利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧 甲基纤维素钠按处方量称重混合；
[0090] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
[0091]风机频率（Hz) :30
[0092]内层雾化（bar) :1. 8_2.0
[0093]外层雾化（bar):2. 5-2. 8
[0094]进风温度（°C):80
[0095]物料温度（°C):45-50
[0096] 懦动栗转速（rpm) :15
[0097] 6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀 后压片。
[0098] 对比实施例1
[0099] IOmg片剂规格：
[0100]
[0101] 制备方法如下：
[0102] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90S15ym;
[0103] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
[0104] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素（5cps):纯化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0105] 4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维 素钠按处方量称重混合；
[0106] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
[0107]风机频率（Hz):30
[0108]内层雾化（bar) :1. 8_2.0
[0109]外层雾化（bar) :2. 5-2. 8
[0110] 进风温度（°C): 80
[0111] 物料温度（cC) :45-50
[0112] 懦动栗转速（rpm) :15
[0113] 6)将制好的颗粒取出加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
[0114] 对比实施例2
[0115] IOmg片剂规格：
[0118] 制备方法如下：
[0119] 1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90 < 15ym;
[0120] 2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
[0121] 3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素（5cps):纯化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0122] 4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重混 合；
[0123] 5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
[0124]风机频率（Hz) :30
[0125]内层雾化（bar) :1. 8_2.0
[0126]外层雾化（bar) :2. 5-2. 8
[0127]进风温度（°C) :80
[0128]物料温度（°C) :45-50
[0129] 懦动栗转速（rpm) :15
[0130] 6)将制好的颗粒取出加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
[0131] 验证实施例
[0132] 溶出曲线研究方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC 第二法），以PH4. 5的醋酸盐缓冲液（含0. 2 %十二烷基硫酸钠）溶液900ml为溶出介质， 转速为每分钟75转，依法操作，分别经各种溶出介质取样时间点时，分别取溶液IOml(同时 补加相同体积的溶出介质），滤过，分别取续滤液各5ml，分别置IOml量瓶中，分别加各溶出 介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
[0133] 实施例测定结果
[0136] 通过图1可以看出
[0137] 在pH4. 5醋酸盐缓冲液中市售品与实施例1的相似因子为80. 29。
[0138] 在pH4. 5醋酸盐缓冲液中市售品与对比实施例1的相似因子为36. 22。
[0139] 在pH4. 5醋酸盐缓冲液中市售品与对比实施例2的相似因子为42. 33。
[0140] 从表和图中可知，本发明实施例1采用流化床制粒工艺，通过内外加崩解剂后，在 pH4. 5醋酸盐缓冲液中能与市售品溶出一致；对比实施1仅采用内加崩解剂、对比实施2仅 采用外加崩解剂的方式，所以溶出较差。
[0141] 在GMP制剂车间里，用本发明生产的利伐沙班片，连续生产三批样品，参照《美国 药典》其含量均匀度检验结果见下表：
[0142]表1
[0143]
[0144] 结论：三批产品含量均匀度均符合要求，且重现性较好，生产处方工艺稳定可靠。
[0145] 稳定性考察
[0146] 取利伐沙班片在各影响因素：光照、高温、高湿条件下放置10天，及模拟上市包装 后加速条件下放置6个月，分别定期进行产品稳定性考察，各考察结果见下表：
[0147] 表2利伐沙班片稳定性考察结果
[0150] 结论：稳定性试验结果表明，各时间点考察项目均符合规定。
[0151] 以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种利伐沙班片，其特征在于：每片中各组分的质量百分比如下： 利伐沙班： 8.16-16.63% 一水乳糖 1 30.00-35.00% 微品纤维尜(ph10!): 41.56-48.94% 十二烷基硫酸钠： 1.63-2.49% 羟丙基甲基纤维素： 2 交联羧甲基纤维素钠： 3.32-4.9% 硬脂酸镤： 0.49-0.67%。2. 根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于：每片中各组分的质量百分比如 下： 利伐沙班: 11.33% 一水乳糖： 33 98% 微晶纤维素(pWOl): 45.30% 十二烷基硫酸钠： 2.27% 羟丙基甲基纤维素： 2,49% 交联羧甲基纤维素钠： 40:8% 硬脂酸镁： 0.57%。3. -种权利要求1或2任意一项所述的利伐沙班片的制备方法，该方法包括下列步 骤： 1) 将利伐沙班原料微粉化至粒径D90为0-15ym; 2) 乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60 - 80目筛； 3) 粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为6-9 :100的比例配 制成6% -9%的溶液； 4) 将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重，交联羧 甲基纤维素钠按50%的处方量称重混合； 所述的处方量为： 利伐沙班：5_20mg一水乳糖在：20_40mg 微晶纤维素（phlOl) :30-50mg 十二烷基硫酸钠：l-3mg 羟丙基甲基纤维素：2-2.5mg 交联羧甲基纤维素钠：3-4mg 硬脂酸镁：〇? 3-0. 8mg; 5) 将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒； 6)将制好的颗粒取出加入50%的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。4. 根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于： 所述的步骤（4)中处方量如下： 利伐沙班：l〇mg一水乳糖在：30mg 微晶纤维素（phlOl) :40mg 十^烷基硫酸纳：2mg 羟丙基甲基纤维素：2.2mg 交联羧甲基纤维素钠：3. 6mg 硬脂酸镁：〇? 5mg。5. 根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于：步骤（3)中粘合剂的 制备，按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为8 :100的比例配制成8%的溶液。6. 根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于：步骤5)中将混合好的 原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下： 风机频率：30Hz内层雾化：1. 8-2.Obar 外层雾化：2. 5-2. 8bar 进风温度：80°C 物料温度：45-50°C 懦动栗转速：15rpm。
【专利摘要】本发明提供了一种利伐沙班片及其制备方法，属于制药领域。本发明利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：利伐沙班：8.16-16.63％；一水乳糖：30.00-35.00％；微晶纤维素(ph101)：41.56-48.94％；十二烷基硫酸钠：1.63-2.49％；羟丙基甲基纤维素：2.08-3.26％；交联羧甲基纤维素钠：3.32-4.9％；硬脂酸镁：0.49-0.67％。本发明通过内外加交联羧甲基纤维素钠，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓慢的问题，由此得到了一种新颖的利伐沙班制粒以及通过内外加崩解剂混合压片的制备方法。通过流化床顶喷制粒的方法，将传统工艺中的混合、制粒和干燥三个工序一步完成，提高了生产效率，制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好，同时也解决了压片过程中出现的粘冲、松片等问题。
【IPC分类】A61J3/00, A61K31/5377, A61K9/20, A61K9/32, A61P7/02, A61K47/38
【公开号】CN105078915
【申请号】CN201510535805
【发明人】徐强, 夏彬, 许林菊, 绳则翠, 杨健
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月27日