一种缓释型他克莫司眼用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，更具体涉及一种他克莫司眼用制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)又名 FK506，是从链霉菌属（streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力 的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2 (L-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较 环孢素（CsA)强100倍。它几乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
[0003] 他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它药理学活性的大环 内酯化合物，而且对于器官或组织移植的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和 传染病的治疗或预防很有价值。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14 个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506 在治疗特应性皮炎（AD)、系统性红斑狼疮（SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也 发挥着积极的作用。
[0004] 对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注 射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方 法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是滴 眼液，但他克莫司难溶于水，而且在水溶液中很容易降解，限制了其在临床上尤其是眼科临 床上的广泛应用。
[0005] 添加黄芪和/或三七作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子他克 莫司包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决他克莫司在单纯水溶液中溶解性和 稳定性差的问题。同时，黄芪内含而多种抗菌有效成分，能增强机体的免疫功能，而三七则 具有增强机体免疫功能、活血化瘀、促进蛋白质、核糖核酸（RNA)、脱氧核糖核酸（DNA)合成 等疗效。将其用于制备他克莫司眼用制剂，有助于增强他克莫司的免疫抑制效果和眼组织 穿透性。按本发明方法制备的他克莫司滴眼剂眼局部外用具有良好的眼内穿透性，眼内生 物利用度较高，毒副作用小，治疗及预防自身免疫性葡萄膜视网膜炎、同种异体兔角膜缘移 植排斥反应、眼过敏性炎症反应等眼部免疫相关性疾病，提高了临床用药安全性。
[0006] 因此，添加黄芪和/或三七作为粘膜粘附性聚合物释药系统，将他克莫司制备成 一种缓释型眼用制剂具有一定科学性。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种辅料配方，用其与主药他克莫司制作成适当剂型，既 方便临床使用，又能够保留他克莫司的药效。
[0008] 以他克莫司为药效原料，以黄芪和三七作为粘膜粘附性聚合物释药系统所配以眼 局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，其中每100重量份药剂 中他克莫司的含量为0. 01~1. 0重量份，他克莫司与黄芪以及三七的用量按其重量比表示 为：他克莫司：黄芪和/或三七=1 : 0. 5~5. 0,如添加黄芪和三七混合物，黄芪和三七 的重量比为：黄芪：三七=1 : 3。本发明所涉及的剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药 剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。
[0009] 三七和黄芪均为我国常用中草药，是一种优良的天然增稠剂，是安全性较高的医 药原料、性能卓越的药用辅料和有相当发展前景的生物医学材料。将三七和黄芪混合或单 独制成水提液或醇提液，在进行水提取前，白芨原料采用80%乙醇流提取5h，药渣回收乙 醇后用废水提取3次，提取液减压浓缩后，进行醇沉回收，而后对所述的提取液进行初步澄 清处理；进一步对所述的提取液进行超滤处理后，将超滤液浓缩制成浸膏，与他克莫司混 合。
[0010] 应用以上药用原料和辅料制备的缓释型他克莫司眼用制剂包括滴眼液、眼用凝 胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。就其功能，属于缓释型眼科 免疫抑制剂。
[0011] 制备本发明缓释型他克莫司眼用制剂的辅料包括渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌 剂、增稠剂、助溶剂。它们的品种选择和用量分别叙述如下。
[0012] 1.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括抑菌剂。所述抑菌 剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所 述品种的任意组合；抑菌剂的用量以与他克莫司的重量比表示为，他克莫司：抑菌剂= 1. 0 : 0. 002 ~0. 5。
[0013] 2.当所制作的剂型为滴眼液时，原料组分还包括增稠剂。所述增稠剂为羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纤维素、卡波 姆、硫酸软骨素中的任何一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与他克莫司的重量 比表示为，他克莫司：增稠剂=1.0 : 0. 1~1.0。可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到 合适黏度。
[0014] 3.当所制作的剂型为眼用凝胶时，原料组分还包括增稠剂；所述增稠剂选自羟丙 甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸 软骨素、聚卡波非中的一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与他克莫司的重量比 表示为，他克莫司：增稠剂=1. 〇 : 〇. 5~5. 0。
[0015] 4.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值 为5. 5~7. 5 ;所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一 种或所述品种的任意组合。
[0016] 5.当所制作的剂型为滴眼液时，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度 为250~350m0smol/kg。所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两品种的任意组合。
[0017] 6.当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用助溶剂促进西莫罗司溶解，所述 助溶剂为聚山梨酯-80、氢化蓖麻油的一种或两品种的任意组合。
[0018] 7.当所制作的剂型为眼药膏时，原料组分还包括以下品种和用量的辅料：他克莫 司：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林=1 : 8~15 : 2~10 : 75~95。
[0019] 本发明由于添加黄芪和三七混合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和 活性分子他克莫司包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决他克莫司在单纯水溶 液中溶解性和稳定性差的问题。同时，黄芪和三七均为我国常用中草药，黄芪内含而多种抗 菌有效成分，能增强机体的免疫功能，而三七则具有增强机体免疫功能、活血化瘀、促进蛋 白质、核糖核酸（RNA)、脱氧核糖核酸（DNA)合成等疗效。将其用于制备他克莫司眼用制剂， 有助于增强他克莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。按本发明方法制备的他克莫司滴眼 剂眼局部外用具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，毒副作用小，治疗及预防自身 免疫性葡萄膜视网膜炎、同种异体兔角膜缘移植排斥反应、眼过敏性炎症反应等眼部免疫 相关性疾病，提高了临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高不良反应 发生率低，、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
【具体实施方式】
[0020] 以下通过实施例以及实验例对本发明作进一步说明。
[0021] 实施例1-3制备缓释型他克莫司滴眼液原料组分和用量
[0023] 按本发明技术方案，配制他克莫司滴眼液可选用的辅料不限于上表所列品种，还 可以有多种选择，例如抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常 规剂量。如，①0. 002%~0. 005%硫柳汞；②季铵盐类（包括苯扎氯铵、苯扎溴铵）、杜米 芬、冼必泰等，有效浓度为〇· 002%~0· 01% ;③醇类，常用0· 3~0· 6%三氯叔丁醇；④尼 泊金类，常用〇. 03~0. 06%羟苯乙酯；⑤酸类，如0. 01~0. 08%三梨酸。以上各物质浓度 均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。
[0024] 制备方法为，用黄芪三七浸膏溶解他克莫司全量，将增稠剂用注射用水使其分散 放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，再加入已 溶解好的他克莫司，加注射用水至全量，过滤，分装，即得。使用pH调节剂调节成品滴眼液 的pH值为5. 5~7. 5。
[0025] 实施例4-6制备缓释型他克莫司眼用凝胶原料组分和用量
[0027] 按本发明技术方案，配制他克莫司眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品 种，还可以有以下多种选择：
[0028] 其中，抑菌剂的品种选择和用量同实施例1~3。
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