小型手动液压 挤出机生产，每次喂料2g左右，挤出药棒约40cm，自然平直的放在陶瓷托盘上。挤出后，胀 大效应不明显。将挤出后的药棒放入烘炉，温度ll〇°C，时间45-60min，要求药棒硫化完全， 不欠硫，不粘瓷盘，有一定的韧性和强度，硫化后胀大效应不明显，表面光洁，未发现发泡现 象。
[0031] 4、缓释效果验证
[0032] 如图1所示，图中菱形曲线代表的是宫内缓释系统时模拟宫腔液中三七总皂苷的 含量随时间变化曲线，方形曲线代表的是非缓释系统时模拟宫腔液中三七总皂苷的含量随 时间变化曲线。如图2所示，图中菱形曲线代表的是宫内缓释系统时模拟宫腔液中茜草总 醌的含量随时间变化曲线，方形曲线代表的是非缓释系统时模拟宫腔液中茜草总醌的含量 随时间变化曲线。
[0033] 以模拟宫腔液为释放介质，模拟宫腔液成分如下：NaCl4.97g/L、KCl0. 224g/L、 CaCl2 0? 167g/L、NaHCO3 0? 25g/L、葡萄糖 0? 50g/L、NaH2PCM? 2H20 0? 072g/L)，用HCl稀溶 液或NaOH稀溶液调pH至6. 5 ±0. 5。将本缓释系统材料和未加硅橡胶制备的非缓释材料 (作对比实验）分别经稀释后浸泡于模拟宫腔液中，置于37.0°C恒温箱内。按一定时间收 集收集每次更换下来的浸泡液，2000r/min离心5min，上清液置于（0~4°C)冰箱内，以单 独的模拟宫腔液为空白对照，于不同时间点取其浸泡液，运用紫外分光光度法（UV)分别测 定三七总皂苷和茜草总醌，分别计算在IOmL浸泡液中的日（均）释放量，绘制日（均）释 放曲线图，如图1和图2所示。
[0034] 从图1和图2可以看出，本实施例提供的宫内缓释系统在考察期3个月以内相对 非缓释系统具有较好的缓释效果，三七总皂苷在给药10天以后释放量比较平缓，茜草总醌 在20天后释放量比较稳定，两类成分在考察期内释放量逐渐趋于稳定。
[0035] 5、治疗效果验证
[0036] ⑴子宫内膜形态学观察
[0037] 将SQ缓释系统放置于大鼠宫腔，观察大鼠子宫大体形态变化（充血水肿、渗出和 粘连情况）；光学显微镜观察子宫内膜形态学改变（上皮细胞、腺细胞、间质细胞及炎性细 胞浸润）；计量子宫血管形态学改变（血管横切面数量、管径、血栓等）。
[0038] ①大鼠子宫大体形态变化：
[0039] 缓释组：子宫大小形态基本正常，轻度充血。
[0040] 非缓释组：子宫形态不规则，充血、水肿较明显，与周围组织粘连。
[0041] ②光学显微镜观察子宫内膜形态学改变：
[0042] 缓释组：从图3可以看出，极少数子宫内膜上皮细胞变性，结构排列整齐；间质及 腺体正常；血管丰富、结构清晰；见极少量慢性炎性细胞浸润。
[0043] 非缓释组：从图4可以看出，部分子宫内膜上皮细胞变性坏死脱落，结构排列紊 乱；部分间质细胞高度水肿；部分腺体变性扩张，形态不规则；血管扩张充血；全层见慢性 炎细胞浸润。
[0044] ⑵子宫内膜出凝血指标检测
[0045] 采用酶检测宫组织匀浆的血栓素（TXB2)、前列环素（6-keto-PGFia)、纤溶酶原激 活物/抑制物含量（t-PA/PAI);子宫组织匀浆观察子宫组织的碱性磷酸酶（AKP)、碳酸酐酶 (CK)浓度。检测结果表1~表5所示。
【主权项】
1. 一种用于防治宫内出血的缓释系统，其特征在于，包括药物载体和从三七与茜草中 提取、分离及纯化得到的复方有效组分，所述药物载体为硅橡胶制成的缓释棒，所述复方有 效组分包括三七总皂苷与茜草总醌，所述三七与茜草的质量比为1 :5。
2. -种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于，包含以下步骤： 步骤1 :取适量三七药材，用乙醇回流提取两次，合并醇提液，过滤，减压回收乙醇至无 醇味，加入一定量蒸馏水，抽滤，保留沉淀； 步骤2 :滤液经AB-8型大孔吸附树脂分别以去离子水和乙醇洗，洗脱液弃去，再以6倍 量柱体积80%乙醇洗脱，流速为3BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇，水浴蒸干，连同步骤1 所得沉淀减压干燥，粉碎即得三七总皂苷； 步骤3 :按比例取茜草适量，用乙醇溶液回流提取两次，合并提取液，过滤，减压回收乙 醇至无醇味；加入一定量去离子水，进行抽滤； 步骤4 :滤液通过DlOl型大孔吸附树脂柱，分别以去离子水和乙醇溶液洗脱，洗脱液弃 去，再以7倍量柱体积90%乙醇洗脱，流速为3BV/h，收集洗脱液，经减压回收乙醇，水浴蒸 干，减压干燥，粉碎，即得茜草总醌； 步骤5 :按比例将上述三七总皂苷和茜草总醌固形物充分研磨、混匀，即得宫内缓释系 统的药物原料； 步骤6 :将硅胶与药物原料的重量比为3 :2,经硅橡胶的混炼、混炼硅胶与药粉混合、挤 出成型以及烘干制成缓释药棒。
3. 如权利要求2所述的一种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于， 所述步骤1中所述提取两次是指分别用8倍量70 %的乙醇回流提取两次，每次提取2小时； 所述蒸馏水加入至溶液含三七药材的质量浓度为〇. 15g/mL。
4. 如权利要求2所述的一种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于， 所述步骤2中分别以去离子水和乙醇洗脱是指先用6倍量柱体积的去离子水洗，流速为 3BV/h，再以5倍量柱体积20%乙醇洗脱，流速为2BV/h。
5. 如权利要求2所述的一种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于， 所述步骤3中所述提取两次是指分别用10倍量70%的乙醇回流提取2小时，再用8倍量 70%的乙醇回流提取1. 2小时；所述蒸馏水加入至使溶液含三七药材的质量浓度为0. 20g/ mL〇
6. 如权利要求2所述的一种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于， 所述步骤4中分别以去离子水和乙醇溶液洗脱是指先用6倍柱体积的去离子水洗，流速为 3BV/h，再以4倍柱体积30%乙醇洗脱，流速为3BV/h。
7. 如权利要求2所述的一种用于防治宫内出血的缓释系统的制备方法，其特征在于， 所述步骤5中所述比例是指三七总皂苷与茜草总醌的质量比为1 :5。
【专利摘要】本发明公开了一种用于防治宫内出血的缓释系统，包括药物载体和从三七与茜草中提取、分离及纯化得到的复方有效组分，所述药物载体为硅橡胶制成的缓释棒，所述复方有效组分包括三七总皂苷与茜草总醌，其中三七与茜草的质量比为1：5。本发明提供的宫内缓释系统在考察期的3个月内具有较好的缓释效果，能有效防治宫内出血。
【IPC分类】A61K47-34, A61K9-00, A61K36-74, A61P7-04, A61P15-00
【公开号】CN104800333
【申请号】CN201510205813
【发明人】师伟, 徐丽, 曹广尚, 王桂芳, 李文明, 张英杰
【申请人】山东中医药大学附属医院, 师伟
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月28日