甲氧羰基或乙氧羰基）。
[0060] 基团X2是式II的SN-38部分，并且经由醚键（-0-)在SN-38的酚羟基和 Xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2的CH 2之间结合。因而，此醚键不同于据称在体内容易地裂解的酯键。 [0061] 在基团R2是被取代的苯基的情况下，取代基的实例包括卤素（比如氟、氯、 溴、或碘）、C1-C4烷氧羰基（比如甲氧羰基或乙氧羰基）、N，N-二-C1-C4烷基甲酰 胺（比如N, N-二乙基甲酰胺）、吗啉基羰基（morphorinocarbony 1)和吗啉基磺酰基 (morphorinosulfonyl)。没有限制取代基的数目和取代的位置，并且取代基的数目是1至 3,优选地1，并且取代的位置是邻位、对位或间位，优选地对位（其也被称为"4-位"）。
[0062] 基团X1是用于将PEG部分与式I中的另外的部分结合的间隔基，且例如，它可以 是含有一个或更多个亚甲基的连接基和连接基团比如CONH或NHC0,并且具体地，它包括 (CH2) ^5-CONH- (CH2) (CH2) ^5-NHCO- (CH2) C〇~ (CH 2) ^5-CONH- (CH2) ^200
[0063] 可以通过使具有被添加到4-臂PEG的末端的任何多种官能团的衍生物与（具有 末端官能团的X 1部分）-CHR LO-CO-NR2-CH2-X2反应产生式I的化合物。
[0064] 可以通过经由间隔基（如果必要）将具有任何不同的重均分子量的PEG衍生物结 合到例如季戊四醇核上而获得具有被添加到4-臂PEG的末端的任何多种官能团的衍生物。 可从例如JenKemTechnologyCo.，Ltd购买4_臂PEG衍生物。
[0065] 在式I的化合物的PEG聚合物部分中，n无限制地是约65或更多，例如，约100至 约2, 300,优选地约200至约1，000,并且聚合物的重均分子量是约3kDa至约100kDa，例如， 约4kDa至约80kDa，约5kDa至约60kDa，约8kDa至约40kDa，或约IOkDa至约20kDa。考虑 到4-臂PEG衍生物的粘度或毒性的影响，优选地，重均分子量是约IOkDa至约20kDa。 [0066] 4-臂PEG衍生物的末端官能团的实例包括但不限于被连接到衍生物的 CH2-O- (-CH2CH2-O-) n-的基团，比如-ch2-coo-nhs、-ch2ch2ch2ch2ch2-coo-nhs、-ch2ch2-cho、-CH2CH2CH2NH2、-CH 2CH2CH (OC2H5) 2、-CH2CH2CH2NHC0CH2CH 2-马来酰亚胺和-CH2CH2SH,其中 NHS 代 表N-羟基丁二酰亚胺。
[0067] 另一方面，与具有PEG部分的末端官能团反应的X1部分的末端官能团的实例包括 但不限于与NHS基团反应的NH 2、OH或SH基团、与CHO基团反应的NH2基团、与NH 2基团反 应的COOH基团、与SH基团反应的SH、马来酰亚胺或COOH基团、与（OC2H 5)2基团反应的NH2 基团、和与马来酰亚胺基团反应的SH基团。
[0068] 优选地，在式I的化合物中，X\X2和n如上文所定义，R1是甲基、乙基、被取代的甲 基、或被取代的乙基，并且R2是被取代的苯基。此处，取代基的实例是上文例示的那些。 [0069] 更优选地，在式I的化合物中，X1和X2如上文所定义，R 1是被取代的甲基，R2是 4_取代的苯基，并且n是200至800的整数。此处，取代基的实例是上文例示的那些。
[0070] 具体地，式I的化合物是由下列式III代表的化合物：
[0071]
[0072] 其中n如上文所定义。
[0073] 如从稍后的实施例中描述的血液浓度-时间曲线下面积（AUC)估计的，被用作本 发明的活性成分的上述化合物在血液中具有比它的代谢物，SN-38或SN-38G (其是SN-38葡 糖甘酸）高彡约50, 000倍的稳定性。甚至当在一周一次的频率下，以约0. 01-11 ymol/kg 体重的单剂量肠胃外地施用化合物时，抗癌活性成分SN-38以控制的方式经过1周的长周 期被释放。因而，此化合物可以呈现药物效力而不引起严重的伊立替康类副作用。
[0074] 如本文所使用，术语"伊立替康类副作用"指的是包括骨髓抑制的症状比如白细胞 减少症或中性粒细胞减少症、和腹泻的副作用。
[0075] 此外，因为当在上述的施用条件下使用时，被用作本发明的活性成分的上述化合 物不引起严重的副作用例如像白细胞减少症或中性粒细胞减少症的骨髓抑制、和腹泻，所 以化合物可以在上述的剂量范围内重复地肠胃外地施用于受试者持续至少2周，优选地至 少4周或至少6周，而没有采用停药期。有人提出，发生由SN-38引起的严重的腹泻是因为 从胆汁排泄的SN-38G在肠道中被转变成SN-38并且这种药物活性成分即SN-38,损伤肠粘 膜以诱发腹泻（K. Takasuna 等人，Cancer Chemother. Pharmacol. 42:280-286, 1998)。在本 发明的施用条件下使用的式I的化合物在体内产生少至由例如伊立替康产生的SN-38G的 1/100或更少的量的SN-38G(参见下文描述的表10)。这就是为什么没有发生严重腹泻的 副作用的原因。
[0076] 此外，当与伊立替康相比，以少至1/10(摩尔比）或更少的剂量使用时，本发明化 合物可以提供等于或大于伊立替康（也被称为CPT-11)的癌症生长抑制活性（参见下文描 述的表6)(参见图3)。
[0077] 已经通过在荷瘤大鼠中进行的静脉内施用测试证实了式I的化合物的抗癌活性 (图3)，并且因此，它在血液中的保留时间是非常长的，并且因此，化合物接触肿瘤位点的 可能性增加。此外，因为化合物是聚合物物质，它可能经由通过内吞作用被并入肿瘤细胞内 并且在肿瘤细胞内释放活性物质SN-38的阶段来示出它在体内的效力。因为与正常的细胞 相比，肿瘤细胞具有它们容易地并入聚合物物质的性质，所以它们可以并入具有高分子量 的本发明的式I的化合物。
[0078] 〈药物组合物〉
[0079] 本发明还提供用于癌症的治疗的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性 成分的上述的化合物。药物组合物在其中以经至少两周每隔一周一周一次的频率将约 0.01-11 ymol/kg体重的化合物的单剂量肠胃外地施用于患有癌症的受试者的施用和剂 量下是可用的，且药物组合物没有伊立替康类的副作用并且当与伊立替康相比，以低至 1/10 (摩尔比）或更少的剂量使用时，提供等于或大于伊立替康的癌症生长抑制活性。
[0080] 化合物的每次施用的剂量取决于受试者的性别、年龄、体重、症状、严重性等 等而变化，并且适当地是约o.oi-ll ymol/kg体重，且例如，约1-11 ymol/kg体重、约 3. 5-7 y mol/kg 体重、约 4-6 y mol/kg 体重、约 0? 1-1. 8 y mol/kg 体重、或约 0? 4-1 y mol/kg 体重。在稍后描述的实施例中，通过使用大鼠的实验发现有效剂量，并且当将用于大鼠的 有效剂量（mg/kg)转变成用于人类的剂量（mg/kg)时，已知用于人类的有效剂量（mg/kg) 是用于大鼠的剂量的约1/100至约1/6(或约1/10)。如果化合物是例如式III的化合物 (DFP-13318，MW 45, 700)，剂量适当地是约0? 5-450mg/kg体重，并且例如是约50-450mg/kg 体重、约 100_300mg/kg体重、约 150-300mg/kg体重、约 170_250mg/kg体重、约 0. 5_75mg/kg 体重、或约17-42mg/kg体重。本发明的式I的化合物每分子含有4个SN-38活性组分的分 子（MW 392)。
[0081] 如作为通过药物的静脉内施用的肿瘤生长抑制在图3中所示出，当以经2周每隔 一周一周一次的频率施用药物时，甚至当与伊立替康相比，以少至1/25(摩尔比）的剂量 (200mg/kg)施用DFP-13318时，也示出比伊立替康更强的抗肿瘤活性，并且肿瘤生长抑制 (TGI)值是 61% (P = 0? 030)。
[0082] 如稍后的实施例2中所描述，在使用大鼠的动物实验中，在以225mg/kg的剂量静 脉内施用DFP-13318之后，平均的Tmax和Cmax值分别被确定是用于DFP-13318的2小时和 3. 05mg/mL，用于SN-38的1小时和97. 6ng/mL，以及用于SN-38G的1小时和12. 7ng/mL。此 外，DFP-13318具有36. 8小时的平均血浆半衰期T1/2。DFP-13318的平均清除率值和MRT最 后分别被确定是2. 02mL/hr/kg和28. 8小时。分布的平均体积（Vss)被确定是92. 2mL/kg， 并且DFP-I33I8的AUC最后和AUCinf的值分别被确定是92.6hr.mgAiL和inhr 此 外，AUC_%Extrap的平均值是24. 0%。
[0083] 上述的结果指示，DFP-13318在血液中的保留时间非常长并且因此，它在血液中的 稳定性非常高。这个特征可以应用于由本发明的式I代表的任何化合物，包括DFP-13318。 [0084] 将包括作为活性成分的式I的化合物的药物组合物配制成肠胃外施用制剂。肠 胃外途径的实例包括静脉内的、动脉内的、腹膜内的、皮下的、皮内的、肌内的、颅内的、经 鼻的、和透粘膜的途径，并且优选的途径是静脉内途径。因此，优选地将组合物配制成用 于注射、（滴注）输注或弹丸注射的制剂。可以通过例如在REMINGTON ;THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(第20版）等等中描述的方法，或通过使用赋形剂、稀释剂、添加剂 等等进行配制。可以通过在稀释剂比如生理盐水、缓冲剂或林格氏溶液中溶解上述的有效 剂量的式I或III的化合物且允许生成的溶液经过无菌过滤器来配制用于注射、（滴注）输 注或弹丸注射的制剂。可以在需要的情况下添加添加剂，比如溶剂或防腐剂。
[0085] 在本发明中，待被治疗的癌症的实例包括临床上用伊立替康治疗的所有的癌症， 比如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、肝细胞 癌、胆囊癌、胆管癌、肉瘤和恶性淋巴瘤。因为本发明的组合物不引起伊立替康类副作用比 如严重的腹泻和白细胞减少症或中性粒细胞减少症，所以认为，组合物还可以对除了上述 的癌症之外的癌症有效地使用。
[0086] 此外，待被治疗癌症的受试者的实例包括动物，包括人类，且优选地，受试者是哺 乳动物，比如人类或宠物动物（如狗或猫）。优选地动物是人类。
[0087]〈治疗方法〉
[0088] 本发明另外提供治疗癌症的方法，所述方法包括以经至少2周、至少4周、或至少 6周每隔一周一周一次的频率，将约0. 01-11 ymol/kg体重的单剂量的式I或式II的化 合物肠胃外地施用于患有癌症的受试者，其中没有看到或观察到包括严重的腹泻和白细胞 减少症和/或中性粒细胞减少症的伊立替康类副作用，并且当与伊立替康相比，剂量低至 ^ 10 (摩尔比）或更少时，提供等于或大于伊立替康的癌症生长抑制活性。
[0089] 化合物和药物与上述的那些相同。
[0090] 用于本发明的治疗方法的化合物具有以下特征：在通过例如静脉内施用的施用之 后，它在肿瘤内是剂量依赖性地积聚的，且此外，它剂量依赖性地且连续地在肿瘤内释放活 性剂SN-38(图4和5)。相反，当在相同的条件下施用伊立替康时，没有在肿瘤中检测到 SN-38 (参见实施例3)。
[0091] 待被治疗的癌症和待被治疗的受试者也与上述的那些相同。癌症的优选