抗菌组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗菌组合物和治疗或控制细菌感染的方法。 技术背景
[0002] 广泛流行的病原体中越来越快出现的抗生素耐药性对于处理传染病而言是最为 严重的威胁。对于革兰氏阴性菌而言，对于内酰胺、氟喹诺酮和氨基糖苷类的抗生素试 剂的耐药性目前成为了临床医师所面临的一大挑战。内酰胺抗生素已长久地被依赖性 地用于治疗，以处理广泛的严重的革兰氏阴性感染。
[0003] -般而言，细菌克服内酰胺抗生素试剂主要通过四种机制。这些机制包括 内酰胺酶的产生、外膜蛋白表达的减少、外排泵和青霉素结合蛋白（PBP)的活性位点中 的突变。内酰胺酶的产生是对这类抗生素产生耐药性的最主要机制。在上世纪80年 代，革兰氏阴性生物体通过生成超广谱B-内酰胺酶（ESBL)来响应超广谱β-内酰胺抗 生素试剂。ESBL是质粒介导酶的异源组，现已计数超过890种，（Bush等，Critical Care 2010 ;14:224)，对包括第三和第四代头孢菌素在内的广谱β-内酰胺抗生素试剂具有不同 程度的耐药性。
[0004] 产ESBL的肠杆菌科正在社区、住院部以及医院的严重感染群体中引起世界范围 的尿道感染流行病。其在不同国家、不同公共机构中具有不同的流行性。在世界上大部分地 区大肠杆菌和克氏杆菌属于表达ESBL的主要病原体。广泛认为高表达AmpC的大肠杆菌和 克氏杆菌是重要的医院病原体并且与医院获得性尿道感染、血流感染和其它严重感染（例 如腹内感染和脓血症）相关联。
[0005] 鉴于产ESBL的生物体水解若干β -内酰胺抗生素试剂的能力，选择抗生素处理此 类生物体感染的效果自然被严重削弱。此外，质粒携带的编码ESBL的基因还常常会携带编 码对喹诺酮、氨基糖苷和三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑的耐药性的基因。一成不变 地采用可注射型试剂（例如碳青霉烯类），因为目前没有有效的口服选择试剂。现有的口服 选择例如喹诺酮和口服型头孢菌素各对处理与多种临床分离物共存的喹诺酮和ESBL耐药 性无效。因此，急需包括A类和C类在内的ESBL有效口服选择。
【发明内容】
[0006] 因此，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物和方法.
[0007] 在一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合 物包括有效量的如下成分：(a)至少一种内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的 衍生物，（b)至少一种内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和（C)美西林 (mecillinam)或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或 其药学上可接受的衍生物。
[0008] 在另一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给 予有此需要的患者有效量的如下成分：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可 接受的衍生物，（b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和（c)美西 林或其药学上可接受的衍生物，其中所述内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可 接受的衍生物。
[0009] 而在另一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括 给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)至少一种β-内酰胺抗生 素试剂或其药学上可接受的衍生物，（b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受 的衍生物，和（c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是 美西林或其药学上可接受的衍生物。
[0010] 在另一个总的方面，提供了用于增加 β -内酰胺抗生素试剂在对象中的抗生素功 效的方法，所述方法包括共同给予所述内酰胺抗生素试剂和有效量的如下物质：(a)至 少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和（b)美西林或其药学上可接受 的衍生物，其中所述内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
[0011] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
[0012] 发明详述
[0013] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理 解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书 能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明 原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否 则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"所述"包括复数指 代物。
[0014] 发明人吃惊地发现，包含如下成分的药物组合物显示出乎预料地改善和协同抗菌 功效，甚至对于高抗性产ESBL细菌也是如此，所述药物组合物包含：（a)至少一种β -内酰 胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，（b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上 可接受的衍生物，和（c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试 剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
[0015] 本文使用的术语"感染"包括在对象内或上存在微生物（包括细菌），如果其生长 受到抑制会对对象产生益处。这样，术语"感染"除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌 群。术语"感染"包括有细菌引起的感染。
[0016] 本文中使用的术语"治疗"、"处理"或"疗法"是指为了预防性和/或治疗性目的 给予药物，包括药物组合物或一种或多种药学上有活性的成分。术语"预防性治疗"是指处 理还没有感染的受试对象，但该受试对象易于被感染或有感染的风险。术语"治疗性治疗" 是指向一个已经感染的受试对象给药治疗。本文中使用的术语"治疗"、"处理"或"疗法"也 指在有或没有药学上有活性或惰性成分时，给药本文所述的组合物或一种或多种药学上有 活性的成分，为了 ：（i)减少或消除细菌感染或细菌感染的一种或多种症状，或（ii)延缓细 菌感染或细菌感染的一种或多种症状的进展，或（iii)降低细菌感染或细菌感染的一种或 多种症状的严重性，或（iv)抑制细菌感染的临床表现，或（V)抑制细菌感染的有害症状的 表现。
[0017] 本文所用的术语〃控制〃或〃控制的〃一般指的是预防、减少或根除感染或抑制 所述感染的速率和程度，或减少微生物群落，例如身体或结构、表面、液体、对象等中或其上 存在的微生物群落，其中所述预防或减少所述感染或微生物群落相对于未经处理（治疗） 的感染或种群而言具有统计学显著性。一般而言，所述控制可通过增加微生物群落中的死 亡率来实现。
[0018] 本文中使用的术语"有效（的）量"是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗 效果所需要的量。例如，抗生素试剂或药物组合物的治疗或药学上有效的量是可通过临床 试验结果、模式动物感染实验和/或体外研宄（例如在琼脂或肉汁培养基中）进行评断的 产生所需治疗效果的所述抗生素试剂或所述药物组合物的量。所述有效量或药学上有效的 量取决于若干因素，包括但不限于，所涉及的微生物体（例如，细菌），对象的特性（例如， 身高、体重、性别、年龄和病史）、感染的严重性和所用抗生素的具体类型。就预防性治疗而 言，治疗或预防有效量是对预防微生物（例如细菌）感染有效的量。
[0019] 术语"给药"或"给予"包括向对象递送组合物或一种或多种药学上有活性的成分， 包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或其他药学 上有活性的成分。给予的方法可根据不同因素而变化，例如，所述药物组合物的成分，或药 物活性或惰性成分的类型/性质，潜在或实际感染的位置，所涉及的微生物体，感染的严重 性，对象的年龄、身体状况等。按照本发明向对象给予组合物或药学上活性成分的方法的一 些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻 内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物 组合物包含多于一种成分时（活性或惰性），给予所述组合物的一个方式是通过（例如，以 合适单位剂型（例如片剂、胶囊、溶液、粉末等）的形式）掺混所述成分然后给予所述剂型。 或者，所述成分也可分开给予（同时或依次），只要这些成分获得有益治疗水平从而该组合 物整体上提供协同效应即可。
[0020] 本文使用的术语"生长"是指微生物的生长并且包括微生物（如细菌）的繁殖或 扩增。该术语还包括微生物体的正在进行的代谢过程（包括使该微生物体存活的过程）的 维持。
[0021] 本文使用的术语"功效"是指在对象中，治疗或组合物或一种或多种药学上活性的 成分产生希望的生物效果的能力。例如，术语组合物或β-内酰胺抗生素试剂的"抗生素功 效"是指在对象中所述组合物或β-内酰胺抗生素试剂预防或治疗微生物（如细菌）感染 的能力。
[0022] 本文使用的术语"协同性"或"协同"是指两种或更多种药物的相互作用使其组合 效果强于单独的效果。
[0023] 术语"药物惰性成分"或"载体"或"赋形剂"是指用于促进化合物给药（例如提高 化合物的溶解度）的化合物或物质。固体载体包括，例如，淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高 岭土。液体载体包括，例如，无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性