一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体是呋喃西林滴耳液制备方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃西林滴耳液是国内医院耳鼻喉科临床常用的外用局部抗菌药物，其治疗中耳 炎及外耳道炎疗效确切，临床应用广泛。
[0003]目前，呋喃西林滴耳液通常由各医院自行配制，主要成分为处方量的呋喃西林、乙 醇和丙三醇（刘辉义，呋喃西林滴耳液的配制与含量测定，《中国医院药学杂志》），其外观 为黄色澄明油状液体，味微苦。其主要作用是干扰细菌糖代谢的早期阶段，导致细菌代谢 紊乱而死亡。其抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用，对厌氧菌也有作用，对 绿脓杆菌和肺炎双球菌作用力弱，对假单孢菌属及变形杆菌属有耐药性，对真菌，霉菌无 效，但对霉菌引起的细菌感染仍有效力。其敏感菌的杀菌浓度为13-20 μg/ml，抑菌浓度为 5-10 y g/ml〇
[0004] 目前，《中国医院制剂规范》的制备方法如下：精密称定呋喃西林2g与250ml乙醇 混合均匀，再缓缓加入到适量丙三醇中，充分搅拌使其溶解，必要时加热，待其完全溶解后 冷至室温，再添加丙三醇至全量1000ml，混匀，即得。
[0005] 传统制备方法制备呋喃西林滴耳液存在着一些不足：首先，由于依靠搅拌装置提 供有限的剪切力，搅拌时间过长，制备500ml以上的制备量较为困难，更难以制备1000 ml以 上的制备量。其次，在搅拌等一系列配制过程中，整个溶液体系敞放，易造成药品被外界污 染。再次，光线、空气尘埃及氧分子、金属离子在生产过程中产生的会对药品质量产生一定 的影响，比如使其颜色变深、加速结晶生成等。综上，现有的呋喃西林滴耳液稳定性差，常在 贮存期间便出现变色、浑浊或析出结晶的现象，尤其在冬季配制和长期存放更易析出结晶。 从而降低了疗效，故目前的配制方法只能即配即用，短期存放。
【发明内容】
[0006] 本发明创造的目的是提供一种稳定性好、易于大量生产、长期保存的呋喃西林滴 耳液制剂，适用于医疗机构、制药企业大规模生产。
[0007] 为实现本发明创造目的而采用的技术方案是这样的，一种利用超声波-微波快速 制备呋喃西林滴耳液制剂的方法，包括以下步骤： 1)称取处方量呋喃西林加入玻璃容器中，向所述玻璃容器中加入处方量乙醇。本步骤 中，通常情况下，呋喃西林与乙醇按份数比为（2:250);按重量（克）与体积（毫升）比为 (1 :125)，如某药典记载的处方为：呋喃西林2g、乙醇250ml。作为优选，本步骤1)中的玻璃 容器为带有塞子的玻璃罐或其他能够开启/密闭的容器，在盛入呋喃西林和乙醇后，所述 玻璃容器能够密封。更进一步，在盛入呋喃西林和乙醇前，所述棕色玻璃容器及其塞子经过 消毒处理。
[0008] 2)向超声清洗器的清洗槽中加水，将盛有呋喃西林和乙醇的所述玻璃容器放入清 洗槽中。本步骤中，所述超声清洗器可以使用医疗领域或家用的超声清洗器，其具有一个容 纳清洗液（本发明可以用水）的清洗槽，超声波发生器所发出的交频讯号，通过换能器转换 成了交频机械振荡而传播到所述清洗液中。
[0009] 3)启动步骤2)所述的超声清洗器，超声助溶至少2分钟。即对所述清洗槽中的 玻璃容器施加一定频率的超声波，其目的是使得所述玻璃容器内的呋喃西林溶解在乙醇 中，并影响其性能。同时，将盛有丙三醇的烧杯放入微波炉中，将所述烧杯中的丙三醇微波 加热至70°C~75°C。本发明中，所述烧杯中的丙三醇的量为处方量，所述乙醇与丙三醇按 份数比为（1 :3)，如某药典记载的处方为：呋喃西林2g、乙醇250ml、丙三醇约750ml，总量 1000ml。值得说明的是，由于丙三醇分子结构中有羟基，因此，能够采用微波炉对其进行快 速加热，达到极好的技术效果。
[0010] 4)将所述超声清洗器的清洗槽中的水加温至60°C，即使得所述玻璃容器处于 60°C水浴中。将经过步骤3)处理的丙三醇加入到盛有呋喃西林和乙醇的玻璃容器中，混合 均匀后即获得呋喃西林滴耳液。作为优选，本步骤将丙三醇加入到玻璃罐的过程中，所述 超声清洗器不关闭，即所述玻璃容器仍旧处于与步骤3)相同的环境中，只是在加入丙三醇 时，需要打开所述玻璃容器的塞子。进一步地，本步骤是将丙三醇缓慢加入到玻璃罐中，即 采用滴加的方式，待呋喃西林全部溶解澄明后，将烧杯中的丙三醇全部加入到玻璃罐中，振 摇玻璃罐后，盖上塞子，避光保存。
[0011] 作为优选，上述步骤1~4在避光条件下进行。
[0012] 本发明具有以下的优点：第一，操作简单，无需电磁搅拌等许多繁冗的过程，减少 了与外界的接触，使所得产品更洁净，且制备时间短，工艺可靠；第二，显著提高了呋喃西 林在处方中的稳定性，使所得的产品在长时间贮存的过程中性质稳定，几乎无含量下降、结 晶、变色等情况；第三，改善了含量均匀度，提高货架指数，从而增强了临床用药的安全性及 有效性。
【附图说明】
[0013] 本发明创造的装置可以通过附图给出的非限定性实施例进一步说明。
[0014] 图1为采用本发明方法制备的呋喃西林滴耳液紫外检测图谱； 图2为采用传统方法制备的呋喃西林滴耳液紫外检测图谱； 图3为采用本发明方法制备的呋喃西林滴耳液在第一个月的微观（于显微镜下400 X) 性状稳定性观察结果； 图4为传统方法制备的呋喃西林滴耳液在第一个月的微观（于显微镜下400 X)性状 稳定性观察结果； 图5为采用本发明方法制备的呋喃西林滴耳液在第六个月的微观（于显微镜下400 X) 性状稳定性观察结果； 图6为传统方法制备的呋喃西林滴耳液在第六个月的微观（于显微镜下400 X)性状 稳定性观察结果； 图7为采用本发明方法制备的呋喃西林滴耳液在第十二个月的微观（于显微镜下 400X)性状稳定性观察结果； 图8为传统方法制备的呋喃西林滴耳液在第十二个月的微观（于显微镜下400X)性 状稳定性观察结果； 图9为传统方法制备的呋喃西林滴耳液在第二十四个月的微观（于显微镜下400X) 性状稳定性观察结果； 图10为传统方法制备的呋喃西林滴耳液在第二十四个月析出的结晶在显微镜下 (400X)的观察图像。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明创造作进一步说明，但不应该理解为本发明创造上述主 题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明创造上述技术思想的情况下，根据本领域普通 技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明创造的保护范围内。
[0016] 实施例1 处方组成：
称取呋喃西林2g，精密称定，将其转入具塞的玻璃罐中。向所述玻璃罐加入250ml乙醇 混合均匀后置于超声清洗器的清洗槽中，超声助溶2min，即开启所述超声清洗器（超声功 率500W，频率40KHz)。同时，将盛有丙三醇的1000 ml烧杯放入微波炉中，用高火（微波输 出功率700W，微波频率2450Hz)加热70s使其温度达到70°C~75°C。在超声条件下，缓缓 将热丙三醇加入玻璃罐中，继续超声6min，期间水浴温度设置在60°C，待呋喃西林全部溶 解澄明后，记录下超声的时间。加丙三醇至全量1000ml，振摇均匀后，即得呋喃西林滴耳液 制剂。作为优选，本实施例上述过程在避光条件下进行。
[0017] 该处方按本发明方法制备1000ml，总耗时12min(其中超声8min)，所得产品为澄 明黄色油状液体。
[0018] 实施例2 处方组成：
制备方法：称取呋喃西林20g，精密称定，转入具塞的玻璃罐中，加入2500ml乙醇混合 均匀后置于超声清洗器中，超声助溶5min。期间，先后将盛有处方量丙三醇的1000 ml烧 杯放入微波炉中，用高火（微波输出功率700W，微波频率2450Hz)加热70s使其温度达 到70°C -75°C。在超声条件下，缓缓将热丙三醇加入玻璃罐中，继续超声40min，期间水 浴温度设置在60°C，待呋喃西林全部溶解澄明后，记录下超声的时间。加丙三醇至全量 10000ml (即总共加入约约7500ml丙三醇），适当搅拌均匀，即得。上述过程在避光条件下 进行。
[0019] 该处方按本发明方法制备10000ml，总耗时53min(其中超声45min)，所得产品为 澄明黄色油状液体。
[0020] 实施例3 作为本发明的优选方式步骤1)中，称取处方量呋喃西林加入玻璃容器后，向所述玻璃 容器中加入复方。本实施例中所述复方为双黄连、穿心莲内酯的混合物，其比例如下表所 述。
[0021] 复方呋喃西林滴耳液具有普通呋喃西林滴耳液所不具有的诸多优点，而且，经过 本发明的后续实验证明，复方的加入所得制剂的稳定性、疗效明显优于传统方法的制剂。
[0022] 本实施例公开一种处方组成，即复方呋喃西林滴耳液，本处方除主药呋喃西林外， 还增加了双黄连及穿心莲内酯等中药复方成分，这些成分对提高呋喃西林滴耳液的疗效、 预防复发等具有一定意义。
[0023] 制备方法：称取呋喃西林约20g、双黄连粉针剂150g和穿心莲内酯100g(本实施 例采用的双黄连粉针剂和穿心莲内酯均为市售，其中，双黄连粉针是由金银花、黄芩、连翘 提取物制得的静脉注射用纯中药制剂，穿心莲内酯为白色结晶，系以干燥的穿心莲叶药材 为原料，以水_乙醇为提取溶剂得到的固体）。
[0024] 将呋喃西林、双黄连粉针剂和穿心莲内酯转入具塞的玻璃罐中，加入2500ml乙醇 混合均匀后置于超声清洗器中，超声助溶lOmin。期间，先后将盛有处方量丙三醇的1000 ml 烧杯放入微波炉中，用高火（微波输出功率700W，微波频率2450Hz)加热70s使其温度达到 70°C _75°C。在超声条件下，缓缓将热丙三醇加入玻璃罐中，继续超声45min，期间水浴温度 设置在60°C，待呋喃西林、双黄连及穿心莲内酯全部溶解澄明后，记录下超声的时间。加丙 三醇至全量10