用于减少trpa1和trpv1感觉的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含TRPAl拮抗剂、TRPVl拮抗剂、或两者，以减少与薄荷醇或过氧化 物相关联的感知的灼热感觉的组合物。
【背景技术】
[0002] 在个人护理产品如口腔护理组合物中，大量使用薄荷醇，并且当以可容许的含量 使用时，与清洁的感觉和清新感相关联。过氧化氢用作抗微生物剂、增白剂，并且用于毛发 着色过程中。当以高含量（>0.3%薄荷醇或>0. 1%过氧化氢）被使用时，它们能够与灼热 和疼痛相关联，如 G. Wasner 等人，Brain，127:1159-1171 (2004) ;K. Hill&M. Schaefer，Cell Calcium45:155-164 (2009);和 Kao 在 JP 2011136953 中所强调的。
[0003] 薄荷醇是已很好地确定的TRPM8激动剂，其提供化学诱导的冷却响应。由于薄荷 醇的挥发性，它还刺激嗅球，提供特有的香味。在高水平时，它还能够诱导鼻腔内的灼热感 (Renner&Schreiber, Exp. Brain Res.，217:1-14(2012))。另外，在高含量时，薄荷醇和过 氧化氢还被认为激活与疼痛和刺激相关的TRPAl和TRPVl受体（P Baraldi等人J. Med. Chem.，53:5085-5107(2010))。由于高含量的薄荷醇或过氧化氢导致的疼痛感觉能够被表 征为当低于疼痛阈值时的灼热感或刺激（Craig&Bushnell，Science265:252-5 (1994));和 (JP 06065044)。Ahern和Matta(美国专利公布20110104301)通过在麻醉剂的存在下施用 高水平的薄荷醇以及其它化合物，试图独立于疼痛来源地调节这些受体。尽管薄荷醇和过 氧化物激活TRPAl和TRPVl受体，它们仅在高含量时如此。
[0004] 由于TRPAl和TRPVl被多于一种的激动剂上调，针对每个这些受体的广泛基础的 阻断剂将具有失去从它们产生的正面感觉（例如从TRPAl激动剂产生的味道、刺痛和涩 感减少，和从TRPVl激动剂产生的温热和涩感减少）的不可取的效应。在美国专利公布 20080153845中，他们示出了针对辣椒碱（其被他们强调为消除全部的味道感觉）的TRPVl 拮抗剂。对于来自口腔护理产品的口味感觉和来自皮肤和毛发产品的香味感觉，维持味道 和正面感觉的响应是必要的。
[0005] WO 2009087242中发现辣椒碱拮抗剂反式叔丁基环己醇有助于减少来自化妆品 的负面的皮肤感觉。另外，由于激活TRPAl和TRPVl需要高水平的薄荷醇或过氧化氢，能 够抑制针对这些受体的常规激动剂的分子是功能上无效的，并且需要特异性针对薄荷醇 或过氧化氢的分子或分子的组合。作为肌肉舒缓膏（US20090098213)，高含量的薄荷醇与 TRPVl或TRPAl激动剂一起被递送，以产生灼热感。递送高含量的薄荷醇或过氧化氢，无 论递送至口、皮肤、头皮、或毛发，或者没有灼热感，作为功效的正面信号将是可取的。另 外，这些分子中的一些可表现出减少以迈克尔受体的形式存在于身体中的硫和胺类物质的 能力（Yoshida 等人，Tetrahedron Letters, δ?: 5I34-5I36(2OlCO) tj 根据 Macpherson 等 人，Nature, 445:541-545 (2007)，响应于芥子油中的异硫氰酸酯，在TRPAl半胱氨酸残基 (C415S、C422S、和C622S)上展示了这种硫改性效应。高薄荷醇含量的附加有益效果将是牙 粉和漱口液制剂的改善的抗微生物功效，产生了能够提供改善的牙斑和齿龈炎减少效果的 配方。
[0006] 因此，所需的是能够减少通过TRPAl和TRPVl受体的激活与薄荷醇和过氧化氢相 关联的负面感觉，而又不完全抑制TRPAl和TRPVl受体的组合物和方法。
【发明内容】
[0007] 提供了包含针对TRPAl受体的拮抗剂或针对TRPVl受体的拮抗剂中的至少一种和 过氧化氢的毛发着色组合物。
[0008] 提供了个人护理组合物，按所述个人护理组合物的重量计至少约0. 2%是过氧化 氢，或按所述个人护理组合物的重量计约〇. 5%是薄荷醇；和TRPAl受体的拮抗剂或TRPVl 受体的拮抗剂中的至少一种。
[0009] 提供了减少由个人护理组合物的施用产生的负面感觉的方法，该方法包括提供个 人护理组合物，其包含按所述个人护理组合物的重量计至少约0. 2%的过氧化氢，或按所述 个人护理组合物的重量计约0. 5%的薄荷醇；和TRPAl受体的拮抗剂或TRPVl受体的拮抗 剂中的至少一种；以及使身体表面与所述个人护理组合物接触。
[0010] 一种降低由挥发性的硫和胺导致的气味察觉和刺激方法包括提供包含迈克尔受 体的个人护理组合物，其中所述迈克尔受体是TRPAl受体或TRPVl受体中的至少一种的拮 抗剂；以及使身体表面与所述个人护理组合物接触。
[0011] 提供了筛选TRPAl或TRPVl拮抗剂的方法，其包括提供TRPAl或TRPVl拮抗剂和 TRPAl或TRPVl激动剂；使所述TRPAl或TRPVl拮抗剂暴露于克隆的TRPAl或TRPVl受体 或培养的人类神经细胞；使所述TRPAl或TRPVl激动剂暴露于克隆的TRPAl或TRPVl受体 或培养的人类神经细胞；以及测量钙流量以确定所述TRPAl或TRPVl拮抗剂的拮抗剂活性。
[0012] 一种用于从暗色调至亮色调地调节个人护理表面的色调的方法包括将包含迈克 尔受体的个人护理组合物施用于所述表面，其中所述迈克尔受体是TRPAl受体或TRPVl受 体中的至少一种的拮抗剂；使身体表面与所述个人护理组合物接触至少30秒。
【具体实施方式】
[0013] 现已令人吃惊地发现，当使用高含量的薄荷醇时，针对薄荷醇的TRPAl和TRPVl响 应的拮抗剂提供了灼热感的显著减少。还发现了过氧化氢在TRPAl和TRPVl受体的激活上 类似地起作用，并且关闭薄荷醇负面感觉的拮抗剂还有助于减少所感知的来自过氧化氢的 灼热/温热感觉。令人吃惊地，这些针对薄荷醇或过氧化氢的拮抗剂特异性地作用于来自 薄荷醇或过氧化氢的TPRAl和TRPVl诱发的感觉，而许多的这些拮抗剂不抑制用于这些受 体的标准激动剂；TRPAl特异性的烯丙基异硫氰酸酯（不激活TRPV1)和TRPVl特异性的辣 椒碱（不激活TRPA1)。另外，由于薄荷醇和过氧化氢对TRPAl和TRPVl受体均作用，存在对 TRPAl和TRPVl两种受体的激活均抑制的拮抗剂的需求。因此，存在提供针对从TRPAl和 TRPVl的激活产生的灼热感的拮抗剂的尚未满足的需求，而本发明满足了该需求。
[0014] 薄荷醇对TRPAl和TRPVl的激活的负面感觉属性，例如就TRPAl而言的灼热/刺 激感觉和就TRPVl而言的温热/灼热，能够通过将个人护理组合物中的薄荷醇与针对薄荷 醇对这些受体的激活作用的拮抗剂混合而被减缓。相似地，过氧化氢也激活TRPAl和TRPVl 受体，并且与这些受体的激活相关联的负面感觉属性能够通过将个人护理组合物中的过氧 化氢与针对过氧化氢对这些受体的激活作用的拮抗剂混合而被减缓。拮抗剂可以与激动剂 一起被递送，或者经由不同的产品或应用，顺序地先递送一种，然后递送另一种。本发明涉 及包含>0. 5%薄荷醇、>0. 2%过氧化氢、或两者，并且还包括针对TRPAl或TRPVl受体的拮 抗剂的个人护理组合物以及使用所述个人护理组合物的方法。
[0015] 本发明还涉及通过包含是TRPAl或TRPVl受体的拮抗剂的迈克尔受体，减少所存 在的挥发性硫和胺的量，从而降低这些挥发性物质的气味察觉阈值和潜在的刺激的个人护 理组合物以及使用所述个人护理组合物的方法。
[0016] 不受理论的约束，据信由薄荷醇和过氧化氢对TRPAl和TRPVl受体的激活产生的 负面感觉能够通过特异性针对薄荷醇和过氧化物激活作用的TRPAl和TRPVl拮抗剂的使用 被减少。
[0017] 除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按组合物总体的重量计。除非 另外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并不包括 在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。
[0018] 除非另外指明，本文提及的所有测量均在约25°C (即室温）下进行。
[0019] 如本文所用，单词"约"是指百分之+/-10%。
[0020] 如本文所用，单词"包括/包含"及其变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的 叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。
[0021] 如本文所用，词语"或"当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述 元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。
[0022] 所谓"个人护理组合物"是指在常规使用过程中被施用至身体表面或与身体表面 接触以提供有益效果的产品。身体表面包括皮肤，例如表皮或粘膜的；身体表面还包括与身 体表面相关联的结构，例如毛发、牙齿、或指/趾甲。个人护理组合物的例子包括被施用于 人体以改善外观、清洁、气味控制或整体美观的产品。个人护理组合物的非限制性例子包括 毛发着色组合物、口腔护理组合物、剃须后凝胶和霜膏、剃须前准备物、剃须凝胶、霜膏或泡 沫、保湿剂和洗剂、咳嗽和感冒组合物、免洗型皮肤洗剂和霜膏、洗发剂、调理剂、沐浴凝胶、 条皂、盥洗室条皂、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、口红、粉底、睫毛膏、防晒美黑霜和防晒乳液。
[0023] 所谓"毛发着色组合物"是指适用于改变毛发的颜色的组合物。毛发着色组合物 能够包含氧化性前体染料、直接染料、或在只漂白的组合物的情况下甚至不含或基本上不 含染料（其中通过过氧化氢，颜色的改变主要是由毛干中包含的天然黑素的降解或通过先 前的着色事件已被递送的人工染料的漂白导致的）。
[0024] 根据本发明的毛发着色组合物包含至少一种过氧化氢源。过氧化氢对于黑素的初 始增溶和脱色（漂白）以及毛干中氧化性染料前体的氧化（氧化性染色）的加速是有价值 的。可使用过氧化氢的溶液，也可使用能够在水溶液中产生过氧化氢的水溶性无机氧化剂。 水溶性过氧化物氧化剂是本领域熟知的，并且包括过氧化氢、无机碱金属过氧化物（如高 碘酸钠和过氧化钠）和有机过氧化物（如过氧化脲、三聚氰胺）、以及无机过氢化合物盐漂 白化合物如过硼酸碱金属盐、过碳酸碱金属盐、过磷酸碱金属盐、过硅酸碱金属盐、过硫酸 碱金属盐等。本发明的组合物通常可包含按重量计约0. 1 %至约10 %、或按重量计约1 %至 约7%、或按重量计约2%至约5%的过氧化氢剂。
[0025] 本发明的毛发着色组合物可以被配制为任何类型的已知的基础结构，诸如霜膏、 基于水的凝胶网络增稠剂体系、泡沫、或摩丝。本发明的示例性凝胶网络增稠剂体系可以由 三级表面活性剂体系提供。该体系包含选自C8至C30磷酸烷基酯、C8至C30烷基醚磷酸 酯或它们的混合物的第一阴离子组分，选自C14至C30脂肪醇的第二组分和选自聚氧乙烯 C14至C30烷基醚的第三非离子组分。
[0026] 本领域的技术人员将认识到所述凝胶网络增稠剂体系通常具有网络化的薄片状 双层和/或囊泡以及有时晶体的复合结构。这些体系通常具有乳脂状的外观和感觉，因此 是尤其可取的。
[0027] 本发明的毛发着色组合物可在上文指出的成分之外还包含另外的成分，以进一步 增强所述组合物的性能，包括但不限于：溶剂（例如，甘油）；氧化性染料、直接染料；氧化 剂；自由基清除剂；增稠剂或流变改性剂；螯合剂（例如EDDS或DTPMP) ;pH调节剂和缓冲 剂（例如，氨和氨源）；碳酸根离子源；过氧一碳酸根离子源；阴离子表面活性剂、阳离子表 面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂或两性离子表面活性剂、或它们的混合物； 阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物、两性聚合物或两性离子聚合物、或它们的混 合物；芳香剂；酶；分散剂；过氧化物稳定剂；抗氧化剂；天然成分例如蛋白质和蛋白质化 合物、以及植物提取物；调理剂，包括有机硅和阳离子聚合物、神经酰胺、防腐剂；以及遮光 剂和珠光剂（如二氧化钛和云母）。上文提及但是没有在下文中具体描述的一些合适辅助 剂列于 International Cosmetics Ingredient Dictionary and Handbook (第 8 版；The Cosmetics，Toiletry，and Fragrance Association)中。尤其是第 2 卷第 3 部分（化学 类别）和第4部分（官能团）在识别具体的辅助剂以实现特定目的或多种目的中是可用 的。这些成分中的一些论述于下文中，其公开当然是不完全的。成分的附加的例子列于例 如 TO2011034868 或 CA2567189 中。
[0028] 本发明的毛发着色组合物将通常包含水作为主要成分，例如按重量计至少约 50%、或60%或70%的水。
[0029] 如本文所用，所谓" 口腔护理组合物"是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用 于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔 组织的产品。口腔护理组合物的例子包括牙粉、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷 剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿增白条带、牙线及牙线涂层、口气清新可溶解条带、或义齿护 理或粘合剂产品。该口腔护理组合物还可混入带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。
[0030] 如本文所用，术语"牙粉"包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂，除非另外指明。 牙粉组合物可为单相组合物，或者可为两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合物 可为任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任何组 合。在包括两种或更多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物均可被包含于物理上 分开的分配器室中，并且被并排分配。
[0031] 如本文所用，术语"分配器"是指任何适于分配组合物（如洁齿剂）的泵、管或容 器。
[0032] 如本文所用，术语"牙齿"是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
[0033] 如本文所用，术语"TRPV1"或"TRPVl受体"是指瞬时受体电位香草酸受体亚型1， 其是优先表达在小直径的感觉神经元上的配体门控型、非选择性阳离子通道并且检测到有 毒物以及其它物质。
[0034] 如本文所用，