综合征(thrombosissyndrome)，狼疮抗凝剂综合征(lupus anticoagulant syndrome)，恶性肿瘤，大外科手术(major surgery)，制动(immobilizat1n)，口服避孕药使用，沙立度胺(thalidomide)使用，尤其结合地塞米松(dexamethasone)，肝素诱发的血小板减少症(heparin-1nducedthrombocytopenia)，妊娠，骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，肾病综合征(nephrotic syndrome)，阵发性夜间血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)，高粘滞综合征(hyperviscositysyndrome)，沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)和创伤。术语“血栓性疾病”还指由癌症引发的血栓形成，所述癌症例如多发性骨髓瘤和其他血液癌症，腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，肺癌，脑癌，乳腺癌，肾癌，皮肤癌，宫颈癌和耳鼻喉癌。
[0026]槲皮素的效力由维生素4、维生素C或两者增强。例如，槲皮素、维生素4和维生素C的组合保持血浆中的槲皮素水平达单独的槲皮素或槲皮素和维生素&的组合的五倍。此夕卜，槲皮素、维生素4和维生素C的组合导致槲皮素在血浆中的半衰期为单独的槲皮素的两倍长以及槲皮素和维生素B3的组合的约1.5倍。参见美国专利7，745，486和7，745，487。
[0027]典型地，患有血栓性疾病或处于发展血栓性疾病的风险的受试者可以每天一次地或周期性地施用以所述组合物，所述组合物的量提供20mg至3g (优选地，250mg至Ig)的槲皮素。当维生素B3、维生素C或叶酸包含在本发明的组合物中时，优选的是，每个剂量或份含有20 μ g-3g维生素B3, 200 μ g-3g维生素C，或40-3000 μ g的叶酸。
[0028]术语“槲皮素”是指槲皮素糖苷配基和槲皮素衍生物两者，例如，槲皮素-3-0-糖苷(异槲皮素)，槲皮素-5-0-糖苷，槲皮素-7-0-糖苷，槲皮素-9-0-糖苷，槲皮素-3-0-芦丁糖苷(芦丁)，槲皮素-3-0- [ α -鼠李糖基-(I — 2) - α -鼠李糖基_ (I — 6) ] - β -糖苷，槲皮素-3-0-半乳糖苷，槲皮素-7-0-半乳糖苷，槲皮素-3-0-鼠李糖苷，和槲皮素-7-0-半乳糖苷。在消化后，槲皮素衍生物被转化为在体内被吸收的槲皮素糖苷配基和其他活性衍生物。上述槲皮素的量是指槲皮素糖苷配基的量或槲皮素衍生物的槲皮素部分的量。可以向组合物加入纯的槲皮素或作为混合物(例如，植物提取物)中的成分的槲皮素。市售的懈皮素的实例包括来自Quercegen Pharma LLC(Newton, MA)和Merck KGaA(巴西)的QU995 (含有99.5%槲皮素)和QU985 (含有98.5%槲皮素)。本文提及的“维生素B3”包括不同形式的维生素B3，包括烟酰胺，烟酸，烟酰胺，六烟酸肌醇酯。本文提及的“维生素C”包括维生素C(即，L-抗坏血酸，D-抗坏血酸，或两者)及其盐(例如，抗坏血酸钠)。本文提及的“叶酸”包括维生素B9,叶酸盐，蝶酰谷氨酸和L-甲基叶酸。
[0029]本发明方法中施用的组合物可以是多种形式的。例如，它可以是软咀嚼组合物，所述组合物包含槲皮素，烟酰胺，抗坏血酸，抗坏血酸钠，叶酸，糖，玉米糖浆，三氯蔗糖，大豆卵磷脂，玉米淀粉，甘油，棕榈油，木糖醇，角叉菜胶，FD&C Yellow#6, FD&C Yellow#5，和天然的和/或人工调味剂。该软咀嚼组合物的示例份(5.15g)包含250mg的槲皮素，12.9mg的维生素B3 (即，烟酰胺)，和382.Smg的维生素C ( S卩，L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)。受试者每日可以服用一至八份(例如，4份)的该软咀嚼组合物。服用的量可以变化，这取决于例如待治疗的疾病或病症和受试者的身体状态。另一个示例性的该软咀嚼组合物包含5.25重量％的槲皮素，0.25重量％的维生素B3,和7.81重量％的维生素C (即，L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)加上200 μ g的叶酸(每咀嚼剂)。
[0030]当上述组合物为粉末形式时，其可以方便地用于制备饮料、糊剂、果冻、胶囊或片剂。乳糖和玉米淀粉常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。润滑剂如硬脂酸镁典型地包含在片剂中。
[0031]上述胶囊或片剂制剂中的槲皮素的口服生物利用度可以通过使用某些添加剂提高。例如，胶囊或片剂可以包含酸处理的明胶、柠檬酸盐、氢氧化钾和/或环糊精。每mg的槲皮素的这些添加剂的优选的量为0.01 - 0.5mg氢氧化钾，0.01 - 0.7mg酸处理的明胶，0.1 -1mg柠檬酸盐，和0.01 -1mg的环糊精。在添加剂存在的情况下，槲皮素在水溶液中的溶解度可以为2-5%。此外，具有提高的口服生物利用度的含有槲皮素的制剂的pH可以介于pH7和pH12之间。
[0032]本发明方法中施用的组合物可以是饮食补充物或药物制剂。作为饮食补充物，可以包含另外的营养物如矿物质或氨基酸。药物制剂可以是包含所述组合物和药用赋形剂的无菌的可注射或可输注溶液。所述组合物还可以是食品。当在本文中使用时，术语“食物”广泛地指用于给人和动物提供营养，用于维持正常或加速的生长，或用于保持精力或警觉性的任何类型的液体和固体/半固体材料。人类食品的实例包括但不限于，茶系饮料，果汁，咖啡，奶，果冻，饼干，谷类，巧克力，小吃棒，植物提取物，乳制品(例如，冰激凌和酸奶)，大?制品(例如，?腐)，和稻制品。
[0033]术语“改善”、“治疗”和“降低”指向需要改善一种或多种上述病症或患有一种或多种上述疾病或症状或易于患有一种或多种疾病或病症的受试者施用有效量的本发明的组合物，以为了改善一种或多种这些病症，或预防，治愈，减轻，缓解，治疗或改善一种或多种这些疾病或症状或易于患有它们中的一种或多种的体质。术语“施用”包括经口或肠胃外向受试者递送本发明的组合物，本文的组合物为任何合适的形式，例如，食品，饮料，片剂，胶囊，混悬剂和无菌注射液。术语“肠胃外”是指皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病变内和颅内注射，以及多种注入技术。“有效量”是指足以提供治疗益处(例如，降低血清中的PDI活性水平)的组合物的剂量。可以进行体内和体外研究两者以确定最佳施用途径和剂量。
[0034]可以通过体外测定来预先筛选上述组合物在治疗上述病症方面的效力，然后通过动物实验和临床试验确认。其他合适的分析和生物学测定对于本领域技术人员是明显的。例如，可以通过进行PDI酶活性的体内或体外研究来测量上述组合物的有效性。
[0035]其他实施方案
[0036]本文公开的所有特征可以以任意组合组合。本文公开的每个特征可以由发挥相同、相当或类似作用的备选特征代替。因此，除非另外特别说明，公开的每个特征仅是相当或类似特征的一般系列的一个实例。
[0037]由以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的本质特性，并且在不背离其实质和范围的情况下，可以对本发明进行多种改变和改进以使其适应于不同用途和情况。因此，其他实施方案也在以下权利要求的范围内。
【主权项】
1.治疗血栓性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含:槲皮素；以及维生素B3、维生素C或叶酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含叶酸。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含维生素B3。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含维生素C。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物包含维生素B3。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物包含叶酸。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物与血液稀释药物共同施用。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液稀释药物是氯吡格雷硫酸氢盐。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述槲皮素是异槲皮素或芦丁的形式。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述血栓性疾病是心房颤动，由于机械心脏瓣膜所致的血栓形成，心肌梗死，不稳定型心绞痛，深静脉血栓形成，急性缺血性卒中，肺栓塞，动脉粥样硬化，因子V Leiden，抗凝血酶III缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，凝血酶原基因突变(G20210A)，高同型半胱氨酸血症，抗磷脂抗体综合征，抗心磷脂抗体，血栓形成综合征，狼疮抗凝剂综合征，大外科手术，制动，口服避孕药使用，沙立度胺使用，肝素诱发的血小板减少症，妊娠，骨髓增殖性疾病，炎性肠病，肾病综合征，阵发性夜间血红蛋白尿，高粘滞综合征，沃尔登斯特伦巨球蛋白血症，创伤或癌症。11.提高血液稀释药物效力的方法，所述方法包括向服用血液稀释药物的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含:槲皮素；以及维生素B3、维生素C或叶酸。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含叶酸。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含维生素B3。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物包含维生素C。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物包含维生素B3。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物包含叶酸。17.根据权利要求11所述的方法，其中所述血液稀释药物是抗血小板药物或抗凝血剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗血小板药物是氯吡格雷硫酸氢盐，肝素，华法林，依诺肝素，阿昔单抗，表非替得，替罗非班，普拉格雷，噻氯匹定，贝拉普罗，前列环素，伊落前列素，曲罗尼尔，阿司匹林，阿洛泼林，卡巴匹林钙，吲哚布芬，三氟醋柳酸，双嘧达莫，吡考他胺，特鲁曲班，西洛他唑，氯克罗曼，或地他唑。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗凝血剂是醋硝香豆酮，杀鼠迷，双香豆素，双香豆素乙酯，苯丙香豆素，氯苯茚二酮，二苯茚酮，苯茚二酮，噻氯香豆素，贝米肝素，舍托肝素，达肝素，那屈肝素，帕肝素，瑞维肝素，亭扎肝素，磺达肝素，依达肝素，达那帕罗，舒洛地特，硫酸皮肤素，阿哌沙班，贝曲沙班，依度沙班，奥米沙班，利伐沙班，比伐卢定，来匹卢定，地西卢定，阿加曲班，达比加群，美拉加群，希美加群，方案1，去纤苷，雷马曲班，抗凝血酶III，或屈曲可净α。20.降低受试者中D-二聚体水平的方法，所述方法包括向具有升高的D-二聚体水平的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含:槲皮素；以及维生素Β3、维生素C或叶酸。
【专利摘要】本发明涉及使用含有维生素B3、维生素C、叶酸和血液稀释药物中的一种或多种以及槲皮素的组合物治疗血栓性疾病的方法。在本发明的另一个方面中，血液稀释药物的效力通过向用血液稀释药物治疗的受试者施用含有维生素B3、维生素C和叶酸中的一种或多种以及槲皮素的组合物来提高。
【IPC分类】A61P7/02, A61P7/00, A61K31/375, A61K31/35, A61K31/352
【公开号】CN105101961
【申请号】CN201280050545
【发明人】托马斯·克里斯琴·莱恩斯
【申请人】奎尔斯根制药有限责任公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2012年10月9日
【公告号】EP2766013A2, EP2766013A4, US20130095095, WO2013055679A2