一种利伐沙班片及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及制药领域，公开了一种含利伐沙班的口服制剂，还公开了一种利伐沙 班制粒的方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物；通过抑制因子Xa可以中 断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
[0003] 中文名称：利伐沙班；英文名称：Rivaroxaban;结构式：
[0004]
[0005] 利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离 和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板（PT) 和凝血酶原时间（aPTT)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗 疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药 物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT)和肺栓塞（PE) 的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状 动脉综合征复发的风险等。药理实验显示，利伐沙班口服后2-4小时起效，生物利用度达 60% -80%。其在健康年轻受试者体内半衰期为5-9小时，老年受试者体内半衰期为11-13 小时，研究表明利伐沙班不同剂量多次给药后均无蓄积。因利伐沙班可以口服给药的优点， 将其制备成适合的片剂形式是本发明研究的重点。
[0006]CN104173313A公开了一种利伐沙班片剂药物组合物，其中包含利伐沙班、稀释剂、 崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂；其制备方法是先使粘合剂和润湿剂溶于适量水中，加入微 粉化的利伐沙班混匀制成混悬液，将稀释剂和崩解剂在流化床中充分混合后喷入混悬液湿 法制粒，在流化床中干燥后所得颗粒与润滑剂混匀后压片包衣。目前，利伐沙班片的制备过 程多采用湿法制粒的方法，利伐沙班具有一定的吸湿性，采用湿法制粒会给片剂的压片带 来一定的困难；此外，利伐沙班为BCS2类化合物，其具有低溶解、高渗透的特性，制得的片 剂一般崩解或溶出达不到要求。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种利伐沙班片，该利伐沙班片含量均匀，化学稳定性较好。
[0008] 本发明还提供了一种上述利伐沙班片的制备方法，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓 慢的问题。
[0009] 本发明利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：
[0010]
[0011] 优选的，本发明片剂的配方，每片中各组分的质量百分比如下：
[0012]
[0013] 根据需要，本发明还可以对片剂进行包衣，以制备一种包衣片，优选薄膜衣片。
[0014] 本发明还提供本发明利伐沙班片的制备方法，该方法包括下列步骤：
[0015] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90为0-15ym;
[0016] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60 - 80目筛；
[0017] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为6-9 :100的比 例配制成6% -9%的溶液；
[0018] 4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重，交 联羧甲基纤维素钠按50%的处方量称重混合；
[0019] 所述的处方量为：
[0020]利伐沙班：5-20mg
[0021] 一水乳糖在：20-40mg
[0022]微晶纤维素（phlOl) :30-50mg
[0023] 十二烷基硫酸钠：l-3mg
[0024] 羟丙基甲基纤维素：2-2. 5mg
[0025] 交联羧甲基纤维素钠：3-4mg
[0026] 硬脂酸镁：0? 3-0. 8mg ;
[0027] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒；
[0028] 6)将制好的颗粒取出加入50%的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压 片。
[0029] 所述的步骤（4)中处方量如下：
[0030] 利伐沙班：IOmg
[0031] 一水乳糖在：30mg
[0032]微晶纤维素（phlOl):40mg
[0033]十一烷基硫酸纳：2mg
[0034] 羟丙基甲基纤维素：2. 2mg
[0035] 交联羧甲基纤维素钠：3. 6mg
[0036]硬脂酸镁：0?5mg。
[0037] 步骤（3)中粘合剂的制备，按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为8: 100的比例配制成8 %的溶液。
[0038] 步骤5)中将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
[0039]风机频率（Hz):30
[0040]内层雾化（bar) :1. 8_2.0
[0041]外层雾化（bar) :2. 5-2. 8
[0042]进风温度（°C) :80
[0043]物料温度（°C) :45-50
[0044] 懦动栗转速（rpm):15。
[0045]D90:-个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，物理意义是粒径小 于它的的颗粒占90%。
[0046] 有益效果：
[0047] 本发明通过内外加交联羧甲基纤维素钠，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓慢的问 题，由此得到了一种新颖的利伐沙班制粒以及通过内外加崩解剂混合压片的制备方法。通 过流化床顶喷制粒的方法，将传统工艺中的混合、制粒和干燥三个工序一步完成，提高了生 产效率，制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好，同时也解决了压片过程中出现的粘 冲、松片等问题。
[0048] 说明书附图
[0049] 图1为在pH4. 5介质中实施例1、对比实施例1、对比实施例2与市售品溶出曲线 对比研究
【具体实施方式】
[0050] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0051] 实施例1
[0052] IOmg片剂规格：
[0053]
[0054] 制备方法如下：
[0055] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90S15ym;
[0056] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
[0057] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素（5cps):纯化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0058] 4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧 甲基纤维素钠按处方量称重混合；
[0059] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：风机频率 (Hz):30
[0060] 内层雾化（bar) :1. 8_2. 0
[0061] 外层雾化（bar) :2. 5_2. 8
[0062]进风温度（°C) :80
[0063]物料温度（°C) :45-50
[0064] 蠕动栗转速（rpm) :15
[0065] 6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀 后压片。
[0066] 实施例2 [0067] 5mg片剂规格：
[0068]
[0069] 制备方法如下：
[0070] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90 < 15ym;
[0071] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
[0072] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素（5cps):纯化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0073] 4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧 甲基纤维素钠按处方量称重混合；
[0074] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
[0075] 风机频率（Hz) :30
[0076] 内层雾化（bar) :1. 8_2. 0
[0077] 外层雾化（bar) :2. 5-2. 8
[0078] 进风温度（°C) :80
[0079] 物料温度（°C) :45_5〇
[0080] 懦动栗转速（rpm) :15
[0081] 6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀 后压片。
[0082] 实施例3
[0083] 20mg片剂规格：
[0084]
[0085] 制备方法如下：
[0086] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90 < 15ym;
[0087] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
[0088] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素（5cps):纯化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0089] 4)将已处理好的