一种烟叶提取物及其在依赖治疗中的应用【专利说明】[0001]本申请是专利申请200780016499.3的分案申请。
技术领域：
[0002]本发明的主题涉及一种烟叶提取物在制备用于依赖治疗的药物中的应用。本发明的主题还涉及包括该烟叶提取物的溶液和注射药盒。【
背景技术：
】[0003]世界卫生组织将依赖或成瘾定义为"一种综合病症，这种病症使得对于一种产品的消费会变成一种大于先前认为是更为重要的其它行为的需求。在极端的情况下，依赖状态会表现出对于一种产品的不可抵挡的需求，这会迫使患有这种依赖症的个体冲动地寻求得到这种产品"。[0004]在法国，认为有约200,000个体依赖于海洛因和数量少得多的个体依赖于可卡因或安非他明衍生物。然而，其它的一些作用较少引人注意的诸如乙醇、烟草、咖啡之类的产品也会导致依赖。这种依赖也会导致值得注意的公共健康问题。[0005]因此，除了行为的心理疗法或针刺疗法外，目前有三种主要类型的依赖治疗，特别是对抗烟草依赖的治疗：[0006]-尼古丁代用品；[0007]-Zybail?;[0008]-顺势疗法。[0009]这些方法的作用原理都是基于假定尼古丁参与了烟草依赖机制。尼古丁分子可以结合到存在于神经细胞表面上的蛋白质，即烟碱乙酰胆碱受体中。在尼古丁的存在下，这些受体（事实上是这些受体的通道）就打开了。然后，随之会发生一连串事件，结果导致了一种激素（多巴胺）的释放。尼古丁刺激了"奖偿回路（rewardcircuit)"并因此使人产生满足的感觉。[0010]当人们戒烟时，他们身体"急需"服用一定剂量的尼古丁来满足这种愉悦的感觉：这就是断瘾（withdrawal)〇[0011]因此尼古丁代用品的目的在于向吸烟者的大脑提供足以防止断瘾症状的量的尼古丁。[0012]可通过以贴片（patch)或膏药的形式的经皮给药途径，通过以咀嚼香口胶、含服片（tabletstosuck)或舌下片剂的形式的口服给药途径，或通过吸入器形式的导气管以各种方式服用尼古丁代用品。根据需要，可单独使用口服给药形式或结合贴片使用口服给药形式。贴片或膏药递送易被皮肤吸收的尼古丁，使得可能减轻与缺乏尼古丁相关的身体断瘾症状。[0013]健康部门的专家们推荐使用贴片。尽管动机是成功的必需因素，但是也认为使用贴片后的阻断尼古丁成瘾性的效力是双倍于安慰剂的。整体来看，作为这种辅助的结果，约16至20%的吸烟者在一年后戒烟。[0014]尼古丁咀嚼香口胶使得尼古丁以含服形式被递送，其减轻了身体断瘾症状。通过对Fagerstrdm测试的响应，如同贴片一样，可根据被评估的药理学依赖程度来调整咀嚼香口胶的片数。咀嚼香口胶的服用通常持续3个月，且被推荐的是在停止吸烟后使用该咀嚼香口胶不应超过6个月。[0015]几个治疗测试已经证明了这些香口胶的效力可与贴片的效力相比，一年期的停吸率为19%。[0016]为了得到最佳的效果，剂量和治疗的持续时间必需是充足的且需按一定的方法来使用（首先是含服，然后是非常慢地咀嚼30至40分钟）。事实上，如果咀嚼太快，尼古丁扩散太快，会存在唾液分泌过多且有时会引起消化不良或者打嗝的风险。此外，当被吞下时，由于在肝脏中其大部分会被破坏，因而会导致该香口胶部分失效。此外，如果没有这种香口胶，一些曾吸烟者（ex-smoker)在做事情时似乎会感到困难。[0017]香口胶可用于补充贴片的效力以平息那些贴片不能阻止的突发的急于想吸烟的欲望。香口胶非常适用于那些曾经不规律吸烟的人的情况，且香口胶能在曾吸烟者在停止吸烟时起到积极的作用。香口胶还可以使某些姿势（gesturalpattern)得以保持。[0018]尼古丁还可以以放置于舌下或含服的片剂形式提供。[0019]这些片剂的使用比咀嚼香口胶更为慎重和较为容易。[0020]与其它尼古丁代用品一样，在治疗初期这些片剂可能会引起头疼。[0021]可通过吸入方式提供尼古丁。吸入器包括带有类似烟嘴的筒的吸嘴，并以口腔吸入形式递送尼古丁。当强烈渴望吸烟时，曾吸烟者则可吸入一口约5mg尼古丁的剂量。[0022]该吸入器不仅使得可以减轻与缺乏尼古丁相关的身体断瘾症状，也使得可以通过模仿吸烟的动作而做出吸烟的姿势。与咀嚼香口胶和含服片剂或置于舌下的片剂一样，其可被用于补充膏药的效力。[0023]获得尼古丁血液浓度要慢于在吸烟时获得尼古丁血液浓度速度，因此吸烟者必须要等到强烈吸烟的欲望过去之后才使用。[0024]戒瘾的另一方法包括给服安非他酮，其为GlaxoSmithKline售卖的商品名为Zyban?的产品，其作用于某些诸如儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺之类的大脑神经元介质。ZYBAN?是一种选择性的儿茶酚胺神经再摄取抑制剂，其提供抗抑郁特性。由于其抗抑郁特性，从1989年已经在美国售卖这种药物，其使得可能减轻某些断瘾症状，例如渴望吸烟和很难集中注意力。[0025]Zyban?的效力与那些使用尼古丁膏药（停吸率约20%)之后的效力相等。Zyban?还证明了在临床研宄慢性支气管炎中的有效功能，这些病人常常是重度吸烟者，他们通常很难放弃烟草。[0026]Zyban?对烟草依赖的心理成分起作用并且通过不同于尼古丁代用品的机理更为容易地阻断尼古丁成瘾。[0027]Zyban?要求医生处方和可能会引起口干感觉、失眠和头晕。由于已经注意到在英国有在服用该药后发生死亡的事例，这种药物已经受到Agencefrangaisedes6curit6sanitairedesproduitsdesant6(Afssaps)的药物监察检测。然而，当Zyban?被正确地开药并考虑其禁忌时，却很少发生对这种药物的严重的反应。[0028]第三种戒瘾途径是顺势疗法，其依靠使用经连续稀释而获得的极小量的物质，所述的物质会引起那些对其需要治疗的症状。因此在阻断尼古丁成瘾时通常使用"烟草"提取物。爱尔兰专利申请IE960511特别描述了顺势疗法烟草提取物的稀释液在制备意欲恢复神经元功能的药物中的应用。[0029]还未在阻断尼古丁成瘾中证实其作用。与其它非传统的戒瘾技术一样，在重度吸烟者的情况下其效力还不充足。[0030]对于健康部门的专家们，以非常低的剂量（小于0.00001g/ml)使用"烟草"提取物，即烟叶的水提取物，仅在治疗烟草过敏中被证明是有效的，这完全是一个例外。然后通过根据一个非常严格的方案的中胚层疗法（mesotherapy)治疗来服用这种提取物。[0031]这种依赖或成瘾的机理是复杂的且至今尚未被完全阐明。然而，近来的研宄证实了依赖是包括了三种神经调节物质（neuromodulator)的参与，所述的三种神经调节物质为多巴胺、去甲肾上腺素和5_轻色胺（Jean-PaulTassin和JacquesGlowinski在Comptesrendusdel'Academiedessciencesamericaines，24april2006中）。这些神经调节物质的产生动力学的异常反映出依赖的存在。[0032]按照惯例，尼古丁被认为是香烟中引起依赖的唯一成分且基于此，阻断尼古丁成瘾的方法主要取决于获取尼古丁。现在这种方法是被质疑的，因为根据上述引用的现有研宄，尼古丁似乎不是依赖中的主要因素。【
发明内容】[0033]令人惊讶地和出乎意料地是，本发明发现注射烟叶水提取物的水溶液可减少依赖。更具体的，本发明人已经能够证明，单次注射根据本发明的烟草提取物通常足以减轻或甚至消除吸烟者的烟草依赖。这一特征构成了对病人的主要优势，现有市售可得的产品仅提供长期的和以若干剂量的治疗。相反地，根据本发明的治疗制订了一种休克疗法，即优选由烟草提取物的单次注射组成的治疗，可选择的，几天之后或者甚至数周之后如果病人感到需要的话，接着至少一次第二注射。[0034]因此本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备依赖治疗的药物。[0035]更具体的，本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备用于依赖治疗的、在灭菌水中的溶液形式的注射用药物，优选用于通过皮下途径的给药。[0036]烟叶的水提取物包括许多种化合物，但是仅含非常小量的尼古丁且甚至可基本上不含尼古丁。[0037]不希望被理论所限，本发明人的观点是当前第1页1 2