酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、 乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备的盐。药学上可接受的盐可由含碱性或酸性部分的母体药 物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过将这些药物的游离酸或碱形式与化学计算 量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在这两者的混合物中反应制备。
[0195] 本发明化合物包括所描述的化合物的所有酸、盐、碱及其他离子和非离子形式。例 如，如果化合物在本文中以酸显示，那么也包括该化合物的盐形式。同样，如果化合物以盐 显示，那么也包括酸和/或碱形式。
[0196] 在再一个实施方案中，式（I)化合物不是1，3_丙二磺酸二钠盐或1，3_丙二磺酸。
[0197] C.本发明的制剂
[0198] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗AA淀粉样变性的药物制剂，该制剂在 制剂中包含治疗有效量的式（I)化合物，以使该制剂在给予患者后具有至少一种有利的生 物学性质（FBP)。
[0199] 术语"药物制剂"包括如下描述的药用组合物。在再一个实施方案中，药物制剂被 设计成具有能提高本发明化合物治疗AA淀粉样变性和/或淀粉样蛋白相关的疾病能力的 有利的生物学性质。制剂的有利的生物学性质通过在临床试验期间将本发明化合物给予患 者来发现。
[0200] 术语"有利的生物学性质"包括除了本发明化合物抑制AA淀粉样变性和/或治 疗淀粉样蛋白相关疾病的能力外的生物学性质，这些性质提高了本发明化合物进行其预 定的功能，例如治疗AA淀粉样变性和/或淀粉样蛋白相关疾病的能力。在一个实施方案 中，有利的生物学性质可以是药代动力学特征。可使用的此类参数的实例包括但不限于 Cmax、Css、Tmax、AUCQ_ t、AUCjP T1/2。这些参数（Cmax、Tmax、AUCQ_ t、AUCjP T1/2)可通过，例如 用Ι??ΝοηΙ?η? (Pharsight Corporation，Mountain View，CA)或用于Windows?1 的 SAS? (SAS Institute Inc.，Gary，NC)非房室分析得到。在再一个实施方案中，有利的 生物学性质是目标血浆浓度或目标全身暴露。
[0201] 术语"Cmax "指在特定患者中观察到的本发明化合物血浆浓度的最大值。
[0202] 术语"Css"指在特定患者中本发明化合物的稳态血浆浓度。
[0203] 术语"Tmax"指Cmax出现的时间。
[0204] 术语"AUCm"指从零时间到最后取样时间的血浆浓度对时间曲线下面积，在该最 后取样时间浓度处于或高于定量的限度，由线性梯形规则计算。
[0205] 术语" AUC00 "指从零时间到无限大时间的血浆浓度对时间曲线下面积，由 AUC〇_t+(Clast/Xz)计算，其中Clast是最后观察到的可定量的浓度，而λζ是表观终末速率常 数。
[0206] 术语"Τ1/2 "指表观终末半衰期，由1η2 λ ζ计算。
[0207] 本发明也包括将两种或多种有利的生物学性质相结合的制剂和组合物，例如药代 动力学参数或其组合。这些药代动力学参数的实例包括AUCci+ AUC00、Cmax和/或T max。例 如，可选择本发明的制剂以使当给予健康受试者（或者无肾损害的患者）时，所选的制剂提 供给该患者一种或多种所期望的药代动力学参数。或者，可选择本发明的制剂以使当给予 患有肾功能损害和/或AA淀粉样变性或有AA淀粉样变性危险的患者时，所选的制剂提供 给该患者一种或多种所期望的药代动力学参数。
[0208] 在再一个实施方案中，制剂未按实施例7描述。在还另一个实施方案中，至少一种 成分不是实施例7中所描述的成分。
[0209] 在还另一个实施方案中，制剂具有不是乳糖一水合物的稀释剂。不是乳糖一水合 物的稀释剂的实例包括例如糖（例如葡萄糖、蔗糖、果糖等）、淀粉（例如玉米淀粉、马铃薯 淀粉等）、纤维素、纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素等）、粉状 黄芪胶、麦芽、明胶、滑石粉及其混合物。在还另一个实施方案中，选择稀释剂和/或润滑剂 的吸湿性，以使所得胶囊能够在FDA规则下接受。
[0210] 在还另一个实施方案中，制剂具有不是硬脂酸镁的润滑剂。不是硬脂酸镁的润滑 剂的实例包括例如硬脂酸粉末、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。
[0211] 在另一个实施方案中，制剂包含小于约0.5% (重量/重量）的任何单一已知杂 质、小于约1.5% (重量/重量）的总硫酸盐、小于约0.1% (重量/重量）的总未知杂质 和小于约5.0% (重量/重量）的总杂质。
[0212] 在另一个实施方案中，式（I)化合物与1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸的 参考标准IR(红外）光谱和/或IC(离子色谱）相一致。在另一个实施方案中，式（I)化 合物含有小于约1.0% (重量/重量）的水。在还另一个实施方案中，式（I)化合物含有小 于约20ppm的重金属和/或小于约0. 5% (重量/重量）的残留溶剂。
[0213] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗AA淀粉样变性的生物学上有利的制剂，该 制剂在制剂中包含抗淀粉样变性药物，以使该含抗淀粉样变性药物的制剂等同于在给予患 者后，预定具有至少一种有利的生物学性质的标准制剂，以使它是生物学上有利的制剂。
[0214] 术语"生物学上有利的制剂"指具有至少一种有利的生物学性质的药物制剂。在 再一个实施方案中，制剂具有两种或更多、三种或更多或者四种或更多的生物学上有利的 性质。在一个实施方案中，配制生物学上有利的制剂，以使在化合物给予患者后30分钟或 更少、1小时或更少、2小时或更少或者5小时或更少，该患者中达到本发明化合物的目标血 浆浓度。
[0215] 在一个实施方案中，为了达到特定的AUCsJP /或C ss，基于患者的肌酸酐清除速率 选择生物学上有利的制剂。
[0216] 例如，有利的生物学性质可以是AUCss为约5000ng · h/mL或以上、约6000ng · h/ mL或以上、约6500ng · h/mL或以上、约7000ng · h/mL或以上、约8000ng · h/mL或以 上、约 9000ng · h/mL 或以上、约 10, OOOng · h/mL 或以上、约 11，OOOng · h/mL 或以上、 约 12, OOOng · h/mL 或以上、约 13, OOOng · h/mL 或以上、约 14, OOOng · h/mL 或以上、 约 15, OOOng · h/mL 或以上、约 16, OOOng · h/mL 或以上、约 17, OOOng · h/mL 或以上、 约 18, OOOng · h/mL 或以上、约 19, OOOng · h/mL 或以上、约 20, OOOng · h/mL 或以上、 约 21，OOOng · h/mL 或以上、约 22, OOOng · h/mL 或以上、约 23, OOOng · h/mL 或以上、 约24, OOOng ^hAiL或以上或者约25, OOOng ^hAiL或以上。在另一个实施方案中，有 利的生物学性质是AUCss为约7000ng · h/mL、约8000ng · h/mL或更小、约9000ng · h/ mL 或更小、约 10, OOOng · h/mL 或更小、约 11，OOOng · h/mL 或更小、约 12, OOOng · h/mL 或更小、约 13, OOOng · h/mL 或更小、约 14, OOOng · h/mL 或更小、约 15, OOOng · h/mL 或 更小、约 16, OOOng · h/mL 或更小、约 17, OOOng · h/mL 或更小、约 18, OOOng · h/mL 或更 小、约 19, OOOng · h/mL 或更小、约 20, OOOng · h/mL 或更小、约 21，OOOng · h/mL 或更小、 约 22, OOOng · h/mL 或更小、约 23, OOOng · h/mL 或更小、约 24, OOOng · h/mL 或更小、约 25, OOOng · h/mL或更小或者约26, OOOng · h/mL或更小。
[0217] 生物学上有利的性质可以是所期望的稳态浓度（Css)。例如，有利的生物学性质可 以是Css为约500ng/mL或以上、约600ng/mL或以上、约700ng/mL或以上、约800ng/mL或以 上、约900ng/mL或以上、约950ng/mL或以上、约lOOOng/mL或以上、约llOOng/mL或以上或 者约1200ng/mL。另外，生物学上有利的性质可以是Css为约1200ng/mL或更小、约IlOOng/ mL或更小、约lOOOng/mL或更小、约900ng/mL或更小、约800ng/mL或更小、约700ng/mL或 更小、约600ng/mL或更小或者小于约500ng/mLD
[0218] 在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是Cmax(化合物单次经口给药后） 为约250-约2000ng/mL。在再一个实施方案中，Cmax为约250ng/mL或更大、约300ng/mL 或更大、约350ng/mL或更大、约400ng/mL或更大、约500ng/mL或更大、约600ng/mL或更 大、约700ng/mL或更大、约800ng/mL或更大、约900ng/mL或更大、约lOOOng/mL或更大、 约llOOng/mL或更大、约1200ng/mL或更大、约1300ng/mL或更大、约1400ng/mL或更大、 约1500ng/mL或更大、约1600ng/mL或更大、约1700ng/mL或更大、约1800ng/mL或更大、约 1900ng/mL或更大或者约2000ng/mL或更大。术语"约"在该实施方案中包括所示范围的值 ±50ng/mL〇
[0219] 在再一个实施方案中，口服单剂量给药后的Cmax为约850ng/mL、约1700ng/mL或 更小、约1600ng/mL或更小、约1500ng/mL或更小、约1400ng/mL或更小、约1300ng/mL或更 小、约1200ng/mL或更小、约1000ng/mL或更小、约900ng/mL或更小、约800ng/mL或更小、 约700或更小、约700ng/mL或更小、约500ng/mL或更小、约400ng/mL或更小或者约300ng/ mL或更小。在另一个实施方案中，化合物口服单剂量给药后的Cmax为至少200ng/mL。术语 "约"在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。
[0220] 在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是Cmax(化合物多次经口给药后）为 约400-约3800ng/mL。在再一个实施方案中，Cmax为约400ng/mL或更大、约500ng/mL或 更大、约600ng/mL或更大、约700ng/mL或更大、约800ng/mL或更大、约900ng/mL或更大、 约1000ng/mL或更大、约llOOng/mL或更大、约1200ng/mL或更大、约1300ng/mL或更大、 约1400ng/mL或更大、约1500ng/mL或更大、约1600ng/mL或更大、约1700ng/mL或更大、 约1800ng/mL或更大、约1900ng/mL或更大、约2000ng/mL或更大、约2100ng/mL或更大、约 2200或更大、约2300ng/mL或更大、约2400ng/mL或更大、约2500ng/mL或更大、约2600ng/ mL或更大、约2700ng/mL或更大、约2800ng/mL或更大、约2900ng/mL或更大、约3000ng/mL 或更大、约3100ng/mL或更大、约3200或更大、约3300ng/mL或更大、约3400ng/mL或更大、 约3500ng/mL或更大、约3600ng/mL或更大、约3700ng/mL或更大、约3800ng/mL或更大或 者约3900ng/mL或更大。术语"约"在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。
[0221] 在再一个实施方案中，Cmax (多次经口给药后）为约500-约3900ng/ml。在再一个 实施方案中，Cmax为约500ng/mL或更小、约600ng/mL或更小、约700ng/mL或更小、约900ng/ mL或更小、约1000ng/mL或更小、约1100ng/mL或更小、约1200ng/mL、约1300ng/mL或更小、 约1400ng/mL或更小、约1500ng/mL或更小、约1600ng/mL或更小、约1700ng/mL或更小、 约1800ng/mL或更小、约1900ng/mL或更小、约2000ng/mL或更小、约2100ng/mL或更小、 约2200ng/mL或更小、约2300ng/mL或更小、约2400ng/mL或更小、约2500ng/mL或更小、 约2600ng/mL或更小、约2700ng/mL或更小、约2800ng/mL或更小、约2900ng/mL或更小、 约3000ng/mL或更小、约3100ng/mL或更小、约3200ng/mL或更小、约3300ng/mL或更小、 约3400ng/mL或更小、约3500ng/mL或更小、约3600ng/mL或更小、约3700ng/mL或更小、约 3800ng/mL或更小或者约3900ng/mL或更小。术语"约"在该实施方案中包括所示范围的值 ±50ng/mL〇
[0222] 例如，有利的生物学性质可以是AUC00为约2000ng · h/mL或以上、约3000ng · h/ mL或以上、约4000ng · h/mL或以上、约5000ng · h/mL或以上、约6000ng · h/mL或以上、约 6500ng · h/mL 或以上、约 7000ng · h/mL 或以上、约 8000ng · h/mL 或以上、约 9000ng · h/ mL 或以上、约 10, OOOng · h/mL 或以上、约 11，OOOng · h/mL 或以上、约 12, OOOng · h/mL 或以上、约 13, OOOng · h/mL 或以上、约 14, OOOng · h/mL 或以上、约 15, OOOng · h/mL 或 以上、约 16, OOOng · h/mL 或以上、约 17, OOOng · h/mL 或以上、约 18, OOOng · h/mL 或以 上、约 19, OOOng · h/mL 或以上、约 20, OOOng · h/mL 或以上、约 21，OOOng · h/mL 或以 上、约 22, OOOng · h/mL 或以上、约 23, OOOng · h/mL 或以上、约 24, OOOng · h/mL 或以 上、约 25, OOOng · h/mL 或以上、约 26, OOOng · h/mL 或以上、约 27, OOOng · h/mL 或以上、 约 28, OOOng · h/mL 或以上、约 29, OOOng · h/mL 或以上、约 30, OOOng · h/mL 或以上、 约 31，OOOng · h/mL 或以上、约 32, OOOng · h/mL 或以上、约 33, OOOng · h/mL 或以上、 约 34, OOOng · h/mL 或以上、约 35, OOOng · h/mL 或以上、约 36, OOOng · h/mL 或以上、 约 37, OOOng · h/mL 或以上、约 38, OOOng · h/mL 或以上、约 39, OOOng · h/mL 或以上、 约 40, OOOng · h/mL 或以上、约 41，OOOng · h/mL 或以上、约 42, OOOng · h/mL 或以上、约 43, OOOng ·1ι/πι?、约 44, OOOng eIVmL 或以上、约 45, OOOng eIVmL 或以上或者约 46, OOOng .h/ mL。术语"约"在该实施方案中包括所示范围的值±750ng · h/mL。
[0223] 在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是AUCco为约2000ng · h/mL、约 3000ng · h/mL 或更小、约 4000ng · h/mL 或更小、约 5000ng · h/mL 或更小、约 5000ng · h/ mL或更小、约6000ng · h/mL或更小、约6500ng · h/mL或更小、约7000ng · h/mL或更小、约 8000ng ^hAnL 或更小、约 9000ng ^hAnL 或更小、约 10, OOOng ^hAnL 或更小、约 11，OOOng .h/ mL 或更小、约 12, OOOng · h/mL 或更小、约 13, OOOng · h/mL 或更小、约 14, OOOng · h/mL 或更小、约 15, OOOng · h/mL 或更小、约 16, OOOng · h/mL 或更小、约 17, OOOng · h/mL 或 更小、约 18, OOOng · h/mL 或更小、约 19, OOOng · h/mL 或更小、约 20, OOOng · h/mL 或更 小、约 21，OOOng · h/mL 或更小、约 22, OOOng · h/mL 或更小、约 23, OOOng · h/mL 或更 小、约 24, OOOng · h/mL 或更小、约 25, OOOng · h/mL 或更小、约 26, OOOng · h/mL 或更小、 约 27, OOOng · h/mL 或更小、约 28, OOOng · h/mL 或更小、约 29, OOOng · h/mL 或更小、 约 30, OOOng · h/mL 或更小、约 31，OOOng · h/mL 或更小、约 32, OOOng · h/mL 或更小、 约 33, OOOng · h/mL 或更小、约 34, OOOng · h/mL 或更小、约 35, OOOng · h/mL 或更小、 约 36, OOOng · h/mL 或更小、约 37, OOOng · h/mL 或更小、约 38, OOOng · h/mL 或更小、 约 39, OOOng · h/mL 或更小、约 40, OOOng · h/mL 或更小、约 41，OOOng · h/mL 或更小、 约 42, OOOng · h/mL 或更小、约 43, OOOng · h/mL 或更小、约 44, OOOng · h/mL 或更小、约 45, OOOng AAiL或更小或者约46, OOOng AAiL或更小。术语"约"在该实施方案中包括所 示范围的值±750ng · h/mL。
[0224] 在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂。该药物制剂包含 治疗或预防AA淀粉样变性有效量的活性药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中 当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUCco为约 2900-约 9000耶*11/1^±20%，及平均（：_为约 450-约2150耶/1^±20%。
[0225] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含治 疗或预防AA淀粉样变性有效量的活性药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中当 该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 2, 900-约 9, OOOng · h/mL ± 20 %。
[0226] 在还再一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含治疗或预防AA淀粉样 变性有效量的活性药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予健康 受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均Cmax为约450-约2150ng/mL±20%。
[0227] 在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性 药物（例如ros)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性 的患者时：当活性药物的剂量为400mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均 AUC00 为约 10, 000-12, OOOng · h/mL±20%，及平均 Cniax为约 800-900ng/mL±20 % ;或者 当活性药物的剂量为800mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约 9, 000-10, 500ng ·1ι/ιΛ±20%，及平均 Cniax为约 750-875ng/mL±20%;或者当活性药物的剂 量为1200mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约5, 000-6, OOOng *h/ mL ± 20 %，及平均 Cniax为约 800-925ng/mL ± 20 %。
[0228] 在还再一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含800mg活性药物（例 如ros)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予患者时：当所述患者是健康的，所 得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约4, 000-6, OOOng · h/mL±20 %，及平 均Cmax为约1，200-1，300ng/mL±20% ;或者当该患者患有轻度肾损害时，所得该活性药物 的平均血浆浓度曲线的平均AUC00为约12, 000-14, OOOng · h/mL±20 %，及平均Cmax为约 2, 500-3, 500ng/mL±20% ;或者当该患者患有中度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆 浓度曲线的平均 AUC00 为约 9, 000-11，OOOng .h/mLi 20 %，及平均 Cniax为约 2, 0