使用含有槲皮素的组合物治疗血栓性疾病的方法

使用含有槲皮素的组合物治疗血栓性疾病的方法【专利说明】使用含有槲皮素的组合物治疗血栓性疾病的方法[0001]对相关申请的交叉引用[0002]本申请要求于2011年10月13日提交的美国申请13/272，508的利益，所述美国申请的内容通过引用结合于此。[0003]背景[0004]血栓形成是指在血管系统中形成血块。血块形成是对出血的正常反应并且有助于保持止血。如果血栓形成发生在错误的位置或错误的时间，则它可能导致到关键器官如脑(中风)、肺(肺栓塞)和心肌(心肌梗死)的血流减少。主要发生在腿的深静脉中的静脉血栓形成当部分的血块通过循环流到肺部时通常导致肺栓塞(pulmonaryembolism)。动脉粥样硬化血栓形成(Atherothrombosis)，或在动脉中形成的血块导致急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome)，缺血性卒中(ischemicstroke)和肢体缺血(limbischemia)ο[0005]血栓形成涉及若干连续步骤，典型地在皮肤破口或血管损伤后开始。循环的血小板首先粘附到损伤的内皮细胞的位点并且发生一系列事件，其允许这些血小板的活化。活化的血小板之后募集额外的血小板至损伤位点，它们在此处聚集从而形成栓直至形成稳定的血块。总是在血流中存在并循环的无活性的凝血因子之后顺序地在被称为凝血级联(coagulat1ncascade)的过程中被活化。凝血级联最终导致稳定的含纤维蛋白的血块。[0006]血栓性疾病是一组遗传的和获得性的疾病，所述疾病导致止血系统的异常激活，导致增加的静脉和动脉血栓形成的风险。癌症是一种获得性疾病，其极大地增加血栓形成的风险。肿瘤细胞通过在其表面表达高水平的组织因子导致高度可凝结的状态。启动上述凝血级联需要组织因子。[0007]参与血栓形成的因子之一是蛋白质二硫键异构酶(PDI)。PDI由活化的内皮细胞和血小板分泌，之后它在血栓形成中发挥关键作用。PDI可以激活组织因子，这导致凝血级联的激活，最终导致纤维蛋白沉积和血栓形成。[0008]已知的是，某些天然抗氧化剂如槲皮素抑制自由基诱发的疾病的急性和慢性阶段两者。此外，一些天然抗氧化剂在其与生物学相关氧种类例如羟基自由基，超氧化物，氧硫(oxysulfur)，二氧化硫和二氧化氮的反应中显示协同作用。[0009]槲皮素，除了其对自由基诱发的疾病的作用以外，还已知抑制体外血小板聚集。同样已知槲皮素施用降低高血压患者的血压。[0010]概述[0011]本发明涉及治疗血栓性疾病的方法，所述方法是通过向有此需要的受试者施用有效量的含槲皮素的组合物，所述组合物还包含维生素B3、维生素C、叶酸和血液稀释药物中的一种或多种。在另一方面中，本发明涉及治疗血栓性疾病的方法，所述方法使用组合物，所述组合物含有槲皮素、维生素B3、维生素C和叶酸作为仅有的活性成分。[0012]本发明还涉及提高血液稀释(thinning)药物的效力的方法，其中有效量的上述组合物被施用于服用血液稀释药物的受试者。在另一方面中，本发明涉及通过施用上述组合物降低受试者中的D-二聚体水平的方法。[0013]所述组合物，不论是干燥形式(例如，粉剂或片剂)还是液体形式(例如，饮料、糖浆或溶液)，可以作为饮食补充物或药物制剂。饮食补充物或药物制剂可以是以下形式:片剂、胶囊剂、软咀嚼片(softchew)、凝胶或无菌注射液。所述组合物还可以是食品。实例包括茶(例如，茶饮和茶包内容物)、软饮料、果汁(例如，水果提取物和果汁饮料)、奶、咖啡、果冻、冰激凌、酸奶、饼干、谷类、巧克力和小吃棒(snackbars)。[0014]在以下描述中陈述本发明的一个或多个实施方案的细节。由说明书和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将是明显的。[0015]详述[0016]本发明至少部分是基于以下预料不到的发现，即维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种与槲皮素一起，在向受试者施用含有这些成分的组合物后，显示对PDI活性和静脉或动脉血栓形成的协同抑制，而不导致过度出血。[0017]因此，本发明涉及治疗患有静脉或动脉血栓性疾病的受试者的方法，所述方法是通过施用有效量的含有槲皮素和叶酸的组合物。在另一个实施方案中，槲皮素、维生素&和任选地叶酸可以用于治疗静脉或动脉血栓性疾病。在另一个实施方案中，槲皮素、维生素C和任选地叶酸可以用于治疗静脉或动脉血栓性疾病。此外，静脉或动脉血栓性疾病可以使用含有槲皮素、维生素B3、维生素C和任选地叶酸的组合物治疗。在优选的实施方案中，上述组合物含有异槲皮素或芦丁形式的槲皮素。在另外的优选的实施方案中，静脉或动脉血栓性疾病通过以下方式治疗:共同施用氯卩比格雷硫酸氢盐(clopidogrelbisulfate)和含有维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种以及槲皮素、异槲皮素或芦丁的组合物。[0018]本发明还涉及提高血液稀释药物的效力的方法，所述方法是通过向用血液稀释药物治疗的受试者施用有效量的上述组合物。[0019]在一个方面中，根据本发明，提高血液稀释药物的效力将允许用更低剂量的血液稀释剂治疗受试者。例如，用75mg/天剂量的氯吡格雷硫酸氢盐(血液稀释药物)治疗的受试者，如果同时施用上述组合物中的一种，则可以用更低剂量(例如，50mg，25mg，1mg以下)治疗。使用更低剂量的血液稀释药物治疗受试者的能力可以例如有利地减少术前取消血液稀释治疗所需的时间，并且还可以减少术后在继续治疗后恢复抗血栓形成活性所需的时间。提高血液稀释药物的效力还指减小与血液稀释药物相关的副作用，例如，减少在用血液稀释药物治疗受试者时发生的出血的量。[0020]此外，本发明包括通过施用上述组合物降低具有高于正常D-二聚体水平的受试者的D-二聚体水平的方法。此外，所述组合物也可以用于通过预防性治疗处于静脉或动脉血栓形成事件风险的受试者来降低静脉或动脉血栓形成事件的风险。[0021]不希望受制于理论，上述组合物可以通过以下机制改善血栓性疾病。[0022]槲皮素，与维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种一起，协同抑制蛋白质二硫键异构酶(PDI)的酶活性。如上所述，PDI在启动凝血级联中发挥关键作用。通过阻断此关键的酶活性，槲皮素可以防止血栓形成。在人中，通过测量来自用槲皮素治疗的患者的血浆样品中的D-二聚体水平，可以评估槲皮素的抗血栓形成活性。D-二聚体(存在于血液中的小蛋白质片段)是纤维蛋白降解产物。D-二聚体在血液中的水平在血栓形成事件后由于其经由纤维蛋白溶解自血块的释放而增加。向高血压患者施用槲皮素导致在其血液中D-二聚体水平降低，表明槲皮素在这些患者中减少血栓形成。高血压患者易于遭遇血栓形成事件。[0023]此外，槲皮素，与维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种一起，协同降低受试者的血压D高血压是心血管并发症(包括卒中(stroke)、心肌梗死(myocardialinfarct1n)和心力衰竭(heartfailure))的主要风险因素。高血压还可能导致深静脉血栓形成以及外周血管疾病，包括外周动脉疾病(peripheralarterialdisease)和慢性静脉机能不全(chronicvenousinsufficiency)两者槲皮素，与维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种一起，可以因此通过降低血压来降低发展上述病症的风险。[0024]术语“血液稀释药物”是指抗血小板药物，例如，氯吡格雷硫酸氢盐，肝素(heparin)，华法林(warfarin)，依诺肝素(enoxaparin)，阿昔单抗(abciximab)，表非替得(eptifibatide)，替罗非班(tirofiban)，普拉格雷(prasugrel)，噻氯匹定(ticlopidine)，贝拉普罗(beraprost)，前列环素(prostacyclin)，伊落前列素(iloprost)，曲罗尼尔(treprostinil)，阿司匹林(aspirin)，阿洛泼林(aloxiprin)，卡巴匹林1?(carbasalatecalcium)，卩引噪布芬(indobufen)，三氣醋柳酸(triflusal)，双啼达莫(dipyridamole)，卩比考他胺(picotamide)，特鲁曲班(terutroban)，西洛他挫(cilostazol)，氯克罗曼(cloricromen)，地他挫(ditazole);或抗凝血剂，例如，醋硝香豆酮(acenocoumarol)，杀鼠迷(coumatetralyl)，双香豆素(dicoumarol)，双香豆素乙酯(ethylbiscoumacetate)，苯丙香豆素(phenprocoumon)，氯苯節二酮(clorind1ne)，二苯節酉同(diphenad1ne)，苯節二酉同(phenind1ne)，噻氣香显素(t1clomarol)，贝米肝素(bemiparin)，舍托肝素(certoparin)，达肝素(dalteparin)，那屈肝素(nadroparin)，帕月干素(parnaparin)，5掃维月干素(reviparin)，亭扎月干素(tinzaparin)，磺达肝素(fondaparinux)，依达肝素(idraparinux)，达那帕罗(danaparoid)，舒洛地特(sulodexide)，硫酸皮肤素(dermatansulfate)，阿哌沙班(apixaban)，贝曲沙班(betrixaban)，依度沙班(edoxaban)，奥米沙班(otamixaban)，利伐沙班(rivaroxaban)，比伐卢定(bivalirudin)，来匹卢定(Iepirudin)，地西卢定(desirudin)，阿加曲班(argatroban)，达比加群(dabigatran)，美拉加群(melagatran)，希美加群(ximelagatran)，方案I(regimenl)(REGI;RB_006、因子IXa措抗剂及其寡核苷酸活性对照剂RB-007的组合)，去纤苷(defibrotide)，雷马曲班(ramatroban)，抗凝血酶III或屈曲可净a(drotrecoginalfa)0[0025]术语“血栓性疾病”是指导致静脉或动脉血栓形成事件或增加其风险的多种不同病症，其包括但不限于，心房颤动(atrialfibrillat1n)，由于机械心脏_膜所致的血栓形成，心肌梗死(myocardialinfarct1n)，不稳定型心绞痛(unstableangina)，深静脉血检形成(deepveinthrombosis)，急性缺血性卒中(acuteischemicstroke)，肺检塞(pulmonaryembolism)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，因子VLeiden(factorVLeiden)，抗凝血酉每III缺乏(antithrombinIIIdeficiency)，蛋白C缺乏(proteinCdeficiency)，蛋白S缺乏(proteinSdeficiency)，凝血酶原基因突变(G20210A)，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)，抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidantibodysyndrome)，抗心磷脂抗体(anticard1lipinantibody)，血检形成当前第1页1 2