治疗淀粉样变性的制剂和方法
【专利说明】治疗淀粉样变性的制剂和方法
[0001] 本申请是申请号为200680020975. 4 (国际申请号为PCT/IB2006/002540)、申请日 为2006年4月17日、发明名称为"治疗淀粉样变性的制剂和方法"的中国专利申请的分案 申请。
[0002] 本申请要求2005年4月15日递交的美国临时专利申请顺序号60/671，866的优 先权，其全部内容通过引用结合到本文中。 发明领域
[0003] 本发明涉及治疗淀粉样变性的制剂和方法。
【背景技术】
[0004] 淀粉样变性是对与特定器官中不溶性纤维状蛋白（淀粉样蛋白）的细胞外沉 积相关的一些疾病的统称，它最后导致所涉及器官的衰竭。R.H.Falk等，The Systemic Amyloidosis,337NENGL J MED 898-909(1997), P. N. Hawkins, Amyloidosis,9 BLOOD REV 135-42 (1995)，J.D.Sipe，Amyloidosis，31 CR REV CLIN LAB SCI 325-54(1994); A. S. Cohen，Amyloidosis，40(2)BULL RHEUM DISEASES 1-12(1991)。淀粉样蛋白沉积可限 于保持在一个器官中（局部性淀粉样变性）或可更广泛地分布（全身性淀粉样变性）。通 常基于纤维状沉积的性质将全身性淀粉样变性分成四类：（i.)自发性或原发性淀粉样变 性（AL淀粉样变性）；（ii.)反应性、继发性或淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性；（iii.)家族 性淀粉样变性多神经病；和（iv.)与透析相关的淀样变性。虽然它们以各种形式出现，所有 的淀粉样蛋白沉积均具有共同的形态学性质、与特定染料（例如刚果红）染色及染色后在 偏振光中具有特征性双折射外观。它们也共有相同的超微结构特征和相同的X-射线衍射 和红外光谱。
[0005] AA淀粉样变性被认为与由前体血清淀粉样蛋白A(SAA)(在炎症反应中由肝细胞 产生及分泌的急性相蛋白）形成的淀粉样蛋白A(AA)相关。AA淀粉样变性与慢性炎性病症 (例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、炎性肠病等）、慢性感染（例如肺结核、骨髓炎 等）及遗传性热病（hereditary fevers)，例如家族性地中海热病（R.H. Falk等，337 N ENGL J MED 898-909(1997), A. S. Cohen,40(2)BULL RHEUM DISEASES 1-12(1991), G. Grateau, 12 CURRENT OPINION IN RHEUMATOL 61-64(2000))相关。类风湿性关节炎在西欧和北美 是 AA 淀粉样变性的主要原因 （ESkinner Amyloidosis，CURRENT THERAPY IN ALLERGY， IMMUNOLOGY， AND RHEUMATOLOGY 235-40(Mosby-Year Book Inc. ，1996)， M.A.Gertz， Secondary amyloidosis,232 J INT MED 517-18(1992))〇
[0006] AA淀粉样变性主要影响实质性器官，例如肾、脾、肝和肾上腺。AA淀粉样变性最常 见的临床特征是表现为肾病范围的蛋白尿或诊断时肾机能不全的肾功能障碍。终末肾衰 竭是 40-60%病例死亡的原因 （ESkinner Amyloidosis，CURRENT THERAPY IN ALLERGY， IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc. , 1996), M. A. Gertz, 232J INT MED 517-18 (1992)，M. A. Gertz and R. A. Kyle，70 MEDICINE 246-256(1991))。胃肠 并发症也很频繁，通常表现为慢性腹泻、体重下降和吸收不良。某些患者也可出现肝和脾增 大。心脏并发症罕见并且在疾病晚期出现。从诊断起的平均存活时间在2-8年之间变化， 取决于诊断时该疾病的阶段（M.A. Gertz 和 R.A. Kyle，70 MEDICINE 246-256(1991))。
[0007] AA淀粉样变性常见与慢性感染（例如肺结核）或慢性炎症（例如类风湿性关节炎 或遗传性热病）相关。家族形式的AA淀粉样变性见于家族性地中海热病（FMF)。该家族类 型的淀粉样变性通常是遗传性的，并且在特定的群体中被发现。在AL和AA淀粉样变性中， 在几种器官中均发现沉积，因此被认为是全身性淀粉样蛋白疾病。
[0008] "局部性淀粉样变性"是倾向于涉及单一器官系统的那些疾病。不同的淀粉样蛋白 也通过沉积中存在的蛋白类型表征。例如，神经变性疾病如瘙痒症、牛海绵状脑炎、疯牛病 等均通过中枢神经系统中朊病毒蛋白的耐蛋白酶形式（称为AScr或PrP-27)的外观和积 聚表征。类似地，阿尔茨海默氏病-另一种神经变性疾病通过神经性噬斑和神经纤维性缠 结表征。在该情况中，在实质和血管中发现的淀粉样蛋白噬斑由纤维状Αβ淀粉样蛋白的 沉积形成。其他疾病例如成人发病的糖尿病（II型糖尿病）通过胰腺中淀粉样蛋白原纤的 局部积聚表征。
[0009] -旦这些淀粉样蛋白形成，没有显著地原位溶解淀粉样蛋白沉积、防止淀粉样蛋 白进一步沉积或防止引发淀粉样蛋白沉积的已知广泛接受的疗法或治疗。
[0010] 各淀粉样变性蛋白具有经历构象变化并构成层片和形成可在细胞外或细胞 内沉积的不溶性原纤的能力。各淀粉样变性蛋白，虽然在氨基酸序列上不同，但都具有形成 原纤和与其他元件例如蛋白多糖、淀粉样蛋白P和补充成分结合的相同性质。此外，各淀粉 样变性蛋白的氨基酸序列虽然不同，却显示出相似性，例如能与蛋白多糖的糖胺聚糖（GAG) 蛋白结合的区域（称为GAG结合部位）以及促进β-层片形成的其他区域。蛋白多糖是分 布于人体几乎各处的各种大小和结构的大分子。它们可在细胞内隔室中、在细胞表面上及 作为细胞外基质的一部分被发现。所有蛋白多糖的基本结构由核蛋白和至少一条，但经常 是多条与核蛋白连接的多糖链（GAG)组成。已发现许多不同的GAG，包括硫酸软骨素、硫酸 皮肤素、硫酸角质素、肝素和类透明质酸。
[0011] 已知某些GAG拟似物可用于抑制淀粉样蛋白沉积和/或治疗某些形式的淀粉样变 性。参见 WO 94/22437、WO 96/28187 和 WO 00/64420。
【发明内容】
[0012] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法，该 方法通过给予目标患者治疗有效量的下式化合物：
[0013] Y-(CH2)n-[CH2YJm (I)
[0014] 其中Y每次出现时，独立选自SO3X或OSO3X ;Χ每次出现时，独立选自阳离子基团； η为1、2、3或4 ;m为1或2 ;以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与肾损害相关的参数 (PRI)维持可接受的耐受性指数（ATI)。此外，在该实施方案中，该目标患者正接受AA淀粉 样变性治疗，并具有或对与肾损害相关的参数敏感。在再一个实施方案中，式（I)化合物为 1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。
[0015] 在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法， 该方法通过给予目标患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接 受的盐例如二钠盐，以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与胃肠损害相关的参数（PGI) 维持可接受的耐受性指数（ATI)。此外，在该实施方案中，目标患者正接受AA淀粉样变性治 疗，并具有或对与胃肠损害相关的参数敏感。
[0016] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及治疗或预防患者与淀粉样蛋白相关的疾病 的方法，该方法通过以基于肌酸酐清除速率而选择的剂量，给予有需要的患者治疗有效量 的式（I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使该淀粉样蛋 白相关的疾病被治疗或预防。
[0017] 本发明也涉及，至少部分涉及通过给予有需要的患者治疗有效量的式（I)化合 物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，治疗或预防患者AA淀粉样变性 的方法，该方法以向患者提供有效暴露的剂量，例如通过如AUC、Cmax、AUCSS、C ss、Tmax等测定 的剂量给药。
[0018] 另外，本发明也涉及稳定或改善患者肾和/或胃肠功能的方法。该方法包括给予 患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。
[0019] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者AA淀粉样变性的方法。该方法 包括给予有需要的患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受 的盐例如二钠盐与第二种药物的组合，以便治疗或预防AA淀粉样变性。
[0020] 在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及增加患者的化合物口服生物 利用度的方法，该方法通过不与食物一起给予患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1， 3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐的药用组合物，以使该患者的该化合物口服 生物利用度增加。
[0021] 本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者炎性疾病的方法，该方法通过给予有需要 的患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠 盐与第二种药物的组合，以使该患者的所述炎性疾病被治疗。
[0022] 本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者遗传性热病的方法，该方法通过给予有需 要的患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二 钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的所述遗传性热病被治疗。
[0023] 本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者类风湿性关节炎的方法。该方法包括给予 患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐 与第二种药物的组合。
[0024] 另外，本发明也包括治疗患者恶性肿瘤的方法。该方法包括给予有需要的患者治 疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二 种药物的组合，以使该患者的恶性肿瘤被治疗。
[0025] 在再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患者慢性感染，例如微生物 或病毒感染的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1， 3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的慢性 感染被治疗。
[0026] 在还另一个实施方案中，本发明至少部分涉及稳定或改善患有炎性疾病、恶性肿 瘤、慢性感染或遗传性染病的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括给予该 患者治疗有效量的1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，以使肾功能被稳定或改善或者 肾病的发展被延迟。
[0027] 在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓患有AA淀粉样变性 的患者ESRD/透析发展的方法。该方法包括给予该患者，例如患有AA淀粉样变性的患者 治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使 ESRD/透析发展被延缓或防止。
[0028] 在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓使患有AA淀粉样变 性的患者血清肌酸酐加倍的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I)化合 物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使血清肌酸酐加倍的时间被 延缓或防止。
[0029] 在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓使患有AA淀粉样 变性的患者肌酸酐清除率减少至少50%的时间的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的 式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肌酸酐清除率 减少至少50%的时间被延缓或防止。
[0030] 在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及减少使患有AA淀粉样变性的患 者肌酸酐清除率增加至少50%的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I) 化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肌酸酐清除率增加至 少50 %的时间被减少。
[0031] 在还另一个实施方案中，本发明包括降低以患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清 除率斜率测定的肾病发展速度的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I)化合 物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾病发展的速度被降低。
[0032] 在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及稳定或减少患有AA淀粉样变性 的患者蛋白尿的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二 磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使所述患者的蛋白尿被稳定或减少。
[0033] 在还另一个实施方案中，本发明包括稳定患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延 缓其肾病发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二 磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾功能被稳定或肾病的发展被延缓。在一个 方面中，肾病的发展可通过肌酸酐清除率（CrCl)减少50%、血清肌酸酐（SCr)的加倍和/ 或ESRD的发展测定。
[0034] 在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患有AA淀粉样变性的患 者肾损害的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸 或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾损害被治疗。
[0035] 本发明也涉及，至少部分涉及包含治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3-丙二磺 酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，及第二种药物的药用组合物。
[0036] 在再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物。该包装的药用组合物包括 与建议该组合物与第二种药物联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的式（I) 化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。
[0037] 在还再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该组合物包括与建议该 组合物与式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐联合给药 的标签或插入物一起包装的治疗有效量的第二种药物。
[0038] 在还另一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该包装的药用组合物包 括容器，该容器装有与建议该组合物不与食物一起给药的标签或插入物组合的，包含治疗 有效量的式（I)化合物，例如1，3_丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐的药用组合 物。
[0039] 在还另一个实施方案中，本发明涉及治疗AA淀粉样变性的药物制剂。该制剂在制 剂中包含治疗有效量的式（I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠 盐，其中该制剂在给予患者时具有至少一种有利的生物学性质（FBP)。
[0040] 本发明也涉及，至少部分涉及制剂中的抗淀粉样变性药物，其中该含抗淀粉样变 性药物的制剂与预定在给予患者时具有至少一种有利的生物学性质的标准制剂等同，以使 其为生物学上有利的制剂。
[0041] 在另一个实施方案中，本发明也包括药物制剂，该制剂包含式（I)化合物，及一种 或多种药学上可接受的载体。在该实施方案中，该药物制剂当给予有需要的患者一次时，提 供约 200-约 2000ng/mL 的 Cmax。
[0042] 在还另一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含式（I)化合物，及一 种或多种药学上可接受的载体。在该实施方案中，该药物制剂当给予有需要的患者时，提供 约 2, 000-约 44, 000ng/mL 的 AUC00。
[0043] 本发明也涉及，至少部分涉及给予有需要的患者化合物的方法。该方法包括以 足够达到Cmax为约200-约3, 400ng/mL的量给予该患者式（I)化合物。Cmax可在给药后约 0. 25-约9. 00小时出现。
[0044] 在另一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及给予有需要的患者式（I)化 合物的方法。该方法包括以足够达到AUC00为约2, 000-约44, 000ng/mL的量给予该患者式 ⑴化合物。
[0045] 在还另一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含1，3-丙二磺酸或其药 学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体。该药物制剂当给予有需要的患者一次 时，提供约 200-约 2000ng/mL 的 Cmax。
[0046] 在还另一个实施方案中，本发明也包括药物制剂，该制剂包含1，3-丙二磺酸或其 药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体。该药物制剂当给予有需要的患者 时，提供约 2, 000-约 44, 000ng/mL 的 AUC00。
[0047] 在还另一个实施方案中，本发明也涉及给予有需要的患者1，3_丙二磺酸或其药 学上可接受的盐的方法。该方法包括以给药后约〇. 25-约9. 00小时足够达到Cmax为约 200-约3, 400ng/mL的量，给予患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。
[0048] 在另一个实施方案中，本发明也涉及通过以足够达到AUC00为约2, 000-约 44, 000ng/mL的量，给予患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，给予有需要的患者1， 3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法。
[0049] 在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂。该药物制剂包含有 效治疗或预防AA淀粉样变性量的活性药物（例如1，3-丙二磺酸二钠盐（也称为ros)，及 药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆 浓度曲线的平均AUC00为约2900-约9000ng ·1ι/ιΛ±20%，及平均Cniax为约450-约2150ng/ mL±20%。
[0050] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含有 效治疗或预防AA淀粉样变性量的活性药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中， 当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 2, 900-约 9, OOOng · h/mL ± 20 %。
[0051] 在还再一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含有效治疗或预防AA淀 粉样变性量的活性药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康 受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均Cmax为约450-约2150ng/mL±20%。
[0052] 在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药 物（例如F1DS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患 者时：以400mg活性药物的剂量给予患者，肌酸酐清除速率小于约30ml/min，所得该活性药 物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约10, 000-12, OOOng · h/mL±20%，及平均Cmax为约 800-9001^/1^±20%;或者以80011^活性药物的剂量给予患者，肌酸酐清除速率为约30-约 80ml/min，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约9,000-10,500ng · h/ mL ± 20 %，及平均Cmax为约750-875ng/mL ± 20 %;或者以1200mg活性药物的剂量给予患者， 肌酸酐清除速率大于约80ml/min，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 5, 000-6, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 800-925ng/mL±20%。
[0053] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含800mg活性药物（例 如ros)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患者时：当所述患者是健康的， 所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约4, 000-6, OOOng · h/mL±20%，及 平均Cmax为约1，200-1，300ng/mL±20% ;或者当该患者患有轻度肾损害时，所得该活性药 物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约12, 000-14, OOOng · h/mL±20%，及平均Cmax为约 2, 500-3, 500ng/mL±20% ;或者当该患者患有中度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆 浓度曲线的平均 AUC00 为约 9, 000-11，OOOng .h/mLi 20 %，及平均 Cniax为约 2, 000-2, 200ng/ mL±20% ;或者当该患者患有严重肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均 AUC00 为约 40, 000-46, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 2, 100-2, 300ng/mL±20%。
[0054] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性 药物（例如F1DS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的 患者，持续24个月时：以400mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度 曲线的平均 AUC00 为约 25, 000-26, OOOng · h/mL