000ml，适当搅拌均匀，即得。上述过程在避光条件下进行。
[0025] 该处方按本发明方法制备10000ml，总耗时60min (其中超声55min)，所得产品为 澄明浅黄色油状液体，取其部分标记为试样1，以便后续分析。
[0026] 取部分按实施例2所公开方法制得的产品，标记为试样2。
[0027] 按《中国医院制剂规范》的制备方法和本实施例的配方制备呋喃西林滴耳液，标记 为试样3。
[0028] 按《中国医院制剂规范》的制备方法和本实施例的配方制备复方呋喃西林滴耳液， 即将《中国医院制剂规范》中单一的呋喃西林替换成呋喃西林、双黄连粉针剂和穿心莲内酯 组成的混合物。所得复方呋喃西林滴耳液标记为试样4。
[0029] 1)含量稳定性考察： 选取试样1~4进行第一个月、十二个月和二十四个月时的呋喃西林含量测定，结果如 下：
上述结果表明，试样1和2具有相似的稳定性。而试样3和4难以长期保存。特别是 对于复方制剂，采用传统的方法制备后因其稳定性差，难以发挥复方的作用。
[0030] 同时，上述实验表明本方法无论制备咲喃西林滴耳液还是复方咲喃西林滴耳液， 均能得到较好的稳定性。
[0031] 2)宏观性状稳定性考察： 按本发明方法制备的试样1和试样4,在制备之初均为黄色澄明油状液体，无肉眼可见 的浑浊与结晶。但样品4的颜色为黄色油状液体，深于样品1的颜色，且有少量沉淀。
[0032] 经贮存十二月后，样品4中已有大量的肉眼可见的结晶，而样品1未见结晶与浑浊 等现象。
[0033] 3)药效分析 临床疗效观察： 患者1，男，年龄10,急性化脓性中耳炎，耳痛、流脓，采用本发明方法制备的呋喃西林 滴耳液（即试样3)，耳浴，每次2~3滴，每天3次，两天后，耳痛、流脓症状有所缓解，继续 使用三天，痊愈。
[0034] 患者2,女，年龄43,慢性中耳炎，耳痛、耳鸣，常年伴有少量黄色黏性分泌物，经久 不愈（症状较患者1严重）。采用本发明方法制备的复方呋喃西林滴耳液（即试样4)，耳 浴，每次2~3滴，每天3次，三天后，所有症状有所缓解，继续使用一周，痊愈。
[0035] 动物试验： 采用大鼠急性化脓性中耳炎模型，观察使用本发明方法复方呋喃西林滴耳液后的情 况。
[0036] 模型制作方法：将大鼠麻醉，然后注入肺炎链球菌菌悬液到中耳腔，其中1~4天 是急性感染期，鼓膜充血，有大量脓液分泌物，5~7天感染逐渐减退，7天过后为感染后期， 症状基本消失，少数仍有少量分泌物。
[0037] 用药后观察鼓膜及中耳腔的变化：建模成功后，于急性感染期使用复方呋喃西林 滴耳液（实验组，使用试样4)，并采用等量的生理盐水作为对照组。观察发现，对照组在急 性感染期鼓膜严重充血，中耳腔内有淡黄色至黄色的脓液分泌物；而实验组充血情况明显 较轻，脓液分泌量较少。对照组在14天后充血及脓液基本消失；而实验组在用药两天后，上 述情况已经完全好转。
[0038] 通过上述试验，证明了双黄连的加入可预防中耳炎或耳道炎尤其是慢性中耳炎或 耳道炎复发的作用，与呋喃西林联用可增强治疗效果；穿心莲内酯具有抗细菌及皮肤真菌、 抗病毒、抗变态反应等药理学功效，穿心莲内酯的加入对呋喃西林滴耳液的抗菌效果有协 同作用，二者与呋喃西林联合应用，可增强对中耳炎尤其是慢性症状的效果，且药物的稳定 性较好。
[0039] 实施例4 : 按实施例1所公开的方法和配方分别制备三批呋喃西林滴耳液制剂，分别标记为样品 1、样品2和样品3。
[0040] 作为对比，采用传统方法，按实施例2的配方，制备呋喃西林滴耳液10000ml，总耗 时390min，所得产品为黄色油状液体，标记为样品4。
[0041] 1)含量测定： 精密量取样品1中的呋喃西林滴耳液5. 00ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇 匀。精密量取稀释液2. 00ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光 光度法，在375nm波长处测定吸光度，即得附图1所示紫外检测图谱。
[0042] 精密量取样品4中的呋喃西林滴耳液5. OOml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度， 摇匀。精密量取稀释液2. 00ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分 光光度法，在375nm波长处测定吸光度，即得附图2所示紫外检测图谱。
[0043] 2)含量稳定性考察： 选取样品1~4进行第一个月、十二个月和二十四个月时的呋喃西林含量测定，结果如 下：
3)宏观性状稳定性考察： 按本发明方法制备的样品1~3,与传统方法所制得的样品4,在制备之初均为黄色澄 明油状液体，无肉眼可见的浑浊与结晶。但样品4的颜色为黄色油状液体，略深于样品1~ 3的颜色，造成这种现象的原因可能是传统制备方法易被光照、氧分子及金属离子催化而产 生降解产物导致颜色加深。
[0044] 经贮存十二月后，样品4中已有大量的肉眼可见的结晶，而样品1~3未见结晶与 浑浊等现象。即微波-超声法所制得的产品稳定性明显高于传统制备方法所得，颜色略浅 且更澄清。
[0045] 4)微观性状稳定性观察： 分别选取样品1和样品4为代表，于显微镜下（400X)进行第一个月、第六个月、第 十二个月和第二十四个月时的微观性状稳定性观察。
[0046] 参见附图3~10(图3为样品1第一个月观察结果，图4为样品4第一个月观察 结果，图5为样品1第六个月观察结果，图6为样品4第六个月观察结果，图7为样品1第 十二个月观察结果，图8为样品4第十二个月观察结果，图9为样品1第二十四个月观察结 果，图10为样品4第二十四个月观察结果）： 从图3、4可观察到，两种制备方法在制备之初均未见结晶。
[0047] 从图5、6可观察到，在相同条件下贮存六个月后，虽均无肉眼可见结晶，但在放大 400X条件下，传统制备方法已有少量结晶析出，而微波-超声法无论肉眼观察还是显微镜 下均未见结晶析出。
[0048] 从图7、8可观察到，在相同条件下贮存十二个月后，传统制备方法已有大量肉眼 可见的黄色结晶析出。而微波-超声法无肉眼可见的结晶，且在放大400X条件下也未见 有结晶。
[0049] 从图9、10可观察到，在相同条件下贮存二十四个月后，传统制备方法析出的结晶 数量进一步增多，体积进一步增大，且结晶颜色逐渐变为黄棕色。而微波-超声法仍无肉眼 可见的结晶，且在放大400X条件下仍未见有结晶。
[0050] 根据《中国医院制剂规范》的相关规定，呋喃西林滴耳液的有效期为十二个月，而 本发明制备的呋喃西林滴耳液在长达二十四个月的留样观察期中一直保持外观及含量的 稳定，完全达到《中国药典》中有关外用制剂的相关规定。本发明提高了呋喃西林滴耳液的 货架指数，使该药的工业化生产成为可能。
【主权项】
1. 一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂，其特征在于，包括以下步骤： 1) 称取处方量呋喃西林加入玻璃容器中，向所述玻璃容器中加入处方量乙醇；向所述 玻璃容器中加入复方；所述复方为双黄连、穿心莲内酯的混合物； 2) 向超声清洗器的清洗槽中加水，将盛有呋喃西林和乙醇的所述玻璃容器放入清洗槽 中； 3) 启动步骤2)所述的超声清洗器，超声助溶至少2分钟；同时，将盛有丙三醇的烧杯 放入微波炉中，将所述烧杯中的丙三醇微波加热至70°C~75°C; 4) 将所述超声清洗器的清洗槽中的水加温至60°C，将经过步骤3)处理的丙三醇加入 到盛有呋喃西林和乙醇的玻璃容器中，即获得呋喃西林滴耳液制剂。2. 根据权利要求1所述的一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂，其特征 在于：步骤1)中，所述玻璃容器为带有塞子的棕色玻璃罐。3. 根据权利要求2所述的一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂，其特征 在于：步骤4)中，将丙三醇加入到具塞棕色玻璃罐的过程中，所述超声清洗器不关闭。4. 根据权利要求3所述的一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂，其特征 在于：步骤4)中，将丙三醇缓慢加入到棕色玻璃罐中，待呋喃西林全部溶解澄明后，将烧杯 中剩余的丙三醇全部加入到棕色玻璃罐中，搅拌或振摇使溶液混合均匀后，盖上塞子，避光 保存。5. 根据1~4任一项权利要求所述的一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制 剂，其特征在于：步骤1)中，称取处方量呋喃西林加入玻璃容器后，向所述玻璃容器中加入 复方。6. 根据1~4任一项权利要求所述的一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制 剂，其特征在于：步骤1~4在避光条件下进行。
【专利摘要】本发明公开了一种含有双黄连和穿心莲内酯的中成药滴耳液制剂。呋喃西林滴耳液是国内医院耳鼻喉科临床常用的外用局部抗菌药物。传统制备方法所制得的呋喃西林滴耳液有如下缺点：稳定性较差，在贮存和临床使用的过程中，颜色易变深，且冬季低温条件下呋喃西林易析出棕黄色结晶；制备时需要加热及长时间搅拌；呋喃西林的含量随着结晶量的多少有不同程度的下降，使其临床疗效降低而无法使用。本发明公开的方法制备的呋喃西林滴耳液，工艺得到了极大的优化。所得产品经过24个月的留样观察，未见结晶与浑浊等现象，具有很强的稳定性。经紫外-可见分光光度法测定呋喃西林的含量，贮存期间含量无明显变化，其含量损失百分率小于1％。
【IPC分类】A61P27/16, A61K36/634, A61K31/345, A61K31/365
【公开号】CN105193947
【申请号】CN201510593894
【发明人】王丽娟, 车坷科, 朱照静
【申请人】重庆医药高等专科学校
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2013年7月22日
【公告号】CN103417470A, CN103417470B, CN105078881A, CN105078885A