全独立的实体。 发明概要
[0011] 本发明涉及DHEA在阴道内的应用以用于在未经受性交不适或外阴阴道萎缩症状 的妇女中以及在无阴道萎缩症状/迹象的绝经前妇女中治疗性唤起、性需求和/或性高潮 问题的单独或组合（的一个或多个）。
[0012] 绝经后妇女常常经受性唤起减少、性需求减少和/或通常与外阴和阴道组织变化 相关（被称为外阴阴道萎缩，WA)的性高潮困难。然而，至今病因未明的性需求减少、性唤 起减少和性高潮困难在具有富营养化的阴道上皮（eutrophicvaginalepithelium)(相当 于无萎缩指征的绝经前阴道）的绝经后妇女中也能观察到。
[0013] 绝经后的妇女群体进而可以被分成3个亚群：（1)具有中度至重度VVA、（2)具有 轻度VVA和（3)无VVA或具有正常阴道上皮的妇女。具体地，群体（1)经历着阴道干燥，其 转而能够导致在性行为的过程中的中度/重度疼痛，相应地潜在伴有性需求和/或性唤起 和/或性高潮减少。为了改善这种令人困扰的情形，先前用雄激素（包括DHEA)对这些患 者进行治疗，DHEA在阴道内局部转化成雌二醇（E2)和睾酮（T)，其改善VVA，并且如我们已 经显不白勺那样(Labrie,Archeretal. 2009b：Labrie,Archeretal. 2009a),还增力口性需 求、性唤起和性高潮。然而，如在本发明中所显示的那样，导致WA症状和性功能失调改善 的机制是不同的并且涉及不同的作用位置。与该建议一致的是，用雄激素进行治疗虽然能 够治疗WA症状，但是不能改善性功能失调。
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