位：大腿或躯 干后部（posterior torso)，死因：无疾病、癌症或损害皮肤的化疗。收到皮肤时，将其储存 在-20°C，直至研宄的那天早晨。然后从制冷器中取出皮肤，并使其在室温下解冻。彻底解 冻后，通过在60°C水浴中漂浮2分钟来热分离皮肤，取出皮肤，然后用刮刀从基底的真皮组 织分离表皮。然后将分离的表皮拍干，用磷酸盐缓冲盐水（PBS)冲洗并再次拍干。
[0383] 然后将表皮切成~2cmX 2cm方块并安装在FDC中。使用具有3. 3mL接收体积和 0. 55cm2扩散面积的FDC。接收池装满pH7. 4的含有0. 1 % NaN 3和1 %羟丙基β环糊精 (HPBCD)的等渗PBS。将HPBCD加入接收器流体中，以确保整个实验过程中活性物质的下沉 条件。将搅拌棒加入每个接收池中。在装配FDC之前，使用5/8"直径冲压机，将原型贴片 冲压成一定大小，除去防粘衬里，并将贴片牢固地固定在皮肤片的中央。一旦贴片处于适当 位置，用真空润滑油的薄珠覆盖供应池边缘并且中心在皮肤片上。真空润滑油固定住皮肤 并且使得易于装配FDC。然后将供应池排列在接收池上，并且使用弹簧夹将两个池夹在一 起。然后将FDC放入搅拌干模块（block heater)加热器中。持续搅拌接收器流体并在整 个实验过程中维持在32±0. 5°C。在7天时间段的不同时间点，取出样品等份试样并用新鲜 缓冲剂替代样品体积。通过高性能液相色谱（HPLC)分析样品，从接收区隔中药物累积量相 对时间的斜率计算活性物质（即，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇）的流量值。
[0384] 结果：
[0385] 图1中提供了配方Al和Bl的左炔诺孕酮的经皮流量。图2中提供了配方Al和 BI的乙炔雌二醇的经皮流量。图1和图2中的每个数据点是三个供体皮肤每一个上的十个 重复的平均，每个数据点总共三十个重复。
[0386] 部分III :经皮传送系统的稳宙件测试
[0387] 为了分析经皮传送系统的稳定性，针对每个配方（即，配方A1、B1、C1、D1和E1)制 备了五个贴片，并且放置在25°C/60%相对湿度的稳定性室中。在实验开始时（即，T = O) 以及储存1个月、3个月和6个月后，分析每个贴片样品的乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、月桂醇 乳酸醋、单油酸甘油醋、乙酰丙酸以及与乙炔雌二醇和左炔诺孕酮相关的杂质的含量。符号 "N/A"表示不适用。表16-21中提供了稳定性研宄的结果。
[0388] 表16-乙炔雌二醇（EE)的百分回收率
[0392] 表18-月桂醇乳酸酯（LL)的百分回收率
[0393]
[0401] 实施例6-含有渗透增强剂乙酷丙酮、月桂醇乳酸酷、单油酸甘油酷和/或肉豆蔻 酸异丙酷的其他经皮传送系统的制各
[0402] 按照实施例5中所述的制备用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统 并测试稳定性，除了（i)粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸、月桂醇乳酸酯、单油酸甘油酯和 /或肉豆蔻酸异丙酯，和（ii)将粘合性聚合物基质预混物以700 μπι的厚度浇注在防粘衬里 上。
[0403] 以下表22中提供了配方Fl至Kl每一个的粘合性聚合物基质预混物（即，在浇注 之前）中的组分重量百分比。
[0404] 表22-配方A-I的粘合性聚合物基质预混物 [0405]
[0407] 部分II :经皮传送系统的稳宙件测试
[0408] 为了分析经皮传送系统的稳定性，针对每个配方（即，配方Fl、Gl、Hl、Il和Kl) 制备了五个贴片，并且放置在25°C /60%相对湿度的稳定性室中。在实验开始时（即，T = 〇)以及储存1个月和3个月后，分析每个贴片样品的乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、月桂醇乳酸 酯、单油酸甘油酯、乙酰丙酸以及与乙炔雌二醇和左炔诺孕酮相关的杂质的含量。符号"N/ A"表示不适用。表23-28中提供了稳定性研宄的结果。
[0409] 表23-乙炔雌二醇（EE)的百分回收率
[0410]
[0415] 表26-单油酸甘油酯（GM)的百分回收率
[0421] 引用参考
[0422] 将本文中提及的每篇专利文献和科学论文的完整公开内容按引用并入本文中作 为参考，用于所有目的。
[0423] 等价体
[0424] 本发明可以以其他特定的形式来具体说明，而没有脱离其精神或实质性特征。因 此认为之前的实施方案在所有方面都是说明性的，而不是限制本文中所述的发明。因此本 发明的范围由所附权利要求来表示，而不是由之前的描述来表示，并且确定权利要求等价 的含义和范围内的所有变化包括在其中。
【主权项】
1. 一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质 包括： a. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗 透增强剂； b. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单油酸甘油醋和月桂醇乳酸醋的第二种渗透 增强剂； c. 粘合性聚合物； d. 润湿剂； e. 左炔诺孕酮；和 f. 乙炔雌二醇。2. 权利要求1的经皮传送系统，其中第一种渗透增强剂是乙酰丙酸。3. 权利要求1或2的经皮传送系统，其中第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。4. 权利要求1或2的经皮传送系统，其中第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯。5. 权利要求1-4任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约3% (w/w)至 约5% (w/w)的第一种渗透增强剂。6. 权利要求1-4任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约3. 5% (w/w) 至约4.0% (w/w)的第一种渗透增强剂。7. 权利要求1-6任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约2. 0% (w/w) 至约3.0% (w/w)的第二种渗透增强剂。8. 权利要求1-6任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约2. 25% (w/w) 至约2.75% (w/w)的第二种渗透增强剂。9. 权利要求1-6任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约7. 0% (w/w) 至约8.0% (w/w)的第二种渗透增强剂。10. 权利要求1-8任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质中第一种渗透增强 剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在约1:1至2:1的范围中。11. 权利要求1-8任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质中第一种渗透增强 剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例为约1. 5:1。12. 权利要求1-11任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质进一步包括约 0.5% (w/w)至约15% (w/w)的肉豆蔻酸异丙醋。13. 权利要求1-11任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质进一步包括约4% (w/w)至约10% (w/w)的肉豆蔻酸异丙醋。14. 权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物是聚丙烯酸酯共聚物、 聚异丁烯共聚物或硅酮粘合剂。15. 权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物是聚丙烯酸酯共聚物。16. 权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物是包括丙烯酸2-乙基己 基酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。17. 权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物是包括C6-C1(l烷基丙烯 酸酯单体和乙酸乙烯酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。18. 权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物是丙烯酸2-乙基己基酯 和乙酸乙烯酯的无规共聚物。19. 权利要求1-18任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括至少约55% (w/w)粘合性聚合物。20. 权利要求1-18任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约80% (w/w) 至约92% (w/w)粘合性聚合物。21. 权利要求1-18任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约88% (w/w) 至约90% (w/w)粘合性聚合物。22. 权利要求1-21任一项的经皮传送系统，其中润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮共聚物。23. 权利要求1-21任一项的经皮传送系统，其中润湿剂包括乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯 酯的共聚物。24. 权利要求1-21任一项的经皮传送系统，其中润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯 的共聚物，所述共聚物具有约30,OOOg/mol至约50,OOOg/mol的重量平均分子量。25. 权利要求1-21任一项的经皮传送系统，其中润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯 的共聚物，所述共聚物具有约40,OOOg/mol的重量平均分子量。26. 权利要求23-25任一项的经皮传送系统，其中乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚 物包括⑴约55% (w/w)至约65% (w/w)乙稀吡略烧酮和（ii)约35% (w/w)至约45% (w/w)乙酸乙稀醋。27. 权利要求1-26任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约2% (w/w) 至约8% (w/w)润湿剂。28. 权利要求1-26任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约2. 75% (w/ w)至约3. 75% (w/w)润湿剂。29. 权利要求1-26任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质进一步包括约 0. 1% (w/w)至约10% (w/w)丙二醇或二丙二醇。30. 权利要求1-29任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约0. 6% (w/w) 至约1.0% (w/w)左炔诺孕酮。31. 权利要求1-30任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括约0. 6% (w/w) 至约1.0% (w/w)乙炔雌二醇。32. -种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质 包括： a. 约3.5% (w/w)至约4% (w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗 透增强剂； b. 约2. 2% (w/w)至约2. 8% (w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油醋； c. 约86% (w/w)至约90% (w/w)的粘合性聚合物，其是丙稀酸2-乙基己基醋和乙酸 乙烯酯的无规共聚物； d. 约2% (w/w)至约4% (w/w)的润湿齐I」，其是乙稀吡略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物； e?约0? 7% (w/w)至约0? 9% (w/w)的左炔诺孕酮；和 f?约0.7% (w/w)至约0.9% (w/w)的乙炔雌二醇。33. 权利要求32的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质进一步包括约3% (w/w)至 约8% (w/w)的肉豆蔻酸异丙醋。34. 权利要求32的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括： a?约3. 6 % (w/w)乙酰丙酸； b. 约2. 3% (w/w)单油酸甘油醋； c. 约86% (w/w)至约90% (w/w)的粘合性聚合物，其是丙稀酸2-乙基己基醋和乙酸 乙烯酯的无规共聚物； d. 约2% (w/w)至约4% (w/w)的乙稀吡略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物； e. 约0. 8% (w/w)左炔诺孕酮；和 f?约0.9% (w/w)乙炔雌二醇。35. -种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质 包括： a?约3. 2% (w/w)至约3. 7% (w/w)乙酰丙酸； b. 约6% (w/w)至约9% (w/w)月桂醇乳酸醋； c. 约80% (w/w)至约88% (w/w)的粘合性聚合物，其是丙稀酸醋-乙酸乙稀醋共聚 物； d. 约2% (w/w)至约4% (w/w)的润湿齐I」，其是乙稀吡略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物； e. 约0. 7% (w/w)至约0. 9% (w/w)左炔诺孕酮；和 f?约 0.7% (w/w)至约 0.9% (w/w)乙炔雌二醇。36. 权利要求35的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括： a?约3. 5 % (w/w)乙酰丙酸； b. 约7% (w/w)月桂醇乳酸醋； c. 约80% (w/w)至约88% (w/w)的粘合性聚合物，其是丙稀酸醋-乙酸乙稀醋共聚 物； d. 约2% (w/w)至约4% (w/w)的润湿齐I」，其是乙稀吡略烧酮和乙酸乙稀醋的共聚物； e. 约0. 8% (w/w)左炔诺孕酮；和 f?约0.8% (w/w)乙炔雌二醇。37. -种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质 包括： a. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增 强剂； b. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单油酸甘油醋和月桂醇乳酸醋的第二种渗透 增强剂； c. 粘合性聚合物； d. 润湿剂； e. 左炔诺孕酮；和 f. 乙炔雌二醇。38. 权利要求37的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质进一步包括约0. 5% (w/w) 至约15% (w/w)的肉豆蔻酸异丙醋。39. 权利要求1-38任一项的经皮传送系统，为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制， 其中以约5yg至约25yg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约25yg 至约35yg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。40. 权利要求1-38任一项的经皮传送系统，为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制， 其中以约10yg至约20yg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约30yg/ 天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。41. 权利要求1-40任一项的经皮传送系统，其中以足以在人中产生至少1，000pg/mL血 清浓度的含量经皮传送左炔诺孕酮。42. 权利要求1-41任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质具有约50ym至约 150ym的厚度。43. 权利要求1-41任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质具有约110ym至约 140ym的厚度。44. 权利要求1-41任一项的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质具有约100ym的厚 度。45. 权利要求1-44任一项的经皮传送系统，其中相对垫层的粘合性聚合物基质的表面 具有约15cm2的表面积。46. 权利要求1-45任一项的经皮传送系统，进一步包括固定于相对粘合性聚合物基质 的垫层表面的覆盖层，其中覆盖层涂敷粘合剂并且延伸超过垫层和粘合性聚合物基质的部 分或全部外周。47. 权利要求1-46任一项的经皮传送系统，进一步包括固定于相对垫层的粘合性聚合 物基质表面的防粘衬里。48. 权利要求47的经皮传送系统，其中防粘衬里是含氟聚合物-涂敷的聚酯薄膜。49. 权利要求1-48任一项的经皮传送系统，其中垫层是包括聚酯薄膜和乙烯乙酸乙烯 酯共聚物薄膜的层压材料。50. -种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的覆盖层，其中粘合性聚合物基 质包括： a. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗 透增强剂； b. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单油酸甘油醋和月桂醇乳酸醋的第二种渗透 增强剂； c. 粘合性聚合物； d. 润湿剂； e. 左炔诺孕酮；和 f. 乙炔雌二醇。51. -种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质 包括： a. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗 透增强剂； b. 约0.5% (w/w)至约10% (w/w)的选自单油酸甘油醋、月桂醇乳酸醋和肉豆蔻酸异 丙酯的第二种渗透增强剂； c. 粘合性聚合物； d.药剂。52. -种将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇经皮给药于患者的方法，包括将权利要求1-50任 一项的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。53. -种控制雌性患者生育的方法，包括将权利要求1-50任一项的经皮传送系统施用 于雌性患者的皮肤上。54. 权利要求53的方法，其中每周更换一次经皮传送系统，持续至少连续三周。
【专利摘要】本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用，如传送避孕药，以控制生育的方法。
【IPC分类】A61K9/70, A61K31/565
【公开号】CN104936582
【申请号】CN201380066840
【发明人】E·吉萨克, N·布尤克迪姆金, S·布尤克迪姆金, J·纽萨姆, J·温, J·舒杜, A·简
【申请人】帝国制药美国股份有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2013年12月20日
【公告号】CA2894696A1, EP2934497A1, US9144553, US20140178459, WO2014100599A1