无副作用的抗癌剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物和方法，其特征为：其中经由涉及SN-38 的长期可控释放的连接基将抗癌活性物质SN-38和4-臂PEG彼此共价地结合的类型的抗 癌剂的施用和剂量。
【背景技术】
[0002] 正在进行对于聚乙二醇化低分子量药物以用于增加其在血液中的稳定性和增强 其效力的研宄（非专利文献1)。作为这样的低分子量药物，已开发了以聚乙二醇化药物的 形式的抗癌剂比如喜树碱、伊立替康、多柔比星、SN-38、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂和吉西他 滨。
[0003] 在这些抗癌剂中，SN-38 (正式名称：7_乙基-10-羟基喜树喊）是伊立替康（也被 称为"CPT-11"）的活性成分。在该意义上，伊立替康是SN-38的前药。
[0004] 伊立替康是通过使用在喜树蓝果树科（Camptotheca acuminata Nyssaceae)中发 现的喜树碱（作为先导化合物）合成的抗肿瘤药物，且在体内激活。其通过肝脏等等的组 织中存在的羧基酯酶被转变成活性代谢物SN-38。伊立替康也通过抑制I型DNA拓扑异构 酶活性而呈现抗肿瘤功能，且被广泛地用于肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、大肠癌（或结肠 癌）、乳腺癌、和恶性淋巴瘤的癌症化疗。然而，据称这种药物在具有骨髓抑制、感染性疾病、 腹泻和/或肠梗阻的症状的患者中引起致命的副作用（专利文献1和非专利文献2)。
[0005] 存在用于改善伊立替康或SN-38在血液中的稳定性和产生的药物效力的提议。例 如，专利文献2描述包括4-臂聚乙二醇化的伊立替康的聚合物前药，并且专利文献3和4 描述SN-38的相似的聚合物前药。在所有这些前药中，伊立替康或SN-38的位置20上的OH 基团和4-臂PEG经由酯键（-0-C0-)彼此结合，所述酯键容易地通过血液中的酯酶等等被 酶促地水解。
[0006] 此外，专利文献5描述大分子载体和药物的缀合物（所述缀合物包含可以经由速 率控制的0 -消除释放药物或前药的连接基），且具体地描述作为实例的4-臂聚乙二醇化 的SN-38。连接基和SN-38之间的结合位点是SN-38的酚羟基，且因而，使用不同于酯键的 键。
[0007] 还在专利文献6中描述多臂水溶性的聚合物药物复合物，特别是基于聚合物的前 药，比如上文具体提到的前药，所述专利文献6描述多臂聚合物部分和活性物质部分之间 的结合部分是合意的以容易地在体内被水解，通常是羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、 缩酮、酰氧基烷基、醚、亚胺、原酸醋（ortho ester)、寡核苷酸等等，优选地羧酸醋或碳酸 脂。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] [专利文献1]日本专利号4694776
[0011] [专利文献2]日本专利公布（Kokai)号2011-213727
[0012] [专利文献3]日本专利公布（Kohyo)号2013-500253
[0013] [专利文献4]日本专利公布（Kohyo)号2012-524102
[0014] [专利文献5]日本专利公布（Kohyo)号2013-528593
[0015] [专利文献6]日本专利公布（Kohyo)号2007-505928 [0016][非专利文献]
[0017] [非专利文献 1]W. Li, Progress in Polymer Science (2013) 38:421-444
[0018][非专利文献 2] S. Sawada 等人，Chem. Pharm. Bull. (1991) 39 (6) : 1446-1454
[0019] 发明概述
[0020] 要通过本发明解决的问题
[0021] 抗癌剂伊立替康对多种癌症示出抗癌活性，但已知具有副作用，比如伴随严重的 腹泻的消化道紊乱、和严重的白细胞减少症或中性粒细胞减少症（骨髓抑制）。
[0022] 本发明的目标是提供用于治疗癌症的药物组合物和方法，其特征为下述类型的抗 癌剂的施用和剂量：其中SN-38和4-臂PEG经由连接基（其具有能够控制SN-38的长期释 放的功能）彼此结合，其中可以重复地施用组合物，因为不需要提供用于等待已经被严重 的副作用降低的患者的体力的恢复的停药期，以便可以提供强的抗癌效果而在很大程度上 没有浪费患者的体力。
[0023] 解决问题的手段
[0024] 总之，本发明具有下列特征。
[0025] (1) -种用于癌症治疗的药物组合物，含有作为活性成分的由下列式I代表的化 合物：
[0026] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0027] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表连接基，X 1代表间隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基团：
[0028]
[0029] 并且n是200至1，000的整数，
[0030] 其中所述药物组合物在其中以经至少两周每隔一周一周一次的频率将约 0. 01 ymol/kg体重至约11 ymol/kg体重的单剂量肠胃外地施用于患有癌症的受试者的 施用和剂量下是可用的，且所述药物组合物没有伊立替康类的副作用并且当与伊立替康相 比，以低至1/10 (摩尔比）或更少的剂量使用时，提供等于或大于伊立替康的癌症生长抑制 活性。
[0031] (2)根据⑴所述的组合物，其中在式I的化合物中，R1U和n如上文所定义 并且 X1 是（CH 2)h-CONH- (CH2) u或（CH 2)h-NHCO- (CH2) H0。
[0032] (3)根据⑴或⑵所述的组合物，其中在式I的化合物中，X1、X2和n如上文所 定义，R 1是甲基、乙基、被取代的甲基、或被取代的乙基，并且R2是被取代的苯基。
[0033] (4)根据⑵或⑶所述的组合物，其中在式I的化合物中，X1和X 2如上文所定 义，R1是被取代的甲基，R2是4-取代的苯基，并且n是200至800的整数。
[0034] (5)根据⑷所述的组合物，其中式I的化合物是由下列式III代表的化合物：
[0036] 其中n如上文所定义。
[0037] (6)根据⑴至（5)中任一项所述的组合物，其中癌症选自由结肠癌、乳腺癌、卵巢 癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、肉瘤和 恶性淋巴瘤组成的组。
[0038] (7) -种用于治疗癌症的方法，包括以经至少两周每隔一周一周一次的频率，将根 据⑴至（5)中任一项所述的组合物以约0? 01 ymol/kg体重至约11 ymol/kg体重的所述 化合物的单剂量肠胃外地施用于患有癌症的受试者，其中没有看到包括严重的腹泻和白细 胞减少症和/或中性粒细胞减少症的伊立替康类副作用，并且当与伊立替康相比，剂量低 至1/10 (摩尔比）或更少时，提供等于或大于伊立替康的癌症生长抑制活性。
[0039] (8)根据（7)所述的方法，其中癌症选自由结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫 癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、肉瘤和恶性淋巴瘤组成 的组。
[0040] (9)根据（7)或⑶所述的方法，其中肠胃外施用是静脉内施用。
[0041] (10)根据（9)所述的方法，其中静脉内施用是输注或弹丸注射。
[0042] 本描述包括日本专利申请号2013-237219和号2013-209574的说明书和/或附图 中描述的内容，本申请要求其优先权。
[0043] 本发明的效果
[0044] 本发明的药物组合物和治疗方法的特征为用于下述类型的抗癌剂的施用条件：其 中SN-38和4-臂PEG经由连接基（其具有能够控制SN-38的长期释放的功能）彼此结合， 其中可以重复地施用抗癌剂，因为不需要提供用于等待已经被严重的副作用降低的患者的 体力的恢复的停药期，以便可以提供强的抗癌功能而在很大程度上没有浪费患者的体力。 可以以经至少两周每隔一周一周一次的频率，将预定范围内的剂量的组合物肠胃外地施用 于受试者比如人类，且没有引起如由伊立替康引起的那些的副作用（即，伊立替康类副作 用）比如严重的腹泻并且因此，其可以连续地每隔一周重复地施用。因此，可以连续地保持 效力，并且因此，可以预期强的抗癌效果。
[0045] 附图简述
[0046] [图1]此图示出在效力测试中确定的大鼠的体重的变化。通过使用作为测试样品 的 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的剂量）或伊立替康（以 70mg/kg 的剂 量（用于第一次施用）和50mg/kg的剂量（用于第二次施用））进行测试。媒介物被用作 对照。
[0047] [图2]此图示出在效力测试期间大鼠组的平均体重的变化。通过使用作为测试物 品的 DFP-13318 (以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的剂量）或伊立替康（以 70mg/kg 的 剂量（用于第一次施用）和50mg/kg的剂量（用于第二次施用））进行测试。媒介物被用 作对照。**〇. 〇〇l〈P < 0. 01 ;P值：伊立替康相对于媒介物=0. 006。
[0048] [图 3]此图示出在使用 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的剂量）或 伊立替康（以7〇mg/kg的剂量（用于第一次施用）和50mg/kg的剂量（用于第二次施用）） 治疗大鼠模型（其中皮下地植入HT-29人类结肠癌细胞系）中确定的抗肿瘤活性。媒介物 被用作对照。在肿瘤植入之后第9天和第16天静脉内地施用每个测试样品。
[0049] [图4]此图指示在DFP-13318的静脉内施用之后，在HT-29肿瘤组织中的 DFP-13318的剂量依赖性积聚。
[0050] [图5]此图指示在DFP-13318的静脉内施用之后，在HT-29肿瘤组织中的SN-38 的剂量依赖性积聚。
[0051] 实施本发明的模式
[0052] 将更详细地描述本发明。
[0053] 〈抗癌化合物〉
[0054] 由下列式I代表被用作本发明的药物组合物或治疗方法中的活性成分的化合物：
[0055] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0056] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表连接基，X 1代表间隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基团：
[0057]
[0058] 并且n是200至1,000的整数。
[0059] 此化合物的特征为：在基团X1和基团X 2之间具有由CHR LO-CO-NR2-CH2代表的 基团。在日本专利公布（Kohyo)号2013-528593A(或WO 2011/140393)中描述类似于 CHRi-O-CO-NR2-CH 2的基团，并且假设，这样的基团通过由夺取邻近-CHR1的基团的碳原子上 的氢原子（H)引起的0-消除或通过在酸性环境下引起的裂解，在肿瘤中被离解成聚合物 部分和活性物质，并且假设，活性物质选择性作用于肿瘤。为了有利地引起消除，优选 地，基团R 1是吸电子基团。吸电子基团的实例包括氰基、甲磺酰基、三氟甲基、硝基、乙酰氧 基和C1-C4烷氧羰基（例如，