] 群体⑵具有不太严重的VVA症状，并且通常根据症状用润滑剂或保湿剂进行治 疗，但成功率有限。在群体（1)和（2)中应用雄激素、润滑剂和保湿剂是已知的，因此没有 创造性。然而，在涉及性行为时有中度或重度疼痛或无中度或重度疼痛的患者的研宄过程 中，观察到令人惊讶的发现，该发现是所描述的本发明的基础：
[0015] 与预期相反，在性行为时有中度或重度疼痛或无中度或重度疼痛的妇女中用DHEA 进行阴道治疗相同程度地增加性需求、性唤起和性高潮。在所示研宄中，在性行为时无中度 至重度疼痛症状的绝经后妇女的治疗获得同等成功，并且出人意料地对于改善性需求、性 唤起和性高潮能力反应同等良好。这些数据表明，绝经后妇女中的激素不足能够导致阴道 萎缩症状，特别是性交不适或性行为时疼痛，并且能够独立地导致性功能失调（性需求低、 性唤起低和性高潮困难）。我们最近的数据将这两种疾病（性功能失调和外阴阴道萎缩） 分离开来，并且表明阴道内DHEA(在阴道内施用DHEA)能够成功用于治疗性功能失调，而不 管阴道萎缩的严重性或其存在与否。
【具体实施方式】
[0016]本发明的数据显不，尽管根据Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV (American Psychiatric Association 2000)，性行为时疼痛是FSD四种领域（还有性需 求减少、性唤起减少和持续难以或不能达到性高潮）之一，在DHEA局部在阴道内作用后，中 度至重度性交不适在性需求、性唤起和性高潮方面中观察到对益处无显著影响。
[0017] 各种FSD领域之间的相互关系很强是公认的。在利用性功能问卷调查 (SexualFunctionQuestionnaire,SFQ)和女性性困扰量表（FemaleSexualDistress Scale，FSDS)对年龄介乎20至70岁的1002名妇女进行的代表性抽样研宄中，与年龄和绝 经期相比，性需求低更多地与关系因素相关，而低的生殖器性唤起和低的性高潮功能更多 地与生理和心理因素相关(Hayes, Dennerstein et al. 2008)〇另一方面，性困扰与心理和 关系因素均相关。性困扰与较高的抑郁分值和对伴侣的负面感情相关。此外，性困扰可以 通过之前对伴侣的负面感情和性功能分值较大下降而预测。
[0018] 已经发现FSFI(女性性功能指数）性唤起（心理的）与性需求概念之间的相 关性高于FSFI性唤起与润滑（理应测定相同的概念）之间的关联(ffieRel,Mestonet al. 2005) 〇这可能表明，性需求和性唤起（心理的）是相同的概念的成员，其过于相互关联 以致于不能独立地测定。在旨在治疗FSAD(女性性唤起障碍）的西地那非（sildenafil) 试验中，同时符合HSDD(机能减退的性需求障碍）和F0D(女性性高潮障碍）标准的妇 女有多于 50 % 的重叠(Caruso.Intelisanoetal. 2001：Basson.Mclnnesetal. 2002： Berman,Bermanetal. 2003：Caruso,Rugoloetal. 2006)〇
[0019] 在目前对在基线处性行为时显示或未显示中度至重度疼痛的妇女群体的研宄中， 观察到在阴道内用DHEA的治疗的安慰剂效果实际上完全可以归结于在基线处性行为时具 有中度至重度（MS)疼痛的妇女组中使用安慰剂所观察到的变化，而实际上在基线处在无 MS疼痛的妇女中没有看到安慰剂对性功能失调的效果（图10和图11 ;表1和表2)。作为 这一观察的推论，在MENQ0L和ASF问卷中，具有MS疼痛的妇女在基线处的严重性分值均稍 高（表4和表5)。
[0020] 在此阶段提供一些关于在阴道内用DHEA(又称：阴道内DHEA)可能一方面参与 性功能失调而另一方面参与阴道萎缩的不同作用机制的信息是恰当的。与激素不足相关 且为绝经期妇女所面临的重要的临床健康问题包括潮热、阴道萎缩、骨质流失、肌肉质量和 力量流失、脂肪积累、2型糖尿病、性功能失调、记忆丧失、认知丧失以及可能地阿尔茨海默 症(Labrie 2007)〇由于每种组织的形态和功能对激素不足的敏感度不同，似乎合乎逻辑 的是，在不同的绝经后妇女中的激素不足能够导致在任意或所有上述症状中临床上可检出 的不足的水平不同：在一些妇女中，骨质疏松可以是主要症状或激素不足的主要结果，而没 有其他明显的绝经期的明显迹象，而在其他妇女中，性功能失调可以是更主要的，在另外其 他妇女中，阴道萎缩或皮肤萎缩或者肌肉流失将是最明显的症状或激素不足的迹象。令人 特别感兴趣的是，已经发现与绝经期相关的很多医学问题对雄激素以及在很多情况下对使 用合适剂量且在适宜实验条件下的DHEA施用产生阳性反应(Davis. McCloud et al. 1995： Labrie,Diamond et al. 1997：Simon,Klaiber et al. 1999：Villareal和Holloszy2004) (参见综述：Labrie 2007：Labrie, Archer et al. 2009b：Labrie, Archer et al. 2009a： Labrie, Archer et al. 2009c：Labrie 2010b)〇
[0021] 就雄激素方面而言，重要的是要考虑到正常的妇女产生等同于男性中所分泌雄激 素的大约50%的雄激素量(Labrie.Belangeretal. 2006)。然而，由于在妇女中所有的雄 激素均起源于DHEA(Labrie,Marteletal. 2011)，在妇女中的雄激素库从年龄30岁开始明 显且逐步减少，同时DHEA和DHEA-S在血清的浓度明显减弱。事实上，平均来讲，妇女在绝经 期时已经流失其DHEA以及因而流失雄激素达60% (Labrie,Luu-Theetal. 2005：Labrie 2010a)〇
[0022] 最重要的是，如上所述，在绝经期后，性类固醇的唯一来源是DHEA。因此，与 激素不足相关的症状存在与否仅与不同妇女间DHEA可利用度的差异(Labrie 2010a； Labrie. Martel et al. 2011)以及对DHEA的灵感度差异和每名妇女不同组织中的不同代谢 相关。因此，在绝经后进行雄激素替代疗法似乎是合乎逻辑的。然而，为了保持每个细胞和 每种组织中雄激素和雌激素之间的生理平衡，仅是外源DHEA才允许根据每种组织的生理 机制局部形成雄激素和/或雌激素。除了通过胞内分泌机制提供在每种特定组织中合成的 适宜水平的雄激素和/或雌激素之外，DHEA这一自身为失活的分子避免了由WHI研宄和一 系列后续出版物提出的全身性暴露于性类固醇的问题。
[0023] 性功能失调是绝经后妇女中与性类固醇不足相关的上述症状谱和医学问题之 一。事实上，几项研宄已经报道了在绝经后的妇女中性需求或性兴奋减退，性接受力减少 和性反应减少(Hallstrom1977：Osborn,Hawtonetal. 1988：Hallstrom和Samuelsson 1990：Nathorst-Boos和vonSchoultz1992：Dennerstein,Smithetal. 1994： Bancroft和Cawood1996：Laumann,Paiketal. 1999：Avis,Stellatoetal.2000： Dennerstein,Dudleyetal. 2001) 〇公认的数据显示雌激素改善阴道萎缩症状但不会显 著影口向性功能失调(Lobo,Rosenetal. 2003：Gonzalez,Viafaraetal. 2004：Long,Liu etal. 2006：Raghunandan,Agrawaletal. 2010)，这支持了我们的发现，即阴道萎缩和性 功能失调是两种独立的实体，二者至少部分地次级于性类固醇不足。已经显示，接受激素疗 法的妇女具有总体减少的神经分布（基于副交感神经、交感神经和感觉轴索的估算）。这 种作用在接受阴道内雌激素疗法的妇女中更加明显(Griebling.Liaoetal. 2012) 〇虽然 作者已经表明雌激素诱导的神经分布减少可能与阴道不适的缓解有关，这些数据显然不表 明如在大鼠中用睾酬(Pessina.Hoytetal. 2006)或普拉酬睾(Pelletier.Ouelletet al. 2012a：Pelletier,Quelletetal. 2012b)治疗后所发现的神经敏感度或密度增加。
[0024] 性类固醇不足等同于DHEA不足或者是DHEA不足的结果(Labrie. 2010a)。一些绝 经后障碍更直接地与雌激素缺乏有关（例如阴道萎缩、潮热…），而其他则与雄激素活性缺 陷有关（例如肌肉质量和力量、性功能失调）。最近的数据已经显示了DHEA的局部在阴道内 的作用对性功能失调的四种领域的益处（Labrie,Archeretal. 2009b)，而阴道萎缩的症 状也得到显著改善(Labrie,Archeretal. 2009b)。由于如上所述，已经认为雌激素通过在 阴道最表面层发挥作用从而改善阴道萎缩的症状但不会影响性功能失调(Lobo,Rosenet al. 2003：Gonzalez,Viafaraetal. 2004：Long,Liuetal. 2006：Raghunandan,Agrawal etal.2010)，而DHEA影响阴道萎缩和性功能失调两者，似乎可以合乎逻辑地推断，阴道萎 缩和性功能失调（被称为VVSD，外阴阴道性功能失调）是两种独立的医学实体，类似于两种 不同的医学实体一骨质疏松症和潮热，二者次级于由于DHEA活性低引起的性类固醇缺乏 (DHEA是绝经后性类固醇的唯一来源）。
[0025] 临床前观察到的雄激素对固有层（阴道的中间层）的神经纤维(Pessina,Hoyt etal.