用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法
【专利说明】用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请系列号61/740, 879的权 益和优先权，将其内容按引用并入本文中。 发明领域
[0003] 本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的 方法，如传送避孕药，以控制生育。
[0004] 背景
[0005] 药剂的经皮传送提供了优于其他给药途径的优势。例如，可以通过经皮给药来避 免与口服药剂相关的首过代谢和易变的吸收速率。静脉内注射和其他通过注射给药药剂的 方法在将皮下注射针插入病人时会引起疼痛。经皮给药可以避免给药部位的疼痛并且提供 更多的优势：药剂可以在几天内连续给药而不需要病人的任何持续行动。
[0006] 多个团体已经研宄了经皮传送避孕药来控制生育。参见，例如，美国专利 No. 5, 296, 230 ;5, 512, 292 ;和5, 788, 983。避孕药的经皮传送的优势包括使用多日易用贴 时的病人顺从性以及降低的避孕药过量或剂量不足的发生，这是病人使用重复口服给药避 孕药时有时会发生的情况。
[0007] 已经描述了含有雌激素和/或孕激素的经皮传送系统。参见，例如，美国专利 No. 5, 296, 230 ;5, 512, 292 ;和5, 788, 983。通过雌激素和/或孕激素经皮传送实现有效避 孕的一个挑战是许多雌激素和/或孕激素的低透皮性。已经描述了特定渗透增强剂，用于 提高特定药剂渗透皮肤的速率。例如，美国专利No. 7, 045, 145描述了包括二甲亚砜的透皮 增强剂的组合物。然而，含有二甲亚砜的经皮制剂遇到各种缺陷，包括由于二甲亚砜的挥 发性，在经皮传送系统制造过程中产生的令人不愉快（malpleasant)的气味和潜在的复杂 性。此外，根据用于提高药剂透皮性的制剂的浓度和性质，在经皮传送装置中使用透皮增强 剂会引起不合需要的副作用，如病人皮肤的发炎。
[0008] 因此，需要新的经皮传送系统和经皮给药药剂的方法。本发明解决了这个需求并 且提供了其他相关优势，这部分是由于发现了增强避孕药左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的透皮 速率的新制剂组合。
[0009] 概述
[0010] 本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的 方法，如传送避孕药，以控制生育。经皮传送系统利用提高药剂（如，左炔诺孕酮和乙炔雌 二醇）透皮速率的新制剂组合。以下进一步详细地描述本发明的各个方面和实施方案。
[0011] 本发明的一个方面提供了一种经皮传送系统。经皮传送系统可以包括固定于粘合 性聚合物基质上的垫层，其中粘合性聚合物基质提供至少一种药剂的受控释放。为了实现 受控释放，粘合性聚合物基质包括粘合性聚合物和至少两种（优选两种或三种）选自乙酰 丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透 增强剂。为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件（如，由粘合性聚合物基 质引起的皮肤刺激）的发生，选择上述渗透增强剂的含量和性质。粘合性聚合物基质可以 进一步包含润湿剂。覆盖层和/或防粘衬里可以用于经皮传送系统中。
[0012] 更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的 垫层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约0. 5 % (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰丙酸及 其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单 油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；（d)润湿剂；（e)左 炔诺孕酮；和（f)乙炔雌二醇。这种经皮传送系统用于控制雌性患者的生育。在特定的实 施方案中，第一种渗透增强剂是乙酰丙酸，而第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。
[0013] 另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物 基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约3.5% (w/w)至约4% (w/w)的选自乙酰 丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约2. 2% (w/w)至约2. 8% (w/w)的 第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油醋；（c)约86% (w/w)至约90% (w/w)的粘合性聚合 物，其是丙稀酸2-乙基己基醋和乙酸乙稀醋的无规共聚物；（d)约2% (w/w)至约4% (w/ w)的润湿剂，其是乙稀P比略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物；（e)约0.7% (w/w)至约0.9% (w/ w)的左炔诺孕酮；和（f)约0· 7% (w/w)至约0· 9% (w/w)的乙炔雌二醇。
[0014] 另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物 基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约2.5% (w/w)至约5% (w/w)的选自乙酰 丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约2.0% (w/w)至约4% (w/w)的第 二种渗透增强剂，其是单油酸甘油醋；（c)约80% (w/w)至约92% (w/w)的粘合性聚合物， 其是丙稀酸2-乙基己基醋和乙酸乙稀醋的无规共聚物；（d)约2% (w/w)至约4% (w/w) 的润湿齐II，其是乙稀吡略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物；（e)约0.6% (w/w)至约1.0% (w/w) 的左炔诺孕酮；和（f)约〇. 6% (w/w)至约I. 0% (w/w)的乙炔雌二醇。
[0015] 另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物 基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乳酸 及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0. 5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单 油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；（d)润湿剂；（e)左 炔诺孕酮；和（f)乙炔雌二醇。
[0016] 另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物 基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约0. 5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰 丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0. 5% (w/w)至约10% (w/w)的选 自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；（d)润湿剂；（e) 左炔诺孕酮；和（f)乙炔雌二醇。
[0017] 另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物 基质的覆盖层，其中粘合性聚合物基质包括：（a)约0. 5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乙 酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0. 5% (w/w)至约10% (w/w)的 选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；（c)粘合性聚合物；（d)润湿剂； (e)左炔诺孕酮；和（f)乙炔雌二醇。
[0018] 本发明的另一个方面提供了将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇经皮给药于患者的方法。 该方法包括将本文中所述的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。
[0019] 本发明的另一个方面提供了一种控制雌性患者生育的方法。该方法包括将本文中 所述的经皮传送系统施用于雌性患者的皮肤上。在特定的实施方案中，每周更换一次经皮 传送系统，持续至少连续三周。
[0020] 附图简述
[0021] 图1是显示了作为实施例5中所述经皮流量测试中的时间函数的左炔诺孕酮的传 送剂量的图。
[0022] 图2是显示了作为实施例5中所述经皮流量测试中的时间函数的乙炔雌二醇的传 送剂量的图。
[0023] 发明详述
[0024] 本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的 方法，如传送避孕药，以控制生育。经皮传送系统利用提高药剂（如，左炔诺孕酮和乙炔雌 二醇）透皮速率的新制剂组合。以下部分中列出了本发明的各个方面；然而，一个特定部分 中描述的本发明的方面不受限于任何特定部分。
[0025] I.定义
[0026] 为了促进本发明的理解，以下限定了各种术语和短语。
[0027] 如本文中使用的，术语"一个（a) "和"一个（an) "表示"一个或多个"并且包括复 数，除非内容不合适。
[0028] 如本文中使用的，术语"患者"和"病人"是指通过本发明的方法治疗的生物体。这 样的生物体优选是哺乳动物（例如，鼠、猿、马、牛、猪、犬、猫等），并且更优选人。
[0029] 如本文中使用的，术语"有效量"是指足以实现有益或所需结果的化合物含量。可 以在一次或多次给药、施用或剂量中给药有效量，并且确定不限于特定的制剂或给药途径。 如本文中使用的，术语"治疗"包括导致病症、疾病、失调等改善或改善其症状的任何作用， 例如，减少、减轻、调整、改善或消除。
[0030] 如本文中使用的，术语"药物学上可接受的盐"是指本发明化合物的任何药物学上 可接受的盐（例如，酸或碱），其给药于受试者时，能够提供本发明的化合物或其活性代谢 物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的"盐"可以源自无机或有机酸和碱。 酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、 乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-P-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯 甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，如草酸，尽管自身不是药物学上可接受的，但 可以用于制备用作获得本发明化合物及其药物学上可接受的酸式加成盐中的中间体的盐。
[0031] 碱的实例包括，但不限于，碱金属（例如，钠）氢氧化物、碱土金属（例如，镁）氢 氧化物、氨和通式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基等。
[0032] 盐的实例包括，但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐（camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二 葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、flucoh印tanoate、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺 酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特 戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例 包括与合适的阳离子（如Na+、NH 4+和NW4+(其中W是Cg烷基基团））等化合的本发明化合 物的阴离子。
[0033] 对于治疗性使用，考虑本发明化合物的盐是药物学上可接受的。然而，也可以使用 非药物学上可接受的酸和碱的盐，例如，用于药物学上可接受化合物的制备或纯化中。
[0034] 在整个描述中，在组合物和药盒描述为具有、包括或包含特定组分的情况中，或在 过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的情况中，考虑到另外，存在基本上由所述组 分组成或由所述组分组成的组合物和药盒，以及存在基本上由所述加工步骤组成或由所述 加工步骤组成的根据本发明的过程和方法。
[0035] 作为一般性的问题，说明组合物的百分比是以重量计的，除非另外指出。此外，如 果变量没有伴随定义，那么以之前的变量定义为准。
[0036] II.经皮传送系统
[0037] 本发明提供了用于一种或多种药剂给药的经皮传送系统。以下描述了经皮传送系 统的一般特征，连同用于避孕药传送的特定的、示例性的经皮传送系统。作为一般性的问 题，经皮传送系统含有粘合性聚合物基质，其包含一种或多种药剂、粘合性聚合物和两种或 三种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可 接受盐的渗透增强剂。为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件（如，由粘 合性聚合物基质引起的皮肤刺激）的发生，选择上述渗透增强剂的含量和性质。使用上述 渗透增强剂的一个优势在于特定的药剂（如，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的组合）可以足量 溶解于粘合性聚合物基质中，以在经皮传送系统施用于病人皮肤时提供医学益处。特别地， 使用上述渗透增强剂允许制备用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的经皮传送系统，而不需要使 用二甲亚砜（DMSO)，并且因此，在特定的实施方案中，本文中描述的经皮传送系统的粘合性 聚合物基质不含DMSO。垫层和/或覆盖层可以固定于粘合性聚合物层的表面上。经皮传送 系统可用于本文中所述的医疗应用和药盒中。
[0038] 经皮传送系统的一般特征
[0039] 第一种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系 统，其中粘合性聚合物基质包括（a)两种或三种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸 酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂，（b)粘合性聚合物和（C) 至少一种药剂。
[0040] 第二种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系 统，其中粘合性聚合物基质包括（a)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增 强剂，（b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，（c)粘合性聚合物和 (d)至少一种药剂。
[0041] 第三种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系 统，其中粘合性聚合物基质包括（a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强 剂，（b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，（c)粘合性聚合物和（d) 至少一种药剂。
[0042] 第四种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系 统，其中粘合性聚合物基质包括（a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强 剂，（b)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第二种渗透增强剂，（c)粘合性聚合物和 (d)至少一种药剂。
[0043] 第五种构造提供了一种经皮传送系统，其包含固定于粘合性聚合物基质的垫层， 其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0. 5 % (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰丙酸及其药物 学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单油酸甘 油酯、月桂醇乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；（d)药剂。
[0044] 为了实现所需性能特性，可以调整经皮传送系统中的组分的性质和/或含量。例 如，为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件（如，由粘合性聚合物基质引 起的皮肤刺激）的发生，可以选择渗透增强剂的性质和含量。以下描述可以用于经皮传送 系统中的示例性组分的更多描述。
[0045] 粘合件聚合物基质
[0046] 粘合性聚合物基质包括至少两种渗透增强剂、粘合性聚合物、药剂和任选的润湿 剂。以下提供了考虑用于经皮传送系统中的示例性渗透增强剂、粘合性聚合物、药剂和润湿 剂。
[0047] A.渗透增强剂
[0048] 粘合性聚合物基质包括至少两种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉 豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂。为了实现药剂的特定释放特性 同时最小化不利事件（如，由粘合性聚合物基质引起的皮肤刺激）的发生，可以调整渗透增 强剂的性质和含量。
[0049] 在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括（a)选自乙酰丙酸及其药物学上可 接受盐的第一种渗透增强剂和（b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强 剂。在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乙酰丙酸。在特定的实施方案中，第二种渗 透增强剂是单油酸甘油酯。在特定的其他实施方案中，第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯。
[0050] 在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括（a)选自乳酸及其药物学上可接受 盐的第一种渗透增强剂和（b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂。在 特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乳酸。在特定的实施方案中，第二种渗透增强剂是 单油酸甘油酯。
[0051] 在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括（a)选自乳酸及其药物学上可接受 盐的第一种渗透增强剂和（b)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第二种渗透增强剂。 在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乳酸，而第二种渗透增强剂是乙酰丙酸。
[0052] 在特定的