一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明是一种具有抗肿瘤等作用的亲水性药物的磷脂化合物及其药物组合物与 用途，涉及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 亲水性药物可以配制成溶液口服或者通过注射给药，但是这类药物由于亲水性优 异，亲脂性差，常不能或者难以以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞，导致药效受到限 制，部分甚至大部分药物以原型药物形式被排出体外。
[0003] 核苷类抗代谢物抗癌药是去氧胞苷的水溶性类似物，由于水溶性优异，亲脂性差， 不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内。吉西他滨（2脱氧-2'，2二氟胞苷）是 美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物。吉西他滨能够破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物 抗癌药，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中， 对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨属于周期特异性抗代谢核苷类药物，主要用 于胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤等的治疗，已在90多个国家获得批准使用，成为 治疗非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的"金标准"。吉西他滨还具有抗病毒活性，可 以用于治疗包括丙型肝炎病毒等的黄热病毒科病毒的感染，在最小剂量下在数天以内（某 些情况下为1-2天），即可迅速降低病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多。
[0004] 与其他核苷类药物相似，由于吉西他滨优异的亲水性，不能以被动扩散的方式穿 过细胞膜进入细胞内，因此它需要特定的转运蛋白运输到肿瘤细胞内。核苷转运活性的 改变已被认为是导致吉西他滨耐药的一个重要原因。人平衡型核苷转运载体l(hENTl)是 目前发现的转运吉西他滨到肿瘤细胞内的重要转运蛋白。由于细胞内药物蓄积减少很可 能会导致吉西他滨的敏感性下降，挪威Clavis Pharma公司的科学家合成了吉西他滨的 5' -反油酸酯衍生物CP-4126,亲脂性较吉西他滨显著提高，研究发现CP-4126可以不依赖 于hENTl转运蛋白的方式摄入到肿瘤细胞内，因此有望在hENTl低表达的肿瘤病人也显示 较好的抗肿瘤效果。目前作为转移性的胰腺癌的治疗用药，已经进入二期临床试验。
[0005] 显然，通过提高亲脂性，可以有效促进亲水性药物透过细胞膜进入细胞内，并发挥 药效。
[0006] 所以，亲水性药物在临床使用过程中存在如下缺点：亲脂性差，跨膜能力差。对于 核苷类药物，氨基容易被脱氨酶脱去使药物降解失活，从而导致生物利用度低等。吉西他滨 半衰期短（介于32-94min)，必须大剂量、持续静脉给药来维持其有效的药物浓度和对癌细 胞的毒性，但这种毒性同时对正常组织也起作用。临床常见不利反应有骨髓抑制（白细胞 降低、血小板减少、贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐等）、水肿、过敏、肾毒性、肝功能异常等。 因此，对亲水性药物进行给药设计或结构改性，克服临床缺陷，具有重要意义。
[0007] 亲水性核苷类药物可以通过羟基或胺基修饰，提高亲脂性和成药性。吉西他滨的 结构修饰主要是针对吉西他滨嘧啶环上的氨基进行修饰，使其形成酰胺键。例如，戊酰基修 饰的吉西他滨已经进入临床I期试验，可以避免吉西他滨进入体内后的快速降解，并且可 以耐受胃肠道不同的酸碱环境。吉西他滨氨基引入十八烷基，不仅可以避免脱氨酶在体内 发生降解，而且可以改善吉西他滨在体内代谢的生物利用度。因此，有必要通过对亲水性核 苷类药物进行特殊结构修饰，以达到提高药物亲脂性和跨膜能力，提高生物利用度，降低毒 副反应的目的。药物亲脂性的表征参见磷脂膜色谱法（药学学报，2003, 38 (10)，791-794; 药学学报，2003, 38 (6)，475-480 JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，2008,97 (8): 2984-3004)
[0008] 脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其 广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水 头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避 开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。脂质 体膜具有与细胞膜类似的结构，脂质体易于被细胞融合或内吞，是药物的有效载体。但是， 作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由 于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。将难溶 于水的药物或亲脂性药物与磷脂亲水性头部相连制成前药，可以防止药物泄漏，可以有效 提高药物的亲水性，易于实现有效给药。
[0009] 文献常见的结构设计方法是将亲水性药物代替磷脂的亲水性头部，或连接到磷脂 的亲水性头部，使药物与磷脂化学键相连，并全部或部分保留磷脂的尾巴脂肪链，提高了药 物的亲脂性，但是这种前药分子因为亲水性头部不是磷酸胆碱结构，组装成的脂质体表面 结构是由亲水性药物组成，与细胞膜表面磷脂的磷酸胆碱结构完全不同。
[0010] 本发明提供了一种亲水性药物的亲脂性磷脂化合物，其结构新颖、活性优异，具有 抗肿瘤、抗病毒等作用。本发明利用2分子的亲水性药物与疏水性间隔臂相连构成疏水尾， 使亲水药物具有亲脂性，并与磷脂亲水头磷酸胆碱通过共价键相连，制备成具有亲脂性的 药物磷脂化合物，提高药物亲脂性和跨膜能力，单独或者与磷脂混合制成脂质体纳米颗粒； 本发明将亲水性药物的磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体 制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤等治疗。这种亲水性 药物的磷脂化合物在体内被快速降解，释放药物，不仅是一种前药，也是全新的药物释放载 体；本发明的亲水性药物的磷脂化合物，具有更低的毒副作用和更好的靶向功能。
【发明内容】
[0011] 技术问题：本发明提供一种具有更好的亲脂性、更强的跨膜能力，易于被细胞摄 入，更好的发挥药效的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体，同时基于该亲水性药物的磷 脂化合物的药物组合物，以及亲水性药物的磷脂化合物在制备抗肿瘤等药物中的应用。
[0012] 技术方案：为了对化合物命名和定位，定义核苷类药物各原子的位置如下，本发明 涉及的所有核苷类药物磷脂化合物的母环均按照式（A)中的位置进行定义。
[0013]
[0014] 本发明的亲水性药物的磷脂化合物是下列通式（1)的化合物或所述通式（1)的化 合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
[0016] 式⑴中，&、&是间隔臂，为以下任意一种：碳原子数为2~30的含有醚键的亚 烷烃基、碳原子数为2~30的含有双硫键-S-S-的亚烷烃基、碳原子数为2~80的含有肽 键的亚烷烃基、碳原子数为2~30的含有酯键的亚烷烃基、碳原子数为2~30的含有腙键 的亚烷烃基或碳原子数为2~30不含杂原子的亚烷烃基/亚烯烃基；
[0017] L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3_二羟基 丙基、分子量为200-4000的无靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量为200-4000的 端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基；
[0018] Yi是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X i相连的亲水性药物， Y2是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X2相连的亲水性药物，Y rY2为以 下任意一种：吉西他滨、。酰胺基吉西他滨、氟铁龙、奈拉宾、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达 拉滨、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉滨、卡培他滨、5' -脱 氧-5-氟胞苷、5 ' -脱氧-5-氟尿苷、2 ' -脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、曲沙他滨、沙帕 他滨、阿扎胞苷、地西他滨、阿卡地新、代号为CYC682的脱氧胞苷酸类似物、齐多夫定、代号 为MB07133的化合物、代号为BCX-1777的化合物、代号为CP-4126的化合物、代号为SGI-11 的化合物、代号为TAS-106的化合物、代号为VQD-002的化合物、代号为LY-2334737的化合 物、4' -硫代-β -D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羟基脲、肌苷二 醛、腺苷二醛、胍唑、阿德福韦、替诺福韦、氨多索韦、瑞西佛、代号为SPD 754的化合物、氟 胞啼啶类似物Reverset、艾夫他滨、曼巴韦、溴咲啶、洛布卡韦、西多福韦、拉米夫定、阿德福 韦、恩替卡韦、阿糖腺苷、表柔比星、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、去甲氧基柔 红霉素、吡柔比星、洋红霉素、脱氧吡咯霉素、佐柔比星、8-氟-伊达比星、制霉菌素、两性霉 素、米托蒽醌、匹杉琼、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、顺铂、螺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素、 白消安、美法仑、巯基嘌呤、米托坦、放线菌素 D、雷帕霉素、光神霉素、氟他胺、乙酸亮丙立 德、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、博来霉素、秋水仙碱、全反式维甲酸、恩替诺特、西达苯胺、苦 参碱、羊毛留醇、桦木酸、维生素 E琥珀酸单酯、姜黄素、他克林、普罗瑞林、他替瑞林、酪丝 亮肽、硼替佐米、来那度胺、烟曲霉醇、甲基泼尼松龙、姜黄素、长春碱、长春新碱、长春地辛、 长春瑞滨、足叶乙苷、三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、去氧三尖杉酯碱、假去氧三尖杉酯碱、高 三尖杉酯碱、大花旋覆花内酯、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、阿曲生坦、9-顺式维甲酸、反式维甲 酸、灯盏花素、氯尼达明、曲贝替定、夫拉平度、土槿皮乙酸、大戟科植物二萜、舒林砜、化合 物代号为E7974 的抗肿瘤药物、美法仑、2,5-己酮可可碱、灵芝酸、化合物代号为TSU-68的 抗肿瘤药物、化合物代号为CPI-613的抗肿瘤药物、齐墩果酸、苦参碱、伊沙匹隆、化合物代 号为AKR501的抗肿瘤药物、乌苯美司、秋水仙碱、风车子抑素 A4、埃坡霉素、高喜树碱类化 合物、氟替康、培美曲塞、赛特铂、依马替尼、吉非替尼、替匹法尼、化合物代号为SCH-66336 的抗肿瘤药物、马立马司他、化合物代号为TNP-470的抗肿瘤药物、化合物代号为SU5416 的抗肿瘤药物、化合物代号为SU6668的抗肿瘤药物、氟维司群、依西美坦、二溴卫矛醇、卡 莫司汀、尼莫司汀、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍挫、平阳霉素、甲羟孕酮、曲普瑞林、更昔 洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、美替沙腙、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、 氮甲、纳多洛尔、吲哚洛尔、（S)-噻吗洛尔、索他洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、美托 洛尔、比索洛尔、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、维拉帕米、 氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪、卡托普利、依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普 利、培哚普利、螺普利、福辛普利、妥拉喹啉、酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、坦洛新、吲哚拉明、 育享宾、去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺、可乐定、溴莫尼定、多巴酚丁胺、普瑞特罗、沙丁胺 醇、克伦特罗、异丙肾上腺素、肼屈嗪、米诺地尔、吡那地尔、美卡拉明、潘必定、前列地尔、米 索前列醇、地诺前列酮、卡前列素、拉坦前列素、前列环素、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利 多卡因、美西律、普罗帕酮、普纳洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、洋地 黄毒苷、多巴胺、多巴酚丁胺、吡丁醇、柳丁氨醇、氨利酮、咪利酮、双香豆素、华法林、醋硝香 豆素、氯吡格雷、阿司匹林、潘生丁、西洛他唑、考来烯胺、洛伐他丁、氟伐他丁、吉非贝齐、氯 贝丁酯、甲状腺素、卡非佐米、艾沙康唑鑰硫酸盐、恩格列净、帕布昔利布、替比嘧啶、甲磺酸 乐伐替尼、乙磺酸尼达尼布、苹果酸卡博替尼、三氟胸苷、色瑞替尼、瑞戈非尼、马来酸阿法 替尼、吉非替尼、洛铂、富马酸沃诺拉赞、艾普拉唑钠、泊沙康唑、米卡芬净钠、奥贝胆酸、地 拉罗司、苯达莫司汀、卡巴他赛、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、伊马替尼、范得 它尼、奥拉帕尼、达拉非尼、维罗非尼、培美曲塞、异环磷酰胺、依托泊苷、沙利度胺、氟喹诺 酮、依维莫司、普拉曲沙、帕唑帕尼、伏立诺他、艾瑞布林、阿比特龙、瓦他拉尼碱、西达本胺、 阿帕替尼、双氢青蒿素、代号为Carbazitaxel的化合物、埃罗替尼、伊马替尼、氢化泼尼松、 地塞米松、戈舍瑞林、他莫昔芬、氟维司群、氟他胺、比卡鲁胺、阿那曲唑、布舍瑞林、曲普瑞 林、依西美坦、来曲唑、维甲酰酚胺、拉帕替尼、卡奈替尼、代号为BMS-275183的化合物、埃 博霉素 B、安沙霉素、苔藓抑素、替西罗莫司、依维莫司、替匹法尼、洛那法尼、索拉非尼、代 号为SU14813的化合物、代号为CP-868-596的化合物、伐他拉尼、西地尼布、凡德他尼、代 号为ABT869的化合物、阿西替尼，莫替沙尼、帕唑帕尼、考布他汀、代号为LY317615的化合 物、代号为BMS-275291的化合物、西仑吉肽、代号为MK0429的化合物、代号为ATN-224的 化合物、代号为ABT-510的化合物、代号为Aplidine的化合物、代号为C0L-3的化合物、普 马司他、代号为CGS 27023A的化合物、代号为IDN-6556的化合物、西他列汀、利拉利汀、阿 格列汀、安瑞那韦、替拉那韦、茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、奈非那韦、阿加曲 班、达比加群、巴马司他、代号为R0 32-3555的化合物、代号为NPI-0052的化合物、代号为 BAY12-9566的化合物、槲皮素、黄酮类药物、青蒿琥酯、多肽药物、拟肽药物、克里唑替尼、瑞 格非尼。
[0019] 本发明中，Yp Y2还可以是上述亲水性药物的衍生物。本发明亲水性药物的磷脂 化合物的优选方案中，端基为靶向基团的Ν-聚乙二醇-氨基乙基中，靶向基团是叶酸、半乳 糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、核酸和拟肽中的任一种。
[0020] 本发明亲水性药物的磷脂化合物结构式（1)中L是不带电荷的基团时，所述抗衡 离子是一种阳离子和一种阴离子的组合，所述阳离子为氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁 离子、镁离子、铵离子、锌离子的任一种；结构式（1)中L是带正电荷的基团时，所述抗衡离 子是氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子中的任一种，所述阴 离子为氯离子、硫酸根离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷 酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子中的任 一种。
[0021] 本发明亲水性药物的磷脂化合物的优选方案中，多肽药物是格拉替雷、帕斯瑞肽、 芦西纳坦、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、司格列肽、替度鲁肽、卡非佐米、利那洛肽、西那 普肽、替度鲁肽、替莫瑞林、利拉鲁肽、艾替班特、地加瑞克、艾塞那肽、齐考诺肽、恩夫韦肽、 阿巴瑞克、索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨娃素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰 林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、安替安吉肽、西他列汀、利拉鲁肽、 特立帕肽、艾塞那肽、米伐木肽、罗米地辛、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾博卫泰、酪丝亮肽、名称 为Afamelanotide的化合物、名称为Telavancin的化合物、名称为Ecallantide的化合物、 名称为Mifamurtide的化合物、名称为Romidepsin的化合物、名称为Liraglutide的化合 物、名称为Cerebroprotein hydrolysate的化合物、名称为Tesamorelin的化合物、名称 为Boceprevir的化合物、名称为Telaprevir的化合物、名称为Icatibant的化合物、名称 为Exenatide德尔化合物、名称为Lucinactant的化合物、名称为Peginesatide的化合物、 名称为Linaclotide的化合物、名称为Pasireotide的化合物、名称为Teduglutide的化合 物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Carfilzomib的化合物、名称为Lixisenatide的 化合物、去氨加压素、后叶催产素、血管加压素、环孢菌素、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、 戈那瑞林、色氨瑞林、生长抑素、降（血）钙素、升血糖激素、分泌素、胰岛素。
[0022] 本发明亲水性药物的磷脂化合物的优选方案中，Yi、Y2采用的拟肽药物是以下任一 种：维格列汀、沙格列汀、西鲁瑞韦、特拉匹伟、博赛泼维、抑肽素。
[0023] 本发明的药物组合物包括上述的亲水性药物的磷脂化合物或所述的亲水性药物 的磷脂化合物与药效学上可接受的载体。
[0024] 本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米 颗粒，药物组合物中还包括助剂。进一步的优选方案中，助剂是磷脂或胆固醇。
[0025] 本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶 剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
[0026] 本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物或本发明化合物和常规药物助 剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有〇. 1-100重量％的本发明亲水性药物的磷脂 化合物。
[0027] 由本发明化合物制成脂质体纳米颗粒，颗粒粒径10-1000纳米。由本发明化合物 和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用