催眠镇静剂的给药方案的制作方法
【专利说明】催眠镇静剂的给药方案
[技术领域]
[0001] 本发明涉及催眠镇静剂的给药方案，所述催眠镇静剂包含作为有效成分的 3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯或其盐，这是一种苯并二氮$类化合物。更特别地，本发明涉及最适合的用于 全身麻醉的导入和/或维持的催眠镇静剂的给药方案。
[【背景技术】]
[0002] 全身麻醉是广泛用于消除手术造成的患者的身体和精神疼痛的目的。全身麻醉的 必要条件如下：使患者意识丧失（镇静）；消除疼痛（镇痛）；导致机体不动（肌肉松弛）；和 消除不必要的反射，如咽痉挛及心律失常（反射抑制）。然而，使用单一的麻醉剂，很难满足 所有要求，此外，根据成为对象的手术，作为自的的全身麻醉条件的必要性程度不同，因此， 在全身麻醉时，为了满足各种全身麻醉条件，根据手术的种类和各个患者调整给药量，给药 镇静剂，镇痛剂，肌肉松弛剂等。这种方法被称为"平衡麻醉"，是通过结合各种药物最大限 度地减少各种药物副作用而实现理想的麻醉的技术，被给予非常高的评价。
[0003] 催眠镇静剂用于全身麻醉时引起患者意识丧失和保持意识丧失的状态，大致分为 静脉麻醉剂剂和吸入麻醉剂。静脉麻醉剂可以通过比较简单的装置使用，没有全身麻醉导 入时的兴奋期，没有手术室内污染或空气污染等，具有吸入麻醉剂没有的优势，因此，在国 内，1995年含丙泊酚的产品投放市场以后，静脉麻醉剂迅速普及。此外，在2007年，含有可 以静脉内给药的短时间作用型麻醉性镇痛剂瑞芬太尼盐酸盐的产品，和含有可以静脉内给 药的肌肉松弛剂罗库溴铵的产品，被连续投放市场，和通过可连续静脉内给药的药剂满足 全身麻醉所有的要求的全静脉麻醉（TIVA)技术正逐渐普及。
[0004] 经常被使用的是，包含作为以镇静为目的的静脉麻醉剂的，丙泊酚，咪达唑仑和戊 巴比妥钠等的有效成分的产品。
[0005] 已知的是，丙泊酚的镇静作用持续时间短，即使长时间给药丙泊酚，完成给药后到 觉醒之间的时间短，因此，丙泊酚用于全身麻醉导入和维持，然而，丙泊酚存在的问题有， 低血压等的循环抑制，血管痛的发生，微生物污染的风险，并可能导致术中觉醒，由于激活 TRPAl通道产生燃烧的感觉等。此外，也被指出的是，对丙泊酚而言，存在发生丙泊酚输注综 合征的风险，虽然其发生是罕见的。丙泊酚输注综合征是一种在重症监护治疗领域中为了 长期镇静被给药丙泊酚的患者中发生的疾病，是代谢性酸中毒，代谢紊乱，发展多器官功能 衰竭，导致心搏徐缓的性心律失常，导致心脏骤停的严重并发症。
[0006] 另一方面，咪达唑仑是一种苯并二氮革类催眠镇静剂，具有的优点是，循环抑制 作用低于丙泊酚，在术中觉醒导致的创伤后应激障碍预防中有用的失忆作用，有拮抗剂等。 然而，咪达唑仑镇静作用持续时间长，和因此，有必要通过间歇用药使用咪达唑仑而不连续 给药，对于全身麻醉的导入和维持而言咪达唑仑是不太实用的。此外，如果咪达唑仑是长期 给药，停止给药后觉醒延迟，因此，离开手术间延迟导致患者的负担，也长时间限制医务人 员。
[0007] 此外，戊巴比妥钠全身麻醉导入时镇静作用产生迅速、给药停止后直到觉醒的时 间少，因此戊巴比妥钠用于全身麻醉导入，然而，与咪达唑仑同样的是，如果长时间给药戊 巴比妥钠，停止给药后延迟觉醒，因此，戊巴比妥钠不宜用于全身麻醉维持的目的。
[0008] 如上所述，对目前在临床现场使用的以镇静为目的的静脉麻醉剂各有优缺点，迫 切需要发展仅具有各自优势的新静脉麻醉剂。
[0009] 另一方面，3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4] 苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯是在国际公开第2000/069836号文本中公开的苯二氮类 化合物，它描述了，该化合物用于术前镇静，抗焦虑和手术前后的记忆消失；在短的诊断，手 术或内镜检查中的意识镇静；用于围；作为在其他麻醉药给药之前和/或与之同时的用于 全身麻醉的导入和维持的成分；是在重症监护治疗病房（ICU)镇静时静脉给药中有用的一 种短效中枢神经系统抑制剂。此外，它描述了，该化合物可以与苯磺酸等形成药学上可接受 的盐，并采用剂量为〇. 01至5. Omg/kg体重，优选是从0. 02到0. 5mg/kg体重的用量重量， 将这些化合物通过快速注射给药，优选点滴给药，给药到哺乳动物静脉内，可以得到镇静或 催眠作用（参见专利文献1)。
[0010] 另外，例如，在国际公开第2008/007071号文本中公开了，3-[(4S)-8溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a][l，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯的苯磺酸 盐和其结晶多态性（参见专利文献2)。
[0011] 另外，例如，在国际公开第2012/062439号文本中公开的是，通过施用与阿片类药 物组合的2至10毫克3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4] 苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯，其盐，或其溶剂化物获得镇静效果的方法（参见专利文 献3)。
[0012] 另外，例如，在麻醉和镇痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 274-283 页， 2012 年、麻醉和镇痛（Anesthes ia and Analgesia)，115 卷，第 284-296 页，2012 年中描 述了，在双盲检测的情况下，1分钟单次静脉内给药remimazolam(3-[(4S)-8-溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯）时，进行 比较安慰剂组和咪达唑仑的安全性，耐受性，药代动力学，药理作用等的评价结果（参见非 专利文献1和2)。
[0013] 另外，例如，在英国药理学杂志（British Journal of Pharmacology)，155 卷， 第 52-61 页，2008 年和英国麻醉杂志（British Journal of Anaesthesia)，105 卷，6 号， 第 798-809 页，2010 年中，记载了将 CNS7056(3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶 基）-4H-咪唑并[l，2-a][l，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯）2分钟连续静脉内给药 羊的情况（参见非专利文献3和4)。
[0014] 如上面所描述的，虽然全身麻醉时多种药剂同时应用到患者，但是，发现组合多种 药剂导致患者不期望的作用，或者也可能无法获得期望的药效。并且，也不难想象的是，即 使通过单次给药和/或短期连续给药是安全的化合物，如果进行长期连续给药，发生毒性 的可能性也增加。
[0015] 例如，已知的是，苯并二氮革类化合物增加老年人敏感性，也据说不同性别导致 敏感性不同。麻醉镇痛的情况也是如此，例如，据说雷米芬太尼在65岁以上患者中的清除 降低25%，同时，血浆浓度和作用部位浓度达到平衡的时间延迟。被认为必要的是，一般在 苯并二氮革与麻醉性镇痛剂组合的情况下，获得协同效应，因此，当这些物质组合使用时， 各自的剂量应减少。
[0016] 在利用组合多个药剂，长期连续给药等，新的给药方案的情况下，仅仅确定每个药 剂单次给药的安全性，是不够的，必须在也考虑由组合各个药剂产生的相互作用和/或长 期连续的给药导致的化合物或其代谢物的毒性和/或累积性的同时，选择能更安全地获得 适当药物效能的方法。
[0017] 然而，完全未知的是，在以全身麻醉的导入和/或维持为目的，将包含 3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯）或其盐的催眠镇静剂对患者给药的情况下，因为这种化合物迄今为止仅仅对 羊持续给药2分钟，对人持续给药1分钟，所以，通过具体什么样的给药方案，使得这种化合 物能够作为全身麻醉剂使用，所述全身麻醉剂具有以下优点：不限于单独使用也假设与其 他联用药物组合情况下是安全的，丙泊酚（propofol)的优点（例如，调节性优异，从停止给 药后到觉醒为止需要的时间短），和苯二氮革_催眠镇静剂的咪达唑仑的优点（例如，引起 如低血压等的循环抑制作用变弱，存在拮抗剂）。
[0018] 现有技术文件
[0019] 专利文献
[0020] 专利文献1国际公开第2000/069836号文本
[0021] 专利文献2国际公开第2008/007071号文本
[0022] 专利文献3国际公开第2012/062439号文本
[0023] 非专利文献
[0024] 非专利文献 1 麻醉与镇痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 274-283 页， 2012 年
[0025] [非专利文献 2]麻醉与镇痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 284-296 页，2012年
[0026] [非专利文献 3]英国药理学杂志（British Journal ofPharmacology)，155卷，第 52-61 页，2008 年
[0027] [非专利文献4]英国麻醉杂志（British Journal of Anaesthesia)，105卷，6 号， 第 798-809 页，2010 年
[0028] 发明概述
[0029] 本发明要解决的课题
[0030] 本发明的目的是提供一个最合适的给药方案的催眠镇静剂，包含作为有效成分的 3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯或其盐，当它被用于导入和/或全身麻醉维持。
[0031] 解决课题的手段
[0032] 为了解决上述课题，本发明人进行了深入研宄，结果发现，下面描述的特定的给药 方案在将催眠镇静剂用于全身麻醉的导入和/或维持时是最适合的，所述催眠镇静剂包含 作为有效成分的3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯 并二氮革-4-基]丙酸甲基酯或其盐，然后，进一步进行了深入的研宄，从而完成本发明。
[0033] 即，本发明涉及：
[0034] [A01]是催眠镇静剂的药剂，其包括作为有效成分的3-[(4S)_8-溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯或其盐，其 中有效成分的静脉内给药的给药速度是，约〇. 3mg至约40mg/小时/kg需要这种处理的患 者的体重；
[0035] [A02]前述[A01]记载的药剂，有效成分是3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶 基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐；
[0036] [A03]前述[A01]或[A02]记载的药剂，其是用于全身麻醉的导入和/或维持；
[0037] [A04]前述[A01]至[A03]的任何一项记载的药剂，其是用于（1)全身麻醉的导入 和维持或（2)全身麻醉的导入；
[0038] [A05]前述[A03]或[A04]记载的药剂，其是在麻醉性镇痛剂和根据需要任选的肌 肉松弛剂的联用的情况下使用的；
[0039] [A06] [A03]或[A04]记载的药剂，在静脉内给药开始后大约180秒之内引起患者 意识丧失；
[0040] [A07]前述[A04]记载的药剂，其是用于全身麻醉的导入和维持，并且静脉内给药 包括两个阶段的给药工序；
[0041] [A08]前述[A07]记载的药剂，其中两个阶段的给药工序包括：用于全身麻醉导入 的第1工序，所述第1工序的有效成分的静脉内给药的给药速度是约3mg至约40mg/小时 /kg需要这种处理的患者的体重；用于全身麻醉维持的第2工序，所述第2工序的有效成分 的静