选择性孕激素受体调节剂的固体分散体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及选择性孕激素受体调节剂（SPRM)的新颖盖伦制剂形式，更具体地涉 及固体分散体及含有所述盖伦制剂形式的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 乙酸乌利司他（缩写为UPA)对应于17 a -乙酰氧基-11 0 - [4-(N，N-二甲氨基） 苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮（IUPAC命名）且具有以下化学式：
[0003]
[0004] 其合成尤其描述仕专利EP U 4M 1UU和专利甲请EP 6说甲。
[0005] 乙酸乌利司他为合成的选择性孕激素受体调节剂（SPRM)。借助于其对孕激素受 体的作用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵而发挥避孕的作用。临床研究已经表明 以30mg的单剂量施用的乙酸乌利司他当在无防护或防护不当的性交之后的120小时内施 用时使得可以防止不必要的妊娠（Glasier等，Lancet. 2010, 375(9714) : 555-62 ;Fine等， Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)。乙酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药且在欧洲 在商品名称ElkOne?下销售。
[0006] 乙酸乌利司他的其它治疗应用已经在现有技术中提出。最新临床试验表明长 期施用乙酸乌利司他（以每日5mg或10mg)可以显著降低与子宫纤维瘤相关的症状并 提供大于参考治疗、即亮丙立德乙酸盐的治疗益处（Donnez等，N Engl J Med. 2012; 366(5) :421-32.)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局（EMA)在2012年2月批准了用于 手术前治疗与子宫纤维瘤相关的症状的专用产品Esmya? (5mg乙酸乌利司他）。
[0007] 目前销售的药物组合物包含以微粉化形式的乙酸乌利司他。
[0008] 专用产品Esm興翁以包含与以下赋形剂组合的5mg微粉化乙酸乌利司他的无包 衣片剂的形式提供：微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲纤维素钠、滑石粉和硬脂酸镁。
[0009] EllaOne?就其本身而言以包含30mg微粉化乙酸乌利司他和以下赋形剂的无包 衣片剂的形式提供：乳糖单水合物、聚维酮K30、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
[0010] 类似的药物组合物还描述在国际申请W0 2010/066749中。
[0011] 适合施用例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂的新盖伦制剂形式的研 发对于其治疗和避孕用途仍然是一项主要挑战。
[0012] 在这方面，目前，需要包含例如乙酸乌利司他的选择性孕激素受体调节剂且具有 合适释放性质和合适生物利用度的供选的药物制剂。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个主题是固体分散体，其包含：
[0014] -活性成分，其选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物，和
[0015] _可药用聚合物赋形剂，优选选自聚乙二醇、N-乙烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物、 聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物、纤维素和纤维素衍生 物。
[0016] 所述活性成分优选选自17 a-乙酰氧基-110-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕 甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮、17 a -乙酰氧基-110-[4-氨基苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二 烯-3, 20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。
[0017] 在另一实施方式中，所述可药用聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮共聚物及其混合物。
[0018] 根据本发明的固体分散体可通过以下特征中的一种或多种表征：
[0019] -所述活性成分为乙酸乌利司他，
[0020] -所述聚合物赋形剂选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯 酯的共聚物及其混合物，
[0021] - "聚合物赋形剂/活性成分"重量比被包括在1~50、优选1~30范围内，
[0022] _所述固体分散体还包含表面活性剂，"活性成分/表面活性剂"重量比可能被包 括在0. 5~10范围内和/或所述表面活性剂可能为十二烷基硫酸盐，优选为十二烷基硫酸 钠，和
[0023] -所述固体分散体以在可药用载剂的表面上的沉积物的形式存在。
[0024] 本发明的主题也是制备如先前所述的固体分散体的方法，其特征在于其包括以下 步骤：
[0025] a)制备包含在溶剂中的所述聚合物赋形剂和所述活性成分的溶液，随后除去所述 溶剂以获得所述固体分散体；或
[0026] b)制备包含所述活性成分和熔融状态的所述聚合物赋形剂的混合物，随后使所述 混合物固化以获得所述固体分散体。
[0027] 本发明的另一主题是药物组合物，其包含如先前定义的固体分散体和优选选自稀 释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混合物的可药用赋形剂。优选地，所述药物组合 物包含lmg~100mg、优选lmg~40mg的活性成分/剂量单位且适合口服。其可以为粉剂、 颗粒剂、包衣片剂或无包衣片剂、或者胶囊的形式。
[0028] 本发明的主题也是作为避孕药、尤其作为紧急避孕药或定期避孕药使用的如先前 所述的固体分散体或药物组合物。
[0029] 最后，本发明的一个主题也是在治疗或预防妇科疾病、优选影响子宫的妇科疾病 例如子宫纤维瘤中使用的如先前所述的固体分散体或药物组合物。
【附图说明】
[0030]图1显示借助于"溶剂蒸发"方法获得的各种固体分散体的体外溶解曲线（参见 下文实施例1) :UPA/聚维酮3/7 (实心方框）、UPA/共聚维酮3/7 (空心圆形）、对照实验： 微粉化UPA(实心三角形）。y轴：释放的UPA的百分数（％ )，x轴：时间（分钟）。
[0031] 图2显示各种固体分散体的体外溶解曲线（参见下文实施例1) :UPA/共聚维 酮/SDS 3/6/1 (实心方形）、UPA/聚维酮/SDS 3/6/1 (实心三角形）、UPA/聚维酮/SDS 3/5/2 (十字形）、对照实验：微粉化UPA (空心圆形）。y轴：释放的UPA的百分数（％ )，x 轴：时间（分钟）。
[0032] 图3显示以下各物的X-射线粉末衍射光谱：
[0033]-未微粉化的UPA(曲线1)，
[0034]-在储存之前的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/2 (曲线I)和在储存1个月之 后的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/2 (曲线II)和
[0035]-在储存之前的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/1 (曲线a)和在储存1个月之 后的固体分散体UPA/聚维酮/SDS 3/5/1 (曲线b)。
[0036]图4显示借助于熔融方法获得的各种固体分散体的体外溶解曲线（参见下文实施 例1) :UPA/PEG-4000(空心菱形）、UPA/PEG-1450/SDS(空心三角形）、UPA/gelucire⑧（实 心圆形）、对照实验：微粉化UPA(实心方形）。y轴：释放的UPA的百分数（％ )，x轴：时间 (分钟）。
【具体实施方式】
[0037] 枏据本发明的固体分散体和制备方法
[0038] 本申请人显示借助于固体分散技术可以显著地改进乙酸乌利司他（在下文，UPA) 的体外溶解曲线。在这方面，本申请的实施例1显示包含分散在例如聚维酮或共聚维酮型 的聚合物基质中的乙酸乌利司他的固体分散体对于UPA而言具有比微粉化UPA好得多的体 外溶解性质，尤其是溶解速率。通过固体分散技术提供的UPA体外溶解性质的这种改进将 在体内引起UPA生物利用度明显增加。预期固体分散体可以减小为获得所需治疗或避孕效 果而施用到患者的UPA的剂量，因此改进基于UPA的药物组合物的安全性，尤其是无害性。
[0039] 在不希望受任何理论限制的情况下，本申请人认为，在本申请的非常具体的环境 中，对于UPA获得的结果可推广到其它选择性孕激素受体调节剂。
[0040] 因此，本发明的第一主题是新颖的盖伦制剂形式，更具体地固体分散体，其包含：
[0041]-聚合物赋形剂，和
[0042]-活性成分，其选自选择性孕激素受体调节剂、其代谢物及它们的混合物。
[0043] 术语"固体分散体"意图是指在环境温度下以固态的体系，其包含优选均质地分散 在固体基质中的活性成分的颗粒。在本申请的上下文中，固体基质包含聚合物型的赋形剂， 即可药用聚合物或可药用聚合物的混合物。除了活性成分和聚合物赋形剂之外，固体分散 体可包含一种或多种另外的赋形剂，所述赋形剂为基质的成分或分散在所述基质中。固体 分散体可通过本领域的技术人员已知的任何方法获得。本发明描述在下文中进一步提供适 合制备根据本发明的固体分散体的几种方法。
[0044] 术语"聚合物赋形剂"意图是指适合用作固体分散基质且可药用的任何聚合物或 聚合物混合物。
[0045] 所述聚合物赋形剂可选自：
[0046]具有低于200°C、优选低于100°C的玻璃化转变温度（Tg)的聚合物及其混合物， 和
[0047] 可溶于水或有机溶剂中的聚合物，所述溶剂可为二氯甲烷、丙酮、例如甲醇、乙 醇或异丙醇的醇或另外为例如乙酸乙酯的酯。
[0048] 适合用作固体分散体基质的成分的聚合物赋形剂包含而不限于聚乙二醇；N-乙 烯基吡咯烷酮聚合物和共聚物；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯 例其甲酯或乙酯的共聚物；纤维素和纤维素衍生物。
[0049] 合适的聚乙二醇通常具有被包括在约150~35000g. mol \优选约300~约10 000g. mol1 范围内的平均分子量，例如 PEG 200、PEG 400、PEG 1450 或 PEG 4000。
[0050] 纤维素衍生物包括而不限于纤维素酯和醚，例如乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤 维素或羟丙基甲基纤维素。
[0051] 在一些实施方式中，所述聚合物赋形剂选自聚乙二醇；N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚 合物和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚 物的混合物。
[0052] 在一个优选的实施方式中，所述聚合物赋形剂选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物 和共聚物；基于丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯的共聚物和聚合物；及所述聚合物和共聚物的 混合物。
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